Indicatii
Tratament de fond, antiinflamator, al astmului bronsic persistent.
Astmul bronsic persistent se defineste prin prezenta simptomelor caracteristice crizei de astm bronsic in timpul zilei, mai frecvent de o data pe saptamana si/sau in cursul noptii, mai frecvent de doua ori pe luna.
Prin introducerea tratamentului cu propionat de fluticazona pe cale inhalatorie, multi pacienti care utilizeaza corticosteroizi pe cale sistemica pentru controlul adecvat al simptomatologiei, vor putea sa scada semnificativ dozele orale de corticosteroid sau sa elimine tratamentul cu acestia.
Adulti
Tratament adjuvant al bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) severe (VEMS m ai mic de 50% din valoarea prezisa), cu exacerbari repetate.
Propionatul de fluticazona este indicat in managementul BPOC atunci cand este folosit in combinatie cu bronhodilatatoare cu durata lunga de actiune (de exemplu beta agonisti cu durata lunga de actiune).
Dozaj
Pacientii trebuie avertizati cu privire la caracterul de fond al tratamentului cu propionat de fluticazona administrat inhalator si asupra faptului ca acesta trebuie administrat regulat, chiar si atunci cand sunt asimptomatici.
Flixotide Diskus este destinat numai administrarii pe cale inhalatorie orala.
Astm bronsic
Efectul terapeutic apare dupa 4 pana la 7 zile de la initierea tratamentului, desi unele beneficii terapeutice pot sa apara in mai putin de 24 de ore la pacientii care nu au fost tratati anterior cu corticosteroizi administrati inhalator.
Daca pacientii considera ca tratamentul cu un bronhodilatator cu durata scurta de actiune a devenit mai putin eficace sau daca simt nevoia cresterii frecventei de administrare a acestor medicamente, trebuie efectuat un consult medical de specialitate.
Adulti si adolescenti cu varsta peste 16 ani
Doza uzuala este de 100 pana la 1000 micrograme propionat de fluticazona, administrata inhalator, de 2 ori pe zi.
Doza initiala de propionat de fluticazona trebuie stabilita in functie de severitatea bolii:
| Astm bronsic usor | 100-250 micrograme propionat de fluticazona, administrat inhalator, de 2 ori pe zi | ||||
| Astm bronsic moderat | 250-500 micrograme propionat de fluticazona, administrat inhalator, de 2 ori pe zi | ||||
| Astm bronsic sever | 500-1000 micrograme propionat de fluticazona, administrat inhalator, de 2 ori pe zi | ||||
Ulterior, doza poate fi ajustata pana la realizarea controlului simptomelor sau doza poate fi micsorata pana la doza minima eficace, in functie de raspunsul clinic individual.
Alternativ, doza initiala de propionat de fluticazona poate fi calculata ca fiind aproximativ jumatate din doza totala zilnica de dipropionat de beclometazona sau echivalenta cu cea administrata prin flaconul presurizat dozat.
Copii cu varsta peste 4 ani si adolescenti cu varsta sub 16 ani
Doza uzuala este 50 pana la 200 micrograme propionat de fluticazona, administrata inhalator, de 2 ori pe zi.
La majoritatea copiilor si adolescentilor, simptomele determinate de astmul bronsic sunt controlate adecvat prin administrarea unor doze de 50 pana la 100 micrograme propionat de fluticazona, de 2 ori pe zi. La acei pacienti al caror astm bronsic nu este suficient controlat, se poate obtine un beneficiu terapeutic suplimentar prin cresterea dozei pana la 200 micrograme propionat de fluticazona, de 2 ori pe zi.
Doza initiala de propionat de fluticazona administrata la copii si adolescenti trebuie calculata in functie de severitatea afectiunii.
Ulterior, doza poate fi ajustata pana la realizarea controlului simptomelor iar dozele pot fi micsorate pana la doza minima eficace, in functie de raspunsul clinic individual.
Copii cu varsta mai mica de 4 ani
Acest dispozitiv nu este recomandat pentru utilizarea la copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 4 ani. Pentru aceasta grupa de varsta sunt disponibile alte dispozitive pentru administrare inhalatorie.
Bronhopneumopatie obstructiva cronica (BPOC)
Adulti: doza uzuala este de 500 micrograme propionat de fluticazona, administrata inhalator, de 2 ori pe zi, folosit in combinatie cu bronhodilatatoare cu durata lunga de actiune (de exemplu beta agonisti cu durata lunga de actiune).
Medicatia trebuie administrata zilnic pentru efect terapeutic optim care se obtine in decurs de 3 pana la 6 luni. In cazul in care dupa 3 - 6 luni de tratament nu se observa ameliorarea simptomatologiei, se impune reexaminarea medicala a pacientului.
Numai Flixotide Diskus 250 micrograme sau Flixotide Diskus 500 micrograme este adecvat pentru administrarea acestei doze.
Grupe speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozelor la varstnici sau la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la propionat de fluticazona sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
Atentionari
Abordarea terapeutica a astmului bronsic trebuie realizata conform criteriilor de stadializare ale astmului bronsic, iar raspunsul terapeutic trebuie monitorizat clinic si prin teste functionale pulmonare.
Cresterea frecventei de administrare inhalatorie a dozelor de β2-agonisti cu durata scurta de actiune, pentru controlul simptomatologiei astmului bronsic, indica reducerea controlului afectiunii. In acest caz, schema de tratament a pacientului trebuie reevaluata.
Agravarea brusca si progresiva a simptomelor astmului bronsic poate pune viata in pericol si trebuie avuta in vedere cresterea dozei de corticosteroid. La pacientii cu risc, trebuie instituita monitorizarea zilnica a debitului respirator.
Flixotide Diskus nu este destinat administrarii in crizele de astm bronsic, ci este indicat in tratamentul de lunga durata al astmului bronsic persistent.
Pentru ameliorarea simtomatologiei, eventual disparitia simptomelor crizei de astm bronsic, poate fi necesara administrarea unui bronhodilatator cu actiune rapida si de scurta durata, de obicei administrat pe cale inhalatorie.
Similar oricarui corticosteroid administrat inhalator, pot sa apara efecte sistemice, in special in cazul utilizarii unor doze mari, timp indelungat. Probabilitatea de aparitie a efectelor sistemice este mai mica in cazul administrarii corticosteroizilor pe cale inhalatorie comparativ cu administrarea pe cale orala (vezi pct. 4.9). Efectele sistemice care pot sa apara includ sindrom Cushing, facies cushingoid, supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian, intarzierea cresterii la copii si adolescenti, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta, glaucom, corioretinopatia centrala seroasa si mai rar, un palier de efecte psihologice si de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii si adolescenti). Ca urmare, este importanta scaderea treptata a dozelor de corticosteroid pana la cea mai mica doza care controleaza simptomele (vezi pct. 4.8).
La copiii tratati timp indelungat cu corticosteroizi administrati inhalator, se recomanda masurarea periodica a inaltimii.
Anumite persoane pot prezenta o susceptibilitate mai mare la efectele corticosteroizilor administrati inhalator comparativ cu majoritatea pacientilor.
Datorita posibilitatii inhibarii axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian, pacientii carora li s-a inlocuit tratamentul cu corticosteroizi administrati pe cale orala cu tratamentul cu propionat de fluticazona administrata inhalator, trebuie supravegheati atent, iar functia corticosuprarenalei trebuie monitorizata periodic.
Dupa introducerea in schema de tratament a propionatului de fluticazona administrat inhalator, intreruperea tratamentului cu corticosteroizi administrati sistemic trebuie efectuata treptat, iar pacientii trebuie sfatuiti sa poarte un card de atentionare care cuprinde informatii referitoare la dozele suplimentare suplimentare de corticosteroid necesare in situatii de stres.
Posibilitatea afectarii raspunsului corticosuprarenalian trebuie avuta in vedere in situatii de urgenta, incluzand interventiile chirurgicale si de asemenea in situatii particulare care pot produce stress mai ales la pacientii care iau doze mari pe o durata lunga de timp. Trebuie luat in considerare tratamentul adecvat cu glucocorticoizi in situatiile clinice corespunzatoare (vezi pct. 4.9).
Inlocuirea tratamentului sistemic cu corticosteroizi cu tratament inhalator poate releva afectiuni alergice cum sunt rinita alergica sau eczeme, ale caror simptome au fost controlate anterior prin administrarea sistemica de corticosteroid.
Tratamentul cu propionat de fluticazona administrat inhalator nu trebuie intrerupt brusc.
Foarte rar, au fost raportate cresteri ale glicemiei (vezi pct.4.8). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacienti cu antecedente de diabet zaharat.
Similar tuturor corticosteroizilor administrati inhalator, trebuie acordata atentie speciala pacientilor cu tuberculoza pulmonara activa sau latenta.
Dupa punerea pe piata, la pacientii tratati concomitent cu propionat de fluticazona si ritonavir au fost raportate interactiuni medicamentoase semnificative care au determinat reactii adverse sistemice la corticosteroizi, incluzand sindrom Cushing si supresie corticosuprarenala. Ca urmare, administrarea concomitenta de propionat de fluticazona si ritonavir trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care beneficiul terapeutic potential depaseste riscul aparitiei reactiilor adverse sistemice determinate de corticosteroizi (vezi pct. 4.5).
Similar altor tratamente inhalatorii, poate sa apara bronhospasm paradoxal, cu amplificarea imediata a wheezing-ului, dupa administrarea dozei. Acesta trebuie tratat imediat cu un bronhodilatator inhalator cu actiune rapida. Tratamentul cu propionat de fluticazona trebuie intrerupt imediat, iar pacientul trebuie evaluat si, daca este necesar, se va institui alt tip de tratament (a se vedea pct. 4.8).
Posibilitatea aparitiei reactiilor adverse datorate utilizarii anterioare sau intermitente a corticosteroizilor administrati oral, poate persista o perioada de timp. Gradul insuficientei corticosuprarenaliene poate impune necesitatea efectuarii unui consult medical de specialitate inaintea procedurilor chirurgicale programate.
Pneumonia la pacientii cu BPOC
S-a observat o crestere a incidentei pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesita spitalizare, la pacientii cu BPOC care urmeaza tratament cu corticosteroizi administrati prin inhalare. Exista unele dovezi de crestere a riscului de pneumonie odata cu cresterea dozei de steroizi, dar aceasta ipoteza nu a fost demonstrata in mod clar in studiile efectuate.
Nu exista dovezi clinice concludente de diferente intra-categorie in ceea ce priveste anvergura riscului de pneumonie in randul produselor administrate prin inhalare care contin corticosteroizi.
Medicii trebuie sa isi pastreze vigilenta pentru depistarea posibilei aparitii a pneumoniei la pacientii cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infectii si simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacientii cu BPOC includ fumatul in prezent, varsta inaintata, indice de masa corporala (IMC) scazut si BPOC severa.
Flixotide Diskus contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sportivi
Propionatul de fluticazona nu trebuie confundat cu alti corticosteroizi cum sunt steroizii anabolizanti, care sunt folositi in mod abuziv de catre unii sportivi, administrati injectabil sau sub forma de comprimate.
Tulburari de vedere
Tulburarile de vedere pot aparea in cazul utilizarii sistemice si topice de corticosteroizi. Daca pacientul se prezinta cu simptome cum sunt vedere incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata in considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrala seroasa (CRSC), care au fost raportate dupa utilizarea sistemica si topica de corticosteroizi.
Interactiuni
In conditii normale, dupa administrarea inhalatorie, concentratia plasmatica a propionatului de fluticazona este scazuta, datorita metabolizarii in proportie mare la primul pasaj hepatic si datorita eliminarii sistemice crescute, mediate de izoenzima CYP 3A4 a citocromului P 450 la nivelul intestinului si ficatului. Ca urmare, sunt putin probabile interactiuni medicamentoase mediate de propionatul de fluticazona care sa fie semnificative clinic.
Un studiu privind interactiunile medicamentoase efectuat la voluntari sanatosi, a demonstrat ca ritonavirul (inhibitor puternic al citocromului P450 3A4) poate creste foarte mult concentratia plasmatica a propionatului de fluticazona, rezultand o reducere marcanta a concentratiilor plasmatice ale cortizolului. In timpul utilizarii dupa punerea pe piata, au fost raportate interactiuni medicamentoase semnificative la pacientii tratati cu propionat de fluticazona administrat intranazal sau inhalator si ritonavir, rezultand efecte sistemice determinate de corticosteroizi, incluzand sindrom Cushing si supresie corticosuprarenala. Ca urmare, administrarea concomitenta a propionatului de fluticazona si a ritonavirului trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care beneficiul terapeutic asteptat depaseste riscul potential de aparitie a reactiilor adverse sistemice determinate de corticosteroid.
Administrarea concomitenta cu alti inhibitori puternici ai CYP3A4, inclusiv produse care contin cobicistat este de asteptat sa creasca riscul de aparitie a reactiilor adverse sistemice. Studiile au aratat ca alti inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P 450 determina cresteri neglijabile (in cazul eritromicinei) sau minore (in cazul ketoconazolului) ale concentratiei plasmatice a propionatului de fluticazona, fara scaderea semnificativa a concentratiilor plasmatice ale cortizolului. Administrarea concomitenta trebuie evitata cu exceptia cazurilor in care beneficiul depaseste riscul crescut de reactii adverse sistemice corticosteroidiene, caz in care pacientii trebuie monitorizati pentru urmarirea reactiilor adverse sistemice corticosteroidiene.
Sarcina
Fertilitatea
Nu exista date cu privire la efectul asupra fertilitatii la oameni. Studiile efectuate la animale nu indica niciun efect al propionatului de fluticazona asupra fertilitatii femeilor sau barbatilor.
Sarcina
Exista date limitate cu privire la administrarea la femei insarcinate. Administrarea propionatului de fluticazona in timpul sarcinii trebuie luata in considerare numai daca beneficiul terapeutic pentru mama depaseste orice risc potential la fat.
Rezultatele dintr-un studiu epidemiologic retrospectiv nu au aratat un risc crescut de aparitie a malformatiilor congenitale majore in urma expunerii la propionat de fluticazona comparativ cu alti corticosteroizi administrati inhalator in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 5.2, paragraful Studii clinice).
La animale, studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere au evidentiat numai acele efecte caracteristice corticosteroizilor, in cazul expunerii sistemice la doze mult mai mari decat dozele terapeutice recomandate pentru administrarea inhalatorie.
Alaptarea
Nu s-a studiat excretia propionatului de fluticazona in laptele uman. La femelele de sobolan aflate in perioada de alaptare s-a evidentiat prezenta propionatului de fluticazona in lapte doar in cazul in care, dupa administrarea subcutanata de propionat de fluticazona, s-au obtinut concentratii plasmatice masurabile. Totusi, la pacientele tratate cu propionat de fluticazona administrat inhalator in doze recomandate, concentratiile plasmatice sunt probabil mici.
Administrarea propionatului de fluticazona in timpul alaptarii trebuie luata in considerare numai daca beneficiul terapeutic pentru mama depaseste orice risc potential la fat.
Condus auto
Este putin probabil ca propionatul de fluticazona sa influenteze capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse de mai jos sunt clasificate pe aparate, organe si sisteme afectate si in functie de frecventa. A fost utilizata urmatoarea conventie pentru clasificarea freventei: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) cu includerea raportarilor izolate si a celor cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Evenimentele adverse foarte frecvente, frecvente si mai putin frecvente au fost, in general, obtinute din datele din studiile clinice. Reactiile adverse rare si foarte rare au fost, in general, obtinute din raportarile spontane.
| Aparate, organe si sisteme | Reactii adverse la medicament |
| Infectii si infestari | |
| Foarte frecvente | Candidoza1 orala si faringiana |
| Frecvente | Pneumonie (la pacientii cu BPOC) |
| Rare | Candidoza esofagiana |
| Tulburari ale sistemului imunitar: au fost raportate reactii de hipersensibilitate cu urmatoarele manifestari: | |
| Mai putin frecvente | Reactii de hipersensibilitate cutanate |
| Foarte rare | Angioedem (in principal edem facial siorofaringian), simptome respiratorii (dispnee si/sau bronhospasm) si reactii anafilactice |
| Tulburari oculare | |
| Cu frecventa necunoscuta | Vedere incetosata (vezi, de asemenea, pct. 4.4) |
| Tulburari endocrine | |
| Foarte rare | Efecte sistemice2 incluzand sindrom Cushing, fizionomie de tip cushingoid, supresie corticosuprarenala, intarziere a cresterii, scadere a densitatii minerale osoase, cataracta si glaucom |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |
| Foarte rare | Hiperglicemie |
| Tulburari psihice | |
| Foarte rare | Anxietate, tulburari ale somnului si modificari de comportament, incluzand hiperactivitate si iritabilitate (in special la copii) |
| Cu frecventa necunoscuta | Depresie, agresivitate (in special la copii) |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Frecvente | Disfonie3 |
| Foarte rare | Bronhospasm paradoxal (vezi pct. 4.4) |
| Cu frecventa necunoscuta | Epistaxis |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat - frecvente | Contuzii (vanatai) |
1 La pacienti la care apare candidoza oro-faringiana, dupa inhalarea medicamentului, poate fi utila clatirea cu apa a cavitatii bucale. Candidoza simptomatica poate fi tratata cu antifungice topice, timp in care se continua tratamentul cu propionat de fluticazona.
2 Vezi pct. 4.4.
3 La unii pacienti, propionatul de fluticazona poate determina disfonie. Poate fi utila clatirea cu apa a cavitatii bucale, imediat dupa inhalare.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Semne si simptome
Inhalarea accidentala de propionat de fluticazona, in doze mai mari decat cele recomandate, poate determina supresia temporara a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. In acest caz nu sunt necesare masuri terapeutice de urgenta, deoarece functia corticosuprarenalei revine la normal in decursul a cateva zile.
Daca se continua administrarea unor doze mai mari decat cele recomandate, pentru perioade indelungate de timp, poate sa apara supresia semnificativa a glandei corticosuprarenale. Au fost raportate foarte rar cazuri de insuficienta corticosuprarenaliana acuta aparute la copii expusi la doze mai mari decat cele recomandate (peste 1000 micrograme pe zi), pentru perioade lungi de timp (cateva luni sau ani); reactiile adverse includ hipoglicemie si sechele consecutive (pierderea constientei si/sau convulsii). Factorii declansatori ai insuficientei corticosuprarenaliene acute includ traumatisme, interventii chirurgicale, infectii sau orice scadere brusca a dozei.
Tratament
Pacientii tratati cu doze mai mari decat cele recomandate trebuie strict monitorizati iar doza trebuie scazuta treptat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, inhalatorii, glucocorticoizi, codul ATC: R03BA05.
Mecanism de actiune
Administrat pe cale inhalatorie, in doze recomandate, propionatul de fluticazona prezinta actiune antiinflamatoare puternica la nivelul plamanilor, determinand ameliorarea simptomatologiei si scaderea numarului de exacerbari ale astmului bronsic.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Biodisponibilitatea absoluta a propionatului de fluticazona pentru fiecare dintre dispozitivele de administrare disponibile, a fost estimata din datele farmacocinetice in cadrul studiilor si din studiile comparative cu administrare inhalatorie sau intravenoasa. La subiectii adulti sanatosi, biodisponibilitatea absoluta a fost estimata pentru propionatul de fluticazona din dispozitivele Diskus (7,8%), Diskhaler (9%) si, respectiv, Inhaler CFC-Free (10,9%). La pacientii cu astm bronsic sau BPOC a fost observat un nivel scazut de expunere sistemica in urma administrarii de propionat de fluticazona pe cale inhalatorie. Absorbtia sistemica se produce indeosebi la nivel pulmonar si este initial rapida, apoi prelungita. Medicamentul depus la nivelul cavitatii bucale si faringelui poate fi inghitit, dar are o contributie minima la expunerea sistemica, datorita hidrosolubilitatii scazute si metabolizarii presistemice, rezultand o disponibilitate dupa administrarea orala mai mica de 1%. Expunerea sistemica creste liniar cu doza inhalata.
Distributie
Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este mare (aproximativ 300 l). Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Metabolizare
Propionatul de fluticazona este eliminat foarte rapid din circulatia sistemica, in principal prin metabolizarea la un metabolit inactiv, acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P 450. Este necesara prudenta in cazul administrarii concomitente cu alti inhibitori ai CYP 3A4, deoarece exista riscul cresterii expunerii sistemice la propionat de fluticazona.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic al propionatului de fluticazona este mare (1150 ml/min) si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este aproximativ 8 ore. Clearance-ul renal al propionatului de fluticazona este neglijabil (mai mic de 0,2%), iar al metabolitului sau mai mic de 5%.
Studii clinice
BPOC
In studiile clinice s-a observat reducerea semnificativa a simptomelor BPOC si imbunatatirea functiei respiratorii, indiferent de varsta pacientului, sexul, functia respiratorie initiala, statutul de fumator/nefumator sau prezenta terenului atopic. Acestea pot determina imbunatatirea semnificativa a calitatii vietii.
Studiul TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health)
Studiul TORCH, desfasurat pe o perioada de 3 ani, a analizat efectele tratamentului cu salmeterol- propionat de fluticazona Accuhaler/Diskus in doze de 50/500 micrograme, administrat de 2 ori pe zi, salmeterol Accuhaler/Diskus in doza de 50 micrograme, administrata de 2 ori pe zi, fluticazona Accuhaler/Diskus in doza de 500 micrograme, administrata de 2 ori pe zi sau cu placebo, asupra mortalitatii de orice cauza la pacientii cu BPOC. Pacientii cu BPOC moderata pana la severa cu VEMS initial mai mic de 60% din valoarea normala prezisa, au fost inclusi intr-un studiu randomizat dublu-orb. Pe parcursul studiului, pacientilor li s-a permis administrarea medicamentelor utilizate in BPOC, cu exceptia altor corticosteroizilor inhalatori, bronhodilatatoarelor cu durata lunga de actiune si a corticosteroizilor sistemici administrati indelungat. Durata de supravietuire la 3 ani a fost determinata pentru fiecare pacient, indiferent daca acesta s-a retras sau nu din studiu. Criteriul final principal de evaluare a studiului a fost scaderea mortalitatii de orice cauza la 3 ani prin administrarea salmeterol- fluticazona comparativ cu placebo.
| Placebo N=1524 | Salmeterol 50 N=1521 | Propionat de fluticazona 500 N=1534 | Salmeterol-propionat de fluticazona 50/500N=1533 | |
| Mortalitatea de orice cauza la 3 ani | ||||
| Numar de decese (%) | 231 (15,2%) | 205 (13,5%) | 246 (16,0%) | 193 (12,6%) |
| Risc relativ comparativ cu placebo | N/A | 0,879 | 1,060 | 0,825 |
| (Interval de incredere) | (0,73, 1,06) | (0,89, 1,27) | (0,68, 1,00) | |
| Valoarea p | 0,180 | 0,525 | 0,052* | |
| Risc relativ Salmeterol-Propionat de fluticazona 50/500 comparativ cu componentele | N/A | 0,932 | 0,774 | N/A |
| (Interval de incredere) | (0,77, 1,13) | (0,64, 0,93) | ||
| Valoarea p | 0,481 | 0,007 | ||
* Valoarea p ajustata obtinuta in 2 analize intermediare asupra compararii eficacitatii initiale prin analize stratificate de tip log pentru statusul fumator/nefumator.
Asocierea salmeterol- propionat de fluticazona a scazut riscul de deces in orice moment pe parcursul celor 3 ani cu 17,5%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,825 (interval de incredere 95%: 0,68, 1,00, p=0,052); toate valorile ajustate in functie de analizele intermediare). S-a realizat o scadere cu 12% a riscului de deces de orice cauza, in orice moment pe parcursul celor 3 ani de tratament cu salmeterol, comparativ cu placebo (p=0,180) si o crestere a acestui risc cu 6% in cazul administrarii propionatului de fluticazona, comparativ cu placebo (p=0,525).
O analiza suplimentara care a utilizat analiza riscului proportional Cox (Cox's Proportional Hazards) a furnizat o valoare a riscului relativ de 0,811 (interval de incredere 95%: 0,670, 0,982, p=0,031) pentru asocierea salmeterol - propionat de fluticazona comparativ cu placebo, rezultat care reprezinta o scadere cu 19% a riscului de deces in orice moment pe parcursul celor 3 ani de studiu. Acest model a fost adaptat in functie de o serie de factori importanti (statusul fumator/nefumator, varsta, sex, regiune geografica, VEMS initial si IMC-indicele de masa corporala). Nu s-a dovedit ca acesti factori modifica efectele terapeutice.
Procentul de pacienti care a decedat in timpul celor 3 ani datorita unor complicatii ale BPOC a fost de 6% pentru grupul placebo, 6,1% pentru grupul tratat cu salmeterol, 6,9% pentru grupul tratat cu propionat de fluticazona si 4,7% pentru grupul tratat cu asocierea salmeterol - propionat de fluticazona.
Asocierea salmeterol - fluticazona a scazut incidenta exacerbarilor de intensitate moderata pana la severa cu 25% (interval de incredere 95%: 19%, 31%; p mai mic de 0,001) comparativ cu placebo. Tratamentul cu asocierea salmeterol - propionat de fluticazona a scazut incidenta exacerbarilor cu 12% comparativ cu salmeterol administrat in monoterapie (interval de incredere 95%: 5%, 19%, p=0,002) si cu 9% comparativ cu monoterapia cu propionat de fluticazona (interval de incredere 95%: 1%, 16%, p=0,024). Asocierea salmeterol - propionat de fluticazona a determinat o scadere semnificativa a incidentei exacerbarilor comparativ cu placebo, de 15% (interval de incredere 95%: 7%, 22%; p mai mic de 0,001), respectiv de 18% (interval de incredere 95%: 11%, 24%; p mai mic de 0,001).
Calitatea vietii legata de starea de sanatate masurata cu ajutorul chestionarului standardizat St.George, a fost ameliorata la toate grupurile de tratament comparativ cu placebo. Ameliorarea medie dupa 3 ani de tratament cu asocierea salmeterol - propionat de fluticazona comparativ cu placebo a fost de -3,1 unitati (interval de incredere 95%: -4,1, -2,1; p mai mic de0,001), comparativ cu salmeterol administrat in monoterapie la care a fost de -2,2 unitati (p mai mic de0,001) si comparativ cu propionatul de fluticazona administrata in monoterapie unde valoarea a fost de -1,2 unitati (p=0,017).
Pe durata celor 3 ani ani de studiu, valorile VEMS au fost mai mari la pacientii tratati cu asocierea salmeterol - propionat de fluticazona comparativ cu valorile la pacientii din grupul placebo (diferenta medie de-a lungul celor 3 ani a fost 92 ml, interval de incredere 95%: 75, 108 ml; p mai mic de 0,001). De asemenea, asocierea salmeterol - propionat de fluticazona a fost mai eficace decat salmeterol sau propionatul de fluticazona in monoterapie in ameliorarea VEMS-ului (diferenta medie 50 ml, p mai mic de0,001 pentru salmeterol si 44 ml, p mai mic de0,001 pentru propionatul de fluticazona).
Probabilitatea aparitiei pneumoniei, raportata ca reactie adversa, estimata pe durata a 3 ani, a fost 12,3% in cazul placebo, 13,3% pentru salmeterol in monoterapie, 18,3% pentru propionatul de fluticazona si 19,6% pentru asocierea salmeterol - propionat de fluticazona (rata riscului pentru asocierea salmeterol - propionat de fluticazona comparativ cu placebo: 1,64, interval de incredere 95%: 1,33, 2,01, p mai mic de0.001). Nu s-a dovedit o crestere a numarului de decese avand drept cauza pneumonia; decesele survenite in timpul tratamentului si care au fost raportate avand drept cauza principala pneumonia au fost in numar de 7 in cazul in care s-a administrat placebo, 9 in cazul tratamentului cu salmeterol, 13 in cazul tratamentului cu fluticazona si 8 in cazul tratamentului cu asocierea salmeterol - propionat de fluticazona. Nu s-a estimat o diferenta semnificativa in ceea ce priveste frecventa de aparitie a fracturilor osoase (5,1% in cazul placebo, 5,1% in cazul salmeterolului, 5,4% in cazul propionatului de fluticazona si 6,3% in cazul asocierii salmeterol - propionat de fluticazona; riscul relativ pentru salmeterol - propionat de fluticazona comparativ cu placebo: 1,22, interval de incredere 95%: 0,87, 1,72, p=0.248). Frecventa de aparitie a reactiilor adverse de tipul tulburari oculare, tulburari la nivelul oaselor si tulburari la nivelul axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian a fost mica si nu s-a observat nicio diferenta intre grupurile de pacienti. Nu a fost evidentiata cresterea frecventei de aparitie a evenimentelor adverse cardiace la grupurile tratate cu salmeterol.
Administrarea in timpul sarcinii a medicamentelor care contin propionat de fluticazona, pentru tratamentul astmului bronsic a fost realizat un studiu epidemiologic observational retrospectiv, de tip cohorta, utilizand inregistrari medicale electronice din Marea Britanie, pentru a evalua riscul aparitiei malformatiilor congenitale majore in urma expunerii in primul trimestru de sarcina la propionat de fluticazona administrat in monoterapie, precum si la asocierea salmeterol/propionat de fluticazona comparativ cu corticosteroizii
inhalatori care nu contin propionat de fluticazona. In acest studiu nu a fost inclus niciun comparator placebo.
In cadrul cohortei cu astm bronsic, care a inclus 5362 de sarcini expuse in primul trimestru la corticosteroizi inhalatori, au fost identificate 131 de cazuri diagnosticate cu malformatii congenitale majore; 1612 (30%) au fost expuse la propionat de fluticazona sau la salmeterol/propionat de fluticazona, din care 42 de cazuri au fost diagnosticate cu malformatii congenitale majore. Raportul ajustat al sanselor de aparitie a malformatiilor congenitale majore diagnosticate pana la 1 an, a fost de 1,1 (II 95%: 0,5 2,3) pentru femeile cu astm bronsic moderat expuse la propionat de fluticazona comparativ cu corticosteroizii inhalatori care nu contin propionat de fluticazona, respectiv 1,2 (II 95%: 0,7 2,0) pentru femeile cu astm bronsic considerabil pana la sever. Nu a fost observata nicio diferenta a riscului de aparitie a malformatiilor congenitale majore in urma expunerii in primul trimestru de sarcina la propionat de fluticazona administrat in monoterapie comparativ cu asocierea salmeterol/propionat de fluticazona. Riscul absolut de aparitie a malformatiilor congenitale majore in grupurile cu diferite grade de severitate ale astmului bronsic a fost cuprins intre 2,0 si 2,9 per 100 de sarcini expuse la propionat de fluticazona, care este comparabil cu rezultatele dintr-un studiu care a inclus 15840 de sarcini din baza medicala de date din Marea Britanie (General Practice Research Database) care nu au fost expuse la tratament pentru astm bronsic (2,8 evenimente de malformatii congenitale majore per 100 de sarcini).
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate au evidentiat numai acele efecte specifice corticosteroizilor potenti si numai la doze cu mult mai mari decat cele administrate in scop terapeutic. Nu au fost observate reactii adverse noi in cadrul studiilor de toxicitate dupa administrarea de doze repetate, studiilor asupra functiei de reproducere sau studiilor de teratogeneza.
In vitro si in vivo, propionatul de fluticazona nu a prezentat activitate mutagena si nu a demonstrat potential carcinogen la rozatoare. De asemenea, s-a dovedit a fi neiritant si nesensibilizant la animale.