Indicatii
Fleraday este indicat la adulti pentru tratamentul urmatoarelor infectii (vezi pct. 4.4 si 5.1):
Sinuzita bacteriana acuta
Exacerbare acuta a bolii pulmonare obstructive cronice, inclusiv bronsite
In exacerbarea acuta a bolii pulmonare obstructive cronice, inclusiv bronsite, Fleraday trebuie utilizat numai atunci cand se considera inadecvata utilizarea altor medicamente antibacteriene, care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infectiilor respective.
Pneumonie comunitara
Infectii complicate la nivelul pielii si tesuturilor moi
In infectiile complicate la nivelul pielii si tesuturilor moi, Fleraday trebuie utilizat numai atunci cand se considera inadecvata utilizarea altor medicamente antibacteriene, care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infectiilor respective.
Pentru infectiile mentionate mai sus, Fleraday trebuie utilizat doar atunci cand se considera inadecvata utilizarea medicamentelor antibacteriene recomandate in mod obisnuit pentru tratamentul initial al acestor infectii.
Pielonefrita acuta si infectii complicate ale tractului urinar (vezi punctul 4.4)
Prostatita bacteriana cronica
Cistita necomplicata (vezi punctul 4.4)
Antrax dobandit prin inhalare: profilaxie post-expunere si tratament curativ (vezi pct. 4.4).
De asemenea, Fleraday poate fi utilizat pentru finalizarea tratamentului la pacientii care au prezentat ameliorare in timpul tratamentului initial cu levofloxacina administrata intravenos.
Trebuie luate in considerare recomandarile oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Fleraday se administreaza o data sau de doua ori pe zi. Doza depinde de tipul si severitatea infectiei si de susceptabilitatea microorganismului patogen suspectat.
Fleraday poate fi utilizat pentru finalizarea tratamentului la pacientii care au prezentat ameliorare in timpul tratamentului initial cu levofloxacina administrata intravenos; datorita bioechivalentei dintre formele cu administrare parenterala si orala, se pot utiliza aceleasi doze.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea Fleraday sunt urmatoarele:
Doze pentru pacienti cu functie renala normala (clearance-ul creatininei peste 50 ml/min)
| Indicatie | Schema de administrare zilnica(în funcţie de severitate) | Durata tratamentului (in functie de severitate) |
| Sinuzita bacteriana acuta | 500 mg o data pe zi | 10 – 14 zile |
| Exacerbări acute de cauza bacteriana ale bronsitei cronice | 500 mg o data pe zi | 7 – 10 zile |
| Pneumonie comunitara | 500 mg o data sau de doua ori pe zi | 7 – 14 zile |
| Pielonefrită | 500 mg o data pe zi | 7 – 10 zile |
| Infectii complicate ale tractului urinar | 500 mg o data pe zi | 7 – 14 zile |
| Cistiaă necomplicata | 250 mg o data pe zi | 3 zile |
| Prostatita bacteriana cronica | 500 mg o data pe zi | 28 zile |
| Infectii complicate la nivelul pielii si tesuturilor moi | 500 mg o data sau de doua ori pe zi | 7 – 14 zile |
| Antrax dobandit prin inhalare | 500 mg o data pe zi | 8 saptamani |
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)
| Schema de administrare | |||
| 250 mg/24 ore | 500 mg/24 ore | 500 mg/12 ore | |
| Clearance-ul creatininei | prima doza: 250 mg | prima doza: 500 mg | prima doza: 500 mg |
| 50-20 ml/min | apoi: 125 mg/24 ore | apoi: 250 mg/24 ore | apoi: 250 mg/12 ore |
| 19-10 ml/min | apoi: 125 mg/48 ore | apoi: 125 mg/24 ore | apoi: 125 mg/12 ore |
| < 10 ml/min (inclusiv1hemodializa si CAPD) | apoi: 125 mg/48 ore | apoi: 125 mg/24 ore | apoi: 125 mg/24 ore |
1
Nu sunt necesare doze suplimentare dupa hemodializa sau dializa peritoneala ambulatorie continua
(CAPD).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizata hepatic intr-o proportie relevanta si este excretata, in principal, pe cale renala.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici, cu exceptia cazurilor in care se impune luarea in considerare a functiei renale (vezi pct. 4.4 “Tendinita si ruptura de tendon” si Prelungirea intervalului QT).
Copii si adolescenti
Fleraday este contraindicat la copii si adolescenti aflati in perioada de crestere (vezi pct. 4.3). Mod de administrare
Comprimatele filmate Fleraday trebuie inghitite fara a fi zdrobite si cu o cantitate suficienta de lichid. Acestea pot fi divizate pe linia mediana, pentru a ajusta doza. Comprimatele se pot administra in timpul meselor sau intre mese.
Comprimatele filmate Fleraday trebuie administrate cu cel putin 2 ore inainte de sau la cel putin 2 ore dupa utilizarea de saruri de fier, saruri de zinc, antiacide care contin magneziu sau aluminiu sau didanozina (doar formulele care au in compozitie didanozina, care contin aluminiu sau magneziu ca agenti tampon) si sucralfat, deoarece poate aparea scaderea absorbtiei (vezi pct. 4.5).
Contraindicatii
Fleraday nu trebuie utilizat:
la pacienti cu hipersensibilitate la substanta activa, la alte chinolone sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
la pacienti cu epilepsie;
la pacienti cu antecedente de afectiuni ale tendoanelor, corelate cu administrarea de fluorochinolone;
la copii sau adolescenti aflati in perioada de crestere;
in timpul sarcinii;
la femei care alapteaza.
Atentionari
Utilizarea levofloxacinei trebuie evitata la pacientii care au prezentat in trecut reactii adverse grave la utilizarea medicamentelor care contin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). La acesti pacienti, tratamentul cu levofloxacina trebuie initiat numai in absenta unor optiuni alternative de tratament si dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu/risc (vezi si pct. 4.3).
S. aureus rezistent la meticilina este foarte probabil sa prezinte rezistenta asociata la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacina. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandata pentru tratamentul infectiilor cu SARM diagnosticate sau suspectate, cu exceptia cazului in care rezultatele testelor de laborator au
confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacina (iar medicamentele antibacteriene recomandate in mod obisnuit pentru tratamentul infectiilor cu SARM sunt considerate inadecvate).
Levofloxacina poate fi utilizata pentru tratamentul sinuzitei bacteriene acute si al exacerbarii acute a bronsitei cronice, atunci cand aceste infectii au fost diagnosticate in mod adecvat.
Rezistenta E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat in infectiile tractului urinar – este variabila pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament sunt sfatuiti sa ia in considerare prevalenta locala a rezistentei E. coli la fluorochinolone.
Antrax dobandit prin inhalare: utilizarea la om se bazeaza pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis si pe date experimentale obtinute la animale, impreuna cu date limitate obtinute din utilizarea la om. Medicii curanti trebuie sa citeasca documentele privind consensul national si/sau international referitor la tratamentul antraxului.
Disectie si anevrisme de aorta, requrgitare la nivelul valvei cardiace/incompetenta a valvei cardiace Studiile epidemiologice raporteaza o crestere a riscului de anevrism si disectie de aorta, mai ales la pacientii varstnici si de regurgitare la nivelul valvei aortice si valvei mitrale dupa administrarea de fluorochinolone. S-au raportat cazuri de disectie si anevrisme de aorta, uneori complicate de ruptura (inclusiv cazuri letale), precum si cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetenta a uneia dintre valvele cardiace la pacientii carora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8).
Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc si dupa luarea in considerare a altor optiuni terapeutice la pacientii cu antecedente heredocolaterale cunoscute de boala anevrismala ori de boala valvulara cardiaca congenitala sau la pacientii diagnosticati cu anevrism aortic si/sau disectie de aorta ori boala valvulara cardiaca sau in prezenta altor factori de risc sau afectiuni predispozante
atat a unui anevrism sau a unei disectii de aorta, cat si a regurgitarii la nivelul unei valve cardiace / incompetentei unei valve cardiace (de exemplu, tulburari ale tesutului conjunctiv, precum sindrom Marfan sau sindrom Ehlers-Danlos, sindrom Turner, boala Behcet, hipertensiune arteriala, poliartrita reumatoida sau, in plus
anevrism si disectie de aorta (de exemplu, tulburari vasculare, precum arterita Takayasu sau arterita cu celule gigante, ateroscleroza diagnosticata sau sindrom Sjögren) sau, in plus,
regurgitarii la nivelul unei valve cardiace/incompetentei unei valve cardiace (de exemplu, endocardita infectioasa).
De asemenea, riscul de disectie si anevrisme de aorta, precum si de ruptura, poate fi crescut la pacientii tratati concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemica.
In caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii aparute brusc, pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgenta.
Pacientii trebuie instruiti sa solicite imediat asistenta medicala in caz de dispnee acuta, palpitatii cardiace nou aparute sau aparitie a unui edem la nivelul abdomenului sau al extremitatilor inferioare.
Reactii adverse grave la medicament, prelungite, invalidante si posibil ireversibile
La pacientii carora li s-au administrat chinolone si fluorochinolone, indiferent de varsta acestora si de factorii de risc preexistenti, au fost raportate cazuri foarte rare de reactii adverse grave la medicament, prelungite (care persista timp de luni sau ani), invalidante si posibil ireversibile, care afecteaza diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic si senzitiv). Administrarea levofloxacinei trebuie oprita imediat, la primele semne sau simptome ale unei reactii adverse grave, iar pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze medicului curant pentru recomandari.
Tendinita si ruptura de tendon
Tendinita si ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fara a se limita la acesta), uneori bilaterala, poate surveni in primele 48 ore de la initierea tratamentului cu chinolone si fluorochinolone, aparitia acestora fiind raportata chiar si timp de pana la cateva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinita si ruptura de tendon este crescut la pacientii varstnici, la pacientii cu insuficienta renala, la pacientii cu transplant de organ solid si la cei tratati concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitenta de corticosteroizi trebuie evitata.
La pacientii carora li se administreaza doze zilnice de levofloxacina 1000 mg, la primul semn de tendinita (de exemplu tumefiere, insotita de durere, inflamatie), tratamentul cu levofloxacina trebuie oprit si trebuie avut in vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) in mod corespunzator (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizati corticosteroizi daca apar semne de tendinopatie.
Infectii asociate cu Clostridium difficile
Diareea aparuta in cursul sau dupa tratamentul cu levofloxacina (inclusiv la cateva saptamani dupa tratament), in special daca este severa, persistenta si/sau sanguinolenta, poate fi simptomul infectiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease - CDAD). CDAD poate varia in severitate, de la usoara pana la punerea in pericol a vietii, forma sa cea mai severa fiind colita pseudomembranoasa (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic sa se ia in considerare la pacientii care dezvolta diaree grava in timpul sau dupa tratamentul cu levofloxacina. In cazul in care este suspectata sau diagnosticata CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie imediat oprita si trebuie initiat fara intarziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate in aceasta situatie clinica.
Pacienti cu predispozitie la convulsii
Chinolonele pot sa scada pragul convulsivant si pot sa declanseze crize convulsive.Levofloxacina este contraindicata la pacientii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) si, similar altor chinolone, trebuie utilizata cu maxima prudenta la pacientii cu predispozitie la crize convulsive sau cu tratament asociat cu substante active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). Trebuie intrerupt tratamentul cu levofloxacina in cazul aparitiei crizelor convulsive (vezi pct. 4.8).
Pacienti cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza
Pacientii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza pot fi predispusi la reactii hemolitice in timpul tratamentului cu chinolone antibacteriene. Prin urmare, in cazul in care levofloxacina trebuie utilizata la acesti pacienti, trebuie monitorizati pentru posibila aparitie a hemolizei.
Pacienti cu insuficienta renala
Deoarece levofloxacina se excreta, in principal, pe cale renala, doza de Fleraday trebuie ajustata la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).
Reactii de hipersensibilitate
Levofloxacina poate determina reactii de hipersensibilitate grave, potential letale (de exemplu angioedem pana la soc anafilactic), ocazional chiar dupa administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie sa intrerupa imediat tratamentul si sa se adreseze medicului curant sau unui medic din departamentul de urgente, care va incepe aplicarea masurilor de urgenta adecvate.
Reactii adverse cutanate severe
La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reactii adverse cutanate severe (SCAR), incluzand necroliza epidermica toxica (NET: cunoscuta si sub numele de sindromul Lyell), sindrom Stevens Johnson (SJS) si reactie indusa medicamentos insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), cu risc vital sau letala (vezi pct. 4.8). La momentul prescriptiei medicale, pacientii trebuie sfatuiti cu privire la semnele si simptomele care insotesc reactiile cutanate severe si trebuie monitorizati atent. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii, administrarea levofloxacinei trebuie intrerupta imediat si trebuie avut in vedere un tratament alternativ. Daca pacientul a dezvoltat o reactie
grava, cum ar fi SJS, NET sau DRESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacina nu trebuie reluat la acest pacient in nicio circumstanta.
Modificari ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificari ale glicemiei, incluzand atat hipoglicemie, cat si hiperglicemie, de obicei, la pacientii cu diabet zaharat tratati concomitent cu un medicament antidiabetic oral (de exemplu glibenclamida) sau cu insulina. Au fost raportate cazuri de coma hipoglicemica. La pacientii cu diabet zaharat, se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Prevenirea fotosensibilizarii
La administrarea levofloxacinei, a fost raportata fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomanda ca pacientii sa nu se expuna, daca nu este necesar, la lumina solara puternica sau la raze UV artificiale (de exemplu lampa cu ultraviolete, solar) in timpul tratamentului si timp de 48 de ore dupa intreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.
Pacienti tratati cu antagonisti ai vitaminei K
Deoarece este posibila cresterea valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombina/INR) si/sau aparitia sangerarilor la pacientii tratati cu levofloxacina concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarina), testele de coagulare trebuie monitorizate, atunci cand aceste medicamente se administreaza concomitent (vezi pct. 4.5).
Reactii psihotice
S-au raportat reactii psihotice la pacientii tratati cu chinolone, inclusiv levofloxacina. In cazuri foarte rare, acestea au progresat spre ideatie suicidara si comportament autodistructiv, uneori dupa numai o singura doza de levofloxacina (vezi pct. 4.8). In cazul in care pacientul prezinta aceste reactii, trebuie intrerupta administrarea levofloxacinei si trebuie instituite masurile adecvate. Se recomanda precautie la utilizarea levofloxacinei la pacienti psihotici sau la pacienti cu antecedente de afectiuni psihice.
Prelungire a intervalului QT
Este necesara prudenta la utilizarea fluorochinolonelor, inclusiv a levofloxacinei, la pacienti cu factori de risc cunoscuti pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt:
sindrom QT prelungit congenital
utilizarea concomitenta de medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (de exemplu: antiaritrmice clasa IA si III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu: hipokaliemie, hipomagneziemie)
boli cardiace (de exemplu: insuficienta cardiaca, infarct miocardic, bradicardie)
Pacientii varstnici si femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomanda precautie atunci cand sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacina, la aceste grupe de pacienti. (Vezi pct. 4.2 Varstnici, 4.5, 4.8 si 4.9).
Neuropatie periferica
La pacientii tratati cu chinolone si fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzoriala sau senzorial-motorie care determina parestezie, hipoestezie, disestezie sau slabiciune. Pacientii tratati cu levofloxacina trebuie sfatuiti sa informeze medicul, inainte de a continua tratamentul, in cazul in care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzatie de arsura, furnicaturi, amorteala, slabiciune, in scopul de a preveni aparitia unei afectiuni potential ireversibile. (vezi pct. 4.8)
Tulburari hepatobiliare
In cazul levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroza hepatica cu evolutie pana la insuficienta hepatica letala, in special la pacienti cu afectiuni preexistente severe, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie sfatuiti sa opreasca tratamentul si sa se adreseze medicului curant daca apar semne si simptome de afectare hepatica, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercroma, pruritul sau sensibilitatea abdominala.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au actiune blocanta neuromusculara si pot agrava slabiciunea musculara la pacientii cu mistenia gravis. Reactii adverse grave, raportate dupa punerea pe piata, inclusiv decese si necesitatea de sustinere a functiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienti cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandata la pacienti cu antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburari vizuale
In cazul afectarii vederii sau al aparitiei oricaror reactii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 si 4.8).
Suprainfectii
Utilizarea levofloxacinei, in special daca este prelungita, poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. In cazul aparitiei suprainfectiei in timpul tratamentului, trebuie aplicate masurile adecvate.
Influentarea rezultatelor testelor de laborator
La pacientii tratati cu levofloxacina, determinarea opioizilor in urina poate avea rezultate fals-pozitive. Poate fi necesara confirmarea printr-o metoda mai specifica a rezultatelor pozitive la testele de depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba cresterea Mycobacterium tuberculosis si, prin urmare, poate determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
Interactiuni
Efectul altor medicamente asupra Fleraday
Saruri de fier, saruri de zinc, antiacide continand magneziu sau aluminiu, didanozina
Absorbtia levofloxacinei este semnificativ diminuata atunci cand se administreaza saruri de fer sau antiacide care contin magneziu sau aluminiu sau cand se administreaza didanozina (doar formulele care au in compozitie didanozina care contin aluminiu sau magneziu ca agenti tampon) concomitent cu Fleraday. Administrarea fluorochinolonelor concomitent cu preparate cu multi-vitamine care contin zinc pare sa scada absorbtia orala a acestora. Se recomanda ca preparatele care contin cationi bivalenti sau trivalenti, cum sunt sarurile de fer, sarurile de zinc sau antiacidele care contin magneziu sau aluminiu sau didanozina (doar formulele care au in compozitie didanozina care contin aluminiu sau magneziu ca agenti tampon) sa nu fie utilizate cu 2 ore inainte de si timp de 2 ore dupa administrarea Fleraday (vezi pct. 4.2). Sarurile de calciu au un efect minim asupra absorbtiei orale a levofloxacinei.
Sucralfat
Biodisponibilitatea Fleraday este semnificativ redusa daca se administreaza concomitent cu sucralfat. Daca pacientul trebuie tratat, atat cu sucralfat, cat si cu Fleraday, se recomanda ca sucralfatul sa se administreze dupa 2 ore de la administrarea comprimatelor de Fleraday (vezi pct. 4.2).
Teofilina, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare
Intr-un studiu clinic, nu s-au evidentiat interactiuni farmacocinetice intre levofloxacina si teofilina. Cu toate acestea, in timpul tratamentului concomitent cu chinolone si teofilina, antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant, poate sa apara o reducere importanta a pragului convulsivant.
Concentratiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu aproximativ 13% mai mari in prezenta fenbufenului, comparativ cu cele obtinute la administrarea in monoterapie.
Probenecid si cimetidina
Probenecidul si cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminarii levofloxacinei. Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de catre cimetidina (24%) si probenecid (34%), deoarece ambele medicamente pot bloca secretia tubulara renala a levofloxacinei. Cu toate acestea, pentru dozele testate in studiu, este putin probabil ca diferentele semnificative statistic farmacocinetice sa fie relevante clinic.
Trebuie sa se manifeste prudenta atunci cand levofloxacina se administreaza concomitent cu medicamente care afecteaza secretia tubulara renala, asa cum sunt probenecidul si cimetidina, in special la pacientii cu insuficienta renala.
Alte informatii relevante
Studiile clinice farmacologice au aratat ca farmacocinetica levofloxacinei nu a fost influentata intr-o masura relevanta clinic atunci cand levofloxacina a fost administrata concomitent cu urmatoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxina, glibenclamida, ranitidina.
Efectul Fleraday asupra altor medicamente
Ciclosporina
Timpul de injumatatire plasmatica al ciclosporinei a crescut cu 33% la administrarea concomitenta cu levofloxacina.
Antagonisti ai vitaminei K
La pacientii tratati cu levofloxacina concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarina) s-a raportat cresterea valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombina/INR) si/sau aparitia sangerarilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacientii tratati cu antagonisti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4).
Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizata cu prudenta la pacientii tratati cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (de exemplu: antiaritmice din clasa IA si III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungire a intervalului QT).
Alte informatii relevante
Intr-un studiu de farmacocinetica privind interactiunile, levofloxacina nu a influentat farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinta pentru CYP1A2), ceea ce indica faptul ca levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2.
Alte forme de interactiune
Alimente
Levofloxacina nu prezinta interactiuni semnificative clinic cu alimentele. Prin urmare, comprimatele filmate Fleraday se pot administra indiferent de aportul de alimente.
Sarcina
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Cu toate acestea, in absenta datelor la om si din cauza faptului ca datele experimentale sugereaza un risc de afectare de catre fluorochinolone a cartilajelor care suporta greutatea corpului la organismul aflat in perioada de crestere, Fleraday nu trebuie utilizat la gravide (vezi pct. 4.3 si 5.3).
Alaptarea
Exista informatii insuficiente cu privire la excretia levofloxacinei in laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excreta in laptele uman. In absenta datelor la om si din cauza faptului ca datele experimentale sugereaza un risc de afectare de catre fluorochinolone a cartilajelor care suporta greutatea corpului la organismul aflat in perioada de crestere, Fleraday nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza (vezi pct. 4.3 si 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilitatii sau a functiei de reproducere la sobolan.
Condus auto
Fleraday are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Anumite reactii adverse (de exemplu: ameteli/vertij, somnolenta, tulburari de vedere) pot afecta capacitatea de concentrare si de reactie si, prin urmare, pot constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati sunt de o importanta speciala (de exemplu in timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor).
Reactii adverse
Informatiile prezentate mai jos se bazeaza pe datele furnizate de studii clinice efectuate la peste 8300 de pacienti si pe o vasta experienta obtinuta dupa punerea pe piata a medicamentului.
Frecventele sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si
sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecvente (≥1/100 si sub 1/10 ) | Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100) | Rare (≥1/10000 si<1/1000) | Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) |
| Infectii si infestari | Infectii fungice, inclusiv infectii cu Candida Rezistenta microorganismuluipatogen | |||
| Tulburari hematologice si limfatice | Leucopenie Eozinofilie | Trombocitopenie Neutropenie | Pancitopenie Agranulocitoza Anemie hemolitica | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Angioedem Hipersensibilizare (vezi pct. 4.4) | aSoc anafilactica Soc anafilactoid(vezi pct. 4.4) | ||
| Tulburari endocrine | Sindrom de secretie inadecvată a hormonului antidiuretic(SIADH) | |||
| Tulburari metabolice si de | Anorexie | Hipoglicemie, in special la pacientii | Hiperglicemie Coma hipoglicemica |
| nutritie | cu diabet zaharat(vezi pct. 4.4) | (vezi pct. 4.4) | ||
| Tulburari psihice* | Insomnie | AnxietateStare confuzională Nervozitate | Reactii psihotice (de exemplu cu halucinatii, paranoia) Depresie AgitaţieVise anormale Coşmaruri | Tulburari psihotice cu comportament de auto- vatamare, inclusiv ideatie suicidara sau tentativa de suicid(vezi pct. 4.4) |
| Tulburari ale sistemului nervos* | Cefalee Ameteli | Somnolenta Tremor Disgeuzie | Convulsii (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Parestezii | Neuropatie periferică senzitiva (vezi pct. 4.4) Neuropatie periferica senzitivo-motorie (vezi pct. 4.4)Parosmie, inclusiv anosmie DiskinezieTulburari extrapiramidale AgeuzieSincopa Hipertensiune intracranian benigna |
| Tulburari oculare* | Tulburari de vedere, cum este vederea incetosata (vezi pct. 4.4) | Pierdere tranzitorie a vederii (vezi pct. 4.4) Uveită | ||
| Tulburari acustice si vestibulare* | Vertij | Tinitus | SurditateAfectare a auzului | |
| Tulburari cardiace | Tahicardie Palpitatii | Tahicardie ventriculara, care poate duce la stop cardiacAritmii ventriculare si torsada varfurilor (raportata predominant la pacientii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungire a intervalului QT observata pe electrocardiograma (vezipct. 4.4 si 4.9) | ||
| Tulburari vasculare | Valabil doar pentru formele farmaceutice cu administrare i.v.:Flebita | Hipotensiune arteriala |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Dispnee | Bronhospasm Pneumonita alergica | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Diaree Varsaturi Greaţă | Dureri abdominale Dispepsie Flatulenţă Constipaţie | Diaree - hemoragica, care in cazuri foarte rare poate sa indice o enterocolita, inclusiv colita pseudomembranoasa (vezi pct. 4.4)Pancreatita | |
| Tulburari hepatobiliare | Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (ALAT/ASAT,fosfataza alcalină, GGT) | Crestere a bilirubinemiei | Icter si afectiuni hepatice severe, inclusiv cazuri de insuficienta hepatica acuta letala, in special la pacientii cu afectiuni preexistente severe (vezi pct. 4.4)Hepatita | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului bsubcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie PruritUrticarie Hiperhidroza | Reactie indusa medicamentos insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)(vezi pct. 4.4), Eruptie fixa indusa medicamentos | Necroliza epidermica toxicaSindrom Stevens-Johnson Eritem polimorfReactii de fotosensibilizare (vezi pct. 4.4)Vasculita leucocitoclastica Stomatita | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv* | Artralgii Mialgii | Afectiuni ale tendoanelor (vezi pct. 4.3 si 4.4), inclusiv tendinita (de exemplu la nivelul tendonului lui Ahile) Slabiciune musculara, care poate avea o importanta deosebita la pacientii cumiastenia gravis (vezi pct. 4.4 ) | Rabdomioliză Ruptură de tendon (deexemplu a tendonului lui Ahile) (vezi pct. 4.3 şi 4.4)Ruptură de ligament Ruptură musculară Artrită | |
| Tulburari renale şi ale căilor urinare | Creştere a creatininemiei | Insuficienta renala acuta (de exemplu din cauza nefritei interstitiale) | ||
| Tulburari generale şi la | Valabil doarpentru formele | Astenie | Febra | Durere (inclusiv dureri despate, toracice si la nivelul |
| nivelul locului de administrare* | farmaceutice cu administrare i.v.:Reactie la nivelul locului de perfuzare (durere, eritem) | extremitatilor) |
a
Reactiile anafilactice si anafilactoide pot aparea, uneori, chiar si dupa prima doza.
b Reactiile cutaneo-mucoase pot aparea, uneori, chiar si dupa prima doza.
* Au fost raportate cazuri foarte rare de reactii adverse grave la medicament, prelungite (pana la luni sau ani), invalidante si posibil ireversibile, care afecteaza cateva, uneori mai multe aparate, sisteme si organe si simturi, (inclusiv reactii precum tendinita, ruptura de tendon, artralgie, durere la nivelul extremitatilor, tulburari ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseala, afectare a memoriei, tulburari ale somnului si afectare a auzului, vederii, gustului si mirosului), in asociere cu utilizarea chinolonelor si fluorochinolonelor, in unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenti (vezi pct. 4.4).
** S-au raportat cazuri de disectie si anevrisme de aorta, uneori complicate de ruptura (inclusiv cazuri letale), precum si cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace /incompetenta a uneia dintre valvele cardiace la pacientii carora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4).
Alte reactii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ: crize de porfirie la pacientii cu porfirie
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu doze mai mari decat cele terapeutice, cele mai importante semne care se pot astepta dupa un supradozaj acut cu Fleraday comprimate filmate sunt cele ale sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameteli, tulburari ale starii de constienta si crize convulsive, prelungire a intervalului QT si reactii gastro-intestinale, cum sunt greata si eroziuni la nivelul mucoaselor.
In experienta dupa punerea pe piata, au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzionala, convulsii, halucinatii si tremor.
In caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Monitorizarea ECG trebuie efectuata, deoarece exista posibilitatea prelungirii intervalului QT. Pentru protectia mucoasei gastrice, se pot administra antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneala si CAPD, nu sunt eficiente pentru indepartarea levofloxacinei din organism. Nu exista antidot specific.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica:chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.
Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteza, din clasa fluorochinolonelor si este enantiomerul S(-) al substantei racemice, ofloxacina.
Mecanism de actiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolona, levofloxacina actioneaza la nivelul complexului ADN– ADN-giraza si topoizomerazei IV.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamie
Gradul activitatii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentratia plasmatica maxima (Cmax) sau aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si concentratia minima inhibitorie (CMI).
Mecanism de rezistenta
Rezistenta la levofloxacina se dobandeste printr-un proces treptat de aparitie a unor mutatii ale situsului tinta de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei si topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale rezistentei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventa la Pseudomonas aeruginosa) si mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenta sensibilitatea la levofloxacina.
Este observata o rezistenta incrucisata intre levofloxacina si alte fluorochinolone. Pe baza mecanismului de actiune, in general, nu exista rezistenta incrucisata intre levofloxacina si alte clase de medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacina, care separa microorganismele sensibile de cele intermediar sensibile si pe acestea din urma de cele rezistente, sunt prezentate in tabelul urmator pentru testarea CMI (mg/l).
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacina (versiunea 2.0, 2012-01-01):
| Patogen | Sensibil | Rezistent |
| Enterobacteriacae | ≤1mg/L | > 2 mg/L |
| Pseudomonas spp. | ≤1mg/L | > 2 mg/L |
| Acinetobacter spp. | ≤1mg/L | > 2 mg/L |
| Staphylococcus spp. | ≤1mg/L | > 2 mg/L |
| S.pneumoniae1 | ≤2mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococcus A,B,C,G | ≤1mg/L | > 2 mg/L |
| H.influenzae 2,3 | ≤1mg/L | > 1 mg/L |
| M.catarrhalis3 | ≤1mg/L | > 1 mg/L |
| Valori critice care nu depind de specie4 | ≤1mg/L | > 2 mg/L |
1Valorile critice pentru levofloxacina se refera la terapia cu doze mari.2 Poate aparea un grad scazut de rezistenta la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacina de 0,12-0,5 mg/l), dar nu exista dovezi ca aceasta rezistenta este importanta din punct de vedere clinic in infectiile tractului respirator cu H. influenzae.3 Tulpini cu valori ale CMI peste valoarea critica a sensibilitatii sunt foarte rare sau nu au fost raportate inca. Testele de identificare si de determinare a sensibilitatii antimicrobiene pentru orice astfel de izolat trebuie repetate, iar daca rezultatul se confirma, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinta. Pana cand vor exista dovezi privind raspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valoarea critica curenta a rezistentei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.
4Valorile critice se aplica unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 pana la 500 mg x 2 si unei doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 pana la 500 mg x 2.
Prevalenta rezistentei poate varia geografic si in timp pentru anumite specii, astfel incat sunt de dorit informatii locale despre aceasta, in special atunci cand trebuie tratate infectii severe. Daca este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci cand prevalenta locala a rezistentei este de asa natura incat utilitatea medicamentului, cel putin in tratamentul catorva tipuri de infectii, este discutabila..
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilina Staphylococcus saprophyticus
Streptococci de grup C si G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram-negativ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenta dobandita poate fi o problema Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistent la meticilina# Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Bacterii aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenta intrinseca
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
#
S. aureus rezistent la meticilina este foarte probabil sa detina rezistenta asociata la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacina.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Levofloxacina administrata oral se absoarbe rapid si aproape complet, concentratia plasmatica maxima fiind atinsa in decurs de 1-2 ore. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 99-100%.
Ingestia de alimente are o influenta mica asupra absorbtiei levofloxacinei.
Conditiile la starea de echilibru sunt atinse in decurs de 48 de ore, dupa o schema de tratament cu administrare zilnica a 500 mg o data sau de doua ori pe zi.
Distributie
Aproximativ 30-40% din levofloxacina administrata se leaga de proteinele plasmatice.
Volumul mediu de distributie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l dupa administrarea a 500 mg in doza unica sau in doze repetate, ceea ce indica o distributie larga in tesuturile organismului.
Patrunderea in tesuturile si lichidele organismului:
S-a aratat ca levofloxacina patrunde in mucoasa bronsica, lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, tesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), tesutul prostatic si in urina. Cu toate acestea, levofloxacina patrunde in mica masura in lichidul cefalorahidian.
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizata intr-o foarte mica masura, metabolitii fiind demetil-levofloxacina si N- oxid-levofloxacina. Acesti metaboliti reprezinta sub 5% din doza si sunt excretati in urina. Levofloxacina este stereochimic stabila si nu sufera inversiune chirala.
Eliminare
Dupa administrarea orala si intravenoasa, levofloxacina este eliminata relativ lent din plasma (t½:: 6 - 8 ore). Excretia are loc, in principal, pe cale renala (peste 85% din doza administrata).
Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei dupa administrarea unei doze unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.
Nu exista diferente majore intre farmacocinetica levofloxacinei dupa administrarea orala si administrarea intravenoasa, ceea ce sugereaza ca cele doua cai de administrare, orala si intravenoasa, sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina are o farmacocinetica liniara in cazul administrarii de doze cuprinse intre 50 si 1000 mg. Grupe speciale de pacienti
Pacientii cu insuficienta renala
Farmacocinetica levofloxacinei este afectata de insuficienta renala. Odata cu scaderea functiei renale, scad eliminarea si clearance-ul renal, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare creste conform tabelului de mai jos:
Farmacocinetica in insuficienta renala, dupa o doza unica de 500 mg, administrata oral
| Clcr [ml/min] | < 20 | 20 - 49 | 50 - 80 |
| ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t1/2 [ore] | 35 | 27 | 9 |
Pacienti varstnici
Nu exista diferente semnificative intre farmacocinetica levofloxacinei la tineri si varstnici, cu exceptia diferentelor determinate de clearance-ul creatininei.
Diferente intre sexe
Analize separate, efectuate pentru subiectii de sex masculin si feminin, au aratat diferente mici pana la marginale in farmacocinetica levofloxacinei. Nu exista dovezi ca aceste diferente intre sexe sunt relevante clinic.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind toxicitatea dupa doza unica, toxicitatea dupa doze repetate, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii sau a functiei de reproducere la sobolan, iar singurul sau efect asupra fetusilor a fost intarzierea maturizarii, ca rezultat al toxicitatii materne.
Levofloxacina nu a indus mutatii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus aberatii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi atribuite inhibarii topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburilor de cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominanta) nu au aratat niciun potential genotoxic.
Studii efectuate la soarece au aratat ca levofloxacina are activitate fototoxica numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potential genotoxic intr-un test de fotomutagenitate si a redus dezvoltarea tumorala intr-un test de fotocarcinogenitate.
Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule si cavitatie) la sobolan si caine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.