Indicatii
Fluconazol Slavia este indicat in tratamentul urmatoarelor infectii fungice (vezi pct. 5.1). Fluconazol Slavia este indicat la adulti pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei si candidozei cronice cutaneomucoase.
Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei asociate protezei dentare) daca igiena dentara sau tratamentul local sunt insuficiente.
Candidozei vaginale, acute sau recurente, cand tratamentul local nu este indicat.
Balanitei candidozice cand tratamentul local nu este indicat.
Dermatomicozelor incluzand tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor si infectii cutanate cu Candida, cand este indicat tratamentul sistemic.
Tinea unguium (onicomicoza) cand alte medicamente nu sunt indicate.
Fluconazol Slavia este indicat la adulti pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacientii cu risc mare de reaparitie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacientii cu SIDA, care prezinta risc crescut de recadere.
Reducerea incidentei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)
Infectiilor cu Candida la pacientii cu neutropenie prelungita (precum pacientii cu neoplazii hematologice aflati in tratament cu medicamente chimioterapice sau pacientii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Fluconazol Slavia este indicat la nou-nascuti la termen, sugari, copii mici, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani:
Fluconazol Slavia este utilizat in tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiana, esofagiana), al candidozei invazive, al meningitei criptococice si pentru profilaxia infectiilor candidozice la pacientii imunodeprimati. Fluconazol Slavia poate fi utilizat ca tratament de intretinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit inainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totusi, odata ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios va fi ajustat corespunzator.
Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice.
Dozaj
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilita in functie de natura si severitatea infectiei fungice. Tratamentul infectiilor care necesita administrarea unor doze multiple trebuie continuat pana in momentul in care parametrii clinici sau rezultatele investigatiilor de laborator demonstreaza faptul ca infectia fungica activa a fost oprita. O perioada de tratament insuficienta poate duce la recidiva infectiei active.
Adulti
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Criptococoza | - Tratamentul | Doza de incarcare: | in general, cel putin 6-8 |
| meningitei | 400 mg in Ziua 1. | saptamani. | |
| criptococice. | Doza ulterioara: | in infectiile potential | |
| 200 mg - 400 mg, | letale, doza zilnica poate | ||
| o data pe zi | fi crescuta la 800 mg. | ||
| - Terapie de | 200 mg, o data pe | Nelimitata, utilizand o | |
| intretinere pentru | zi | doza de 200 mg pe zi | |
| prevenirea recaderilor | |||
| in meningita | |||
| criptococica la | |||
| pacientii care prezinta | |||
| risc crescut de | |||
| recadere. | |||
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Coccidioidomico-za | 200 mg - 400 mg,o data pe zi | 11 - 24 de luni sau maimult, in functie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi in cazulanumitor localizari si inspecial in caz de meningita. | |
| Candidoza invaziva | Doza de incarcare: 800 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 400 mg, o data pe zi | in general, durata recomandata pentru tratamentul candidemiei este de 2 saptamani dupa primul rezultat negativ al culturilor de sange si dupa disparitia semnelor si simptomelor decandidemie. | |
| Tratamentul candidozelor mucoaselor | - Candidoza orofaringiana | Doza de incarcare: 200 mg - 400 mgin Ziua 1.Doza ulterioara: 100 mg - 200 mg, o data pe zi | 7 - 21 de zile (pana la remisia candidozei orofaringiene).Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitatesever compromisa. |
| - Candidoza esofagiana | Doza de incarcare: 200 mg - 400 mgin Ziua 1.Doza ulterioara: 100 mg - 200 mg, o data pe zi | 14 - 30 de zile (pana la remisia candidozei esofagiene).Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitatesever compromisa. | |
| - Candidurie | 200 mg - 400 mg o data pe zi | 7 - 21 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitatesever compromisa. | |
| - Candidoza cronica atrofica | 50 mg, o data pe zi | 14 zile | |
| - Candidoza cronica cutaneomucoasa | 50 mg - 100 mg, o data pe zi | Maximum 28 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi daca atat severitatea infectiei, catsi deprimarea imunitara il impun. | |
| Prevenirea recidivelor candidozeimucoaselor la | - Candidoza orofaringiana | 100 mg - 200 mg, o data pe zi sau 200 mg de 3 ori pesaptamana | Nelimitata la pacientii cu deprimare imunitara cronica. |
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| pacientii cuSIDA, care prezinta risc crescut derecadere | - Candidoza esofagiana | 100 mg - 200 mg,o data pe zi sau 200 mg de 3 ori pe saptamana | Nelimitata la pacientii cudeprimare imunitara cronica. |
| Candidoza genitala | 150 mg | Doza unica | |
| - Tratamentul si profilaxia candidozei vaginale recurente (4 sau mai multe episoade pe an) | 150 mg din 3 in 3 zile, in total 3 doze (ziua 1, 4, si 7) urmate de o doza saptamanala de intretinere de150 mg | Doza de intretinere: 6 luni. | |
| Dermatomicoze | - infectii cu candida | 150 mg, o data pe saptamana sau50 mg, o data pe zi | 2 - 4 saptamani; in cazul tinea pedis tratamentul poate dura pana la 6saptamani. |
| - tinea versicolor | 300 mg – 400 mg, o data pe saptamana | 1 pana la 3 saptamani | |
| 50 mg, o data pe zi | Durata tratamentului: 2 - 4 saptamani | ||
| - tinea unguium (onicomicoza) | 150 mg, o data pe saptamana | Tratamentul trebuie continuat pana cand unghia infectata este inlocuita (pana cand creste unghia neinfectata). Cresterea unghiilor de la maini si de la picioare are loc in mod normal in 3 - 6 luni, respectiv, in 6 - 12 luni. Totusi, viteza de crestere poate varia mult interindividual si in functie de varsta. in pofida succesului terapeutic, in infectiile cronice de lunga durata, este uneori posibil ca unghiile sa nu-și mai recapete aspectulnormal. | |
Candidoza vaginala acuta
Balanita candidozica
tinea pedis,
tinea corporis,
tinea cruris,
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Prevenireainfectiilor cu Candida la pacientii cu neutropenie prelungita | 200 mg - 400 mg,o data pe zi | Tratamentul trebuieinceput cu cateva zile inainte de debutul asteptat al neutropeniei si continuat timp de 7 zile dupa recuperarea din neutropenie, respectiv dupa ce numarulneutrofilelor creste peste 1000 / mm3. | |
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Dozele se vor ajusta tinand cont de functia renala (vezi pct. “Pacienti cu insuficienta renala”).
Pacienti cu insuficienta renala
Fluconazol Slavia este excretat predominant pe cale urinara, ca substanta activa nemodificata. Nu sunt necesare modificari ale dozelor in cazul tratamentului cu doza unica.
La pacientii cu insuficienta renala (inclusiv copii si adolescenti) la care se vor administra doze multiple de fluconazol, se va incepe cu doza initiala de incarcare de 50 mg - 400 mg, stabilita conform indicatiilor terapeutice din tabel. Dupa aceasta doza initiala de incarcare, dozele zilnice vor urma indicatiile din tabel astfel:
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Procentul din doza recomandata |
| mai mare de 50 | 100% |
| mai mic de 50 (pacienti care nu efectueaza hemodializa) | 50% |
| Pacientii care efectueaza hemodializa | 100% dupa fiecare şedinta de hemodializa |
In cazul pacientilor care efectueaza hemodializa, se administreaza 100% din doza recomandata, dupa fiecare sedinta de hemodializa; in zilele in care nu se efectueaza dializa, se administreaza doze reduse, corespunzatoare clearance-ului creatininei.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti nu trebuie depasita o doza maxima zilnica de 400 mg.
Similar altor infectii asemanatoare la adulti, durata tratamentului este in functie de raspunsul clinic si micologic. Fluconazolul se administreaza o data pe zi.
Pentru copiii cu afectiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienti cu insuficienta renala”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiata la copiii si adolescentii cu insuficienta renala (pentru “Nou- nascuti la termen” care, frecvent, prezinta imaturitate renala primara, vezi mai jos).
Sugari si copii (cu varsta cuprinsa intre 28 de zile si 11 ani):
| Indicatii terapeutice | Doza | Recomandari |
| - Candidozele mucoaselor | Doza initiala: 6 mg/kgDoza ulterioara:3 mg/kg, o data pe zi | in prima zi, se poateadministra doza initiala pentru a atinge mai repede concentratia plasmatica de echilibru |
| Doza: 6 - 12 mg/kg, o data pe zi | in functie de severitatea afectiunii | |
| - Tratament de intretinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii careprezinta risc crescut de recadere | Doza: 6 mg/kg, o data pe zi | in functie de severitatea afectiunii |
| - Prevenirea infectiilor cu Candida la pacientii imunodeprimati | Doza: 3 - 12 mg/kg, o data pe zi | in functie de gradul si durata neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandatepentru adulti) |
Candidoza invaziva
Meningita criptococica
Adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani):
In functie de greutate si dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzatoare (cea pentru adulti sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii fata de adulti. Doze de 100, 200 si 400 mg la adulti corespund la doze de 3, 6 si
12 mg/kg la copii si conduc la o expunere sistemica comparabila.
Pentru candidoza genitala, nu exista date privind siguranta si eficacitatea administrarii fluconazolului la copii si adolescenti. Datele privind siguranta la copii si adolescenti, disponibile in prezent pentru alte indicatii, sunt prezentate la pct. 4.8. Daca este absolut necesar, in tratamentul candidozei genitale la adolescenti trebuie utilizate aceleasi doze ca in cazul adultilor.
Nou-nascuti la termen (0 pana la 27 de zile):
Fluconazolul se excreta mai lent la nou-nascuti. Exista un numar mic de date farmacocinetice care sustin aceasta posologie la nou-nascutii la termen (vezi pct. 5.2).
| Grupa de varsta | Doza | Recomandari |
| Nou-nascuti latermen (0 - 14 zile) | Aceeasi (in mg/kg) ca in cazulsugarilor si copiilor, o data la 72 de ore | Nu trebuie depasita doza maxima de12 mg/kg la fiecare 72 de ore |
| Nou-nascuti latermen (15 - 27 de zile) | Aceeasi (in mg/kg) ca in cazulsugarilor si copiilor, o data la 48 de ore | Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore |
Mod de administrare
Fluconazolul se poate administra atat pe cale orala (capsule, pulbere pentru suspensie orala si sirop), cat si in perfuzie intravenoasa (solutie perfuzabila), alegerea caii de administrare depinzand de starea clinica a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasa la calea de administrare orala (Fluconazol Slavia capsule) sau invers, nu este necesara modificarea dozei zilnice.
Medicul trebuie sa prescrie cea mai adecvata forma farmaceutica si concentratie in functie de varsta, greutate si doza. Capsula nu este o forma farmaceutica adecvata pentru utilizare la sugari si copii mici. Formele lichide orale disponibile de fluconazol sunt mai potrivite pentru aceasta grupa de pacienti.
Capsulele de Fluconazol Slavia trebuie inghitite intregi. Capsulele se pot administra indiferent de momentul meselor.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti compusi azolici inruditi sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Este contraindicata administrarea concomitenta de terfenadina la pacientii care sunt in tratament cu Fluconazol Slavia in doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari (pe baza rezultatelor unui studiu de interactiuni medicamentoase in care s-au folosit doze multiple). Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina si eritromicina la pacientii aflati in tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Atentionari
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat ca nu este superior griseofulvinei, iar rata globala de succes a fost mai mica de 20%. Prin urmare, Fluconazol Slavia nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul criptococozei cu alte localizari (de exemplu, criptococoza pulmonara si cutanata) sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanata si histoplasmoza sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie renala (vezi pct. 4.2).
Insuficienta corticosuprarenaliana
Este cunoscut, ketoconazolul determina insuficienta corticosuprarenaliana. Acest efect poate fi, rareori, intalnit si in asociere cu fluconazolul.
Insuficienta corticosuprarenaliana asociata cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisa la pct. 4.5
“Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.
Sistemul hepato-biliar
Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica.
Tratamentul cu fluconazol capsule a fost asociat in rare cazuri cu toxicitate hepatica severa, uneori letala, in special la pacienti cu afectiuni de fond grave. In aceste cazuri de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu varsta pacientilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, in general, a fost reversibila la intreruperea tratamentului.
Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice in timpul tratamentului cu fluconazol trebuie sa fie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor leziuni hepatice mai grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectarii hepatice grave (astenie severa, anorexie, greata persistenta, varsaturi si icter). Administrarea fluconazolului trebuie intrerupta imediat si pacientul trebuie sa se adreseze medicului.
Aparatul cardio-vascular
Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografica a intervalului QT. Fluconazolul determina prelungirea intervalului QT prin inhibarea
potentialului canalelor de potasiu (Ikr). Prelungirea intervalului QT cauzata de alte medicamente (cum ar fi amiodarona) poate fi amplificata prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. In cadrul activitatii de supraveghere dupa punerea pe piata, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT si torsada a varfurilor la pacienti carora li s-a administrat fluconazol capsule. Acesti pacienti erau in evidentele medicale cu afectiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afectiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice si medicatie concomitenta cu potential iatrogen. Pacientii cu hipokaliemie si insuficienta cardiaca avansata prezinta un risc crescut de aparitie a aritmiei ventriculare si torsada varfurilor, ce pun viata in pericol.
La pacientii cu afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac, se recomanda administrarea cu prudenta a medicamentului Fluconazol Slavia. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Halofantrina
S-a demonstrat ca halofantrina administrata in dozele terapeutice recomandate prelungeste intervalul QTc si este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia si halofantrina (vezi pct. 4.5).
Reactii adverse cutanate
In rare cazuri, pacientii au dezvoltat in timpul tratamentului cu fluconazol reactii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe, la multe medicamente. Daca apare o eruptie cutanata tranzitorie, atribuita fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va intrerupe tratamentul cu Fluconazol Slavia. Pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice care dezvolta o eruptie cutanata tranzitorie vor fi monitorizati cu atentie si, in cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu Fluconazol Slavia va fi intrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 si al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP2C19. Se recomanda monitorizarea pacientilor aflati in tratament cu Fluconazol Slavia, care sunt tratati concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadina
In cazul administrarii concomitente de fluconazol in doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).
Excipienti
Fluconazol Slavia capsule 50 mg
Contine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reactii alergice (chiar intarziate).
Fluconazol Slavia capsule 150 mg
Contine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reactii alergice (chiar intarziate)
Contine Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110). Acestia pot provoca reactii alergice.
Interactiuni
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata.
Cisaprida: La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada varfurilor. Intr-un studiu controlat, administrarea de fluconazol in doza de 200 mg o data pe zi concomitent cu cisaprida in doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu Fluconazol Slavia si cisaprida este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadina: Din cauza aparitiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc, la pacienti care erau in tratament cu azoli antifungici si concomitent utilizau terfenadina, s-au efectuat mai multe studii de interactiune farmacologica. Atunci cand s-a administrat fluconazol in doza zilnica de 200 mg, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Intr-un alt studiu, in care s-a administrat fluconazol in doze zilnice de 400 mg si 800 mg, s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol in doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata folosirea concomitenta de Fluconazol Slavia in doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) si terfenadina. Administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia in doze zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie.
Astemizol: Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ului astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia si astemizol este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Pimozida: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei. Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia si pimozida este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Chinidina: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina poate determina inhibarea metabolizarii chinidinei. Tratamentul cu chinidina a fost asociat cu prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, cu aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia si chinidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Eritromicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia si eritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata.
Halofantrina: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, din cauza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie.
Amiodarona: Administrarea concomitenta de fluconazol cu amiodarona poate determina prelungirea intervalului QT. Cand este necesara, administrarea concomitenta de Fluconazol Slavia si amiodarona trebuie facuta cu precautie, in special cu doze mari de fluconazol (800 mg).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor.
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si cu 20% a timpului de injumatatire plasmatica ale fluconazolului. In cazul tratamentului concomitent cu rifampicina, trebuie luata in considerare cresterea dozei de Fluconazol Slavia.
Studii de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului nu este afectata clinic semnificativ, in cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau in urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena.
Hidroclorotiazida: Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, administrarea concomitenta de doze multiple de hidroclorotiazida la voluntarii sanatosi carora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentratia plasmatica de fluconazol. Un efect de aceasta magnitudine nu ar trebui sa necesite o schimbare a regimului de dozare a Fluconazol Slavia la pacientii carora li se administreaza concomitent diuretice.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. In plus fata de interactiunile observate/studiate mentionate mai jos, exista riscul cresterii concentratiei plasmatice si al altor compusi metabolizati pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4, administrati concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesara prudenta in cazul utilizarii acestor asocieri, iar pacientii trebuie atent monitorizati.
Efectul de inhibitie enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa intreruperea tratamentului, datorita timpului lung de injumatatire plasmatica al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil: In timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) si alfentanil administrat pe cale intravenoasa (20 µg/kg) la voluntari sanatosi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesara ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si al nortriptilinei. Trebuie luata in considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau S-amitriptilinei la inceputul tratamentului concomitent si apoi dupa o saptamana. Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina.
Amfotericina B: Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati, cu imunitate normala si deprimata, a determinat: potentarea usoara a efectului antifungic in cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nicio interactiune in cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si antagonizarea reciproca a actiunii in infectia sistemica cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute in aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina, timpul de protrombina a crescut de pana la doua ori, probabil din cauza inhibarii metabolizarii warfarinei pe calea CYP2C9.
Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii in tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanediona. Poate fi necesara ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu actiune de scurta durata) - de exemplu, midazolam, triazolam: In urma administrarii orale de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea semnificativa a concentratiilor acestuia si a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza de 200 mg si de midazolam in doza de 7,5 mg pe cale orala a determinat cresterea de 3,7 ori a ASC si de 2,2 ori a timpului de injumatatire plasmatica al midazolamului. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza zilnica de 200 mg si de triazolam in doza de 0,25 mg pe cale orala a determinat cresterea de 4,4 ori a ASC si de 2,3 ori a timpului de injumatatire plasmatica al triazolamului. Daca este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la
pacientii tratati cu Fluconazol Slavia, trebuie luata in considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacientii trebuie atent supravegheati.
Carbamazepina: Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei, fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor serice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei. Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina coroborat cu concentratia sa plasmatica masurata.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina verapamil si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creste expunerea sistemica la blocantele canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse.
Celecoxib: In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200 mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. In cazul tratamentului asociat cu Fluconazol Slavia, poate fi necesara doar jumatate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamida: Tratamentul asociat cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinei serice si a creatininei serice. Cele doua medicamente pot fi administrate concomitent cu conditia supravegherii din acest punct de vedere.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil asociat unei interactiuni intre fentanil si fluconazol. De asemenea, fluconazolul a determinat intarzierea semnificativa a eliminarii fentanilului la voluntarii sanatosi. Concentratii crescute de fentanil pot determina aparitia deprimarii respiratorii. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesara ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductaza: In cazul administrarii concomitente de fluconazol si inhibitori de HMG CoA reductaza metabolizati pe calea CYP3A4, precum atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatina, creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei. Daca tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia de creatinkinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie intrerupt daca se observa o crestere semnificativa a creatinkinazei sau daca este diagnosticata ori se suspicioneaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei.
Ibrutinib: Inhibitori moderati ai CYP3A4 cum ar fi fluconazolul cresc concentratiile plasmatice de ibrutinib si-i pot creste riscul de toxicitate. Daca combinatia nu poate fi evitata, pe durata utilizarii inhibitorului, se reduce doza de ibrutinib la 280 mg administrate o data pe zi (doua capsule) si se asigura o monitorizare clinica atenta.
Ivacaftor: Administrarea concomitenta cu ivacaftor, un potentator al proteinei reglatoare a conductantei transmembranare din fibroza chistica (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori si la hidroximetil- ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacientii carora li se administreaza concomitent inhibitori moderati ai CYP3A, cum sunt fluconazolul si eritromicina, se recomanda reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg, o data pe zi.
Olaparib: Inhibitorii moderati ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentratiile plasmatice de olaparib; nu este recomandata utilizarea concomitenta. Daca nu poate fi evitata combinatia, se limiteaza doza de olaparib la 200 mg, de doua ori pe zi.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu - ciclosporina, everolimus, sirolimus si tacrolimus)
Ciclosporina: Fluconazolul determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice si a ASC ale ciclosporinei. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol in doza de 200 mg pe zi si ciclosporina (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Aceasta asociere se poate utiliza daca se reduce doza de ciclosporina coroborat cu concentratia sa plasmatica masurata.
Everolimus: Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta asociere se poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus in functie de raportul efect/concentratie plasmatica.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina cresterea de pana la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala, deoarece inhiba metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice semnificative in cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa. Concentratiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei orale de tacrolimus, in functie de concentratia plasmatica.
Losartan: Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-3174), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare in timpul tratamentului cu losartan. Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale.
Metadona: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei serice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. In mod asemanator, administrarea concomitenta de fluconazol si ibuprofen racemic (400 mg) a determinat cresterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax si ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Desi nu s-a studiat in mod specific, fluconazolul poate determina cresterea parametrilor farmacologici si ai altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu - naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii AINS. Poate fi necesara ajustarea dozelor AINS.
Fenitoina: Fluconazolul inhiba metabolizarea hepatica a fenitoinei. Administrarea concomitenta repetata de 200 mg fluconazol si 250 mg fenitoina pe cale intravenoasa a determinat cresterea cu 75% a ASC24 si cu 128% a Cmin ale fenitoinei. In cazul administrarii concomitente, pentru evitarea intoxicatiei cu fenitoina, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a acesteia.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienta acuta corticosuprarenaliana la intreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de 3 luni. Oprirea administrarii fluconazolului a determinat, probabil, o crestere a activitatii CYP3A4 si cresterea metabolizarii prednisonului. La intreruperea administrarii Fluconazol Slavia, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de insuficienta corticosuprerenaliana.
Rifabutina: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a rifabutinei, determinand cresterea ASC a acesteia cu pana la 80%. In cazul administrarii concomitente de fluconazol si rifabutina au fost raportate cazuri de uveita. In cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de aparitie a toxicitatii rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determina cresterea cu aproximativ 50% a ASC si cu aproximativ 55% a Cmax din cauza inhibarii metabolizarii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4, precum si a inhibarii glicoproteinei
P. Poate fi necesara ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul de injumatatire plasmatica al sulfonilureicelor orale (de exemplu - clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) administrate concomitent, la voluntari sanatosi.
In timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea frecventa a glicemiei si scaderea corespunzatoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilina: Intr-un studiu de interactiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacientii tratati cu doze
mari de teofilina sau la care din alte motive exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie supravegheati pentru a evidentia semnele de toxicitate in timpul tratamentului concomitent cu Fluconazol Slavia. Terapia trebuie modificata corespunzator, daca aceste semne apar.
Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescuta atunci cand acesta este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atat inhibarea moderata a CYP3A4, cat si inhibarea puternica a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomanda reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o data pe zi cand este combinat cu astfel de medicamente.
Alcaloizi din Vinca: Desi nu exista studii specifice, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din Vinca (de exemplu, vincristina si vinblastina) si poate determina aparitia neurotoxicitatii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o forma acida a vitaminei A) si fluconazol si a prezentat reactii adverse la nivelul SNC de tip hipertensiune intracraniana benigna, care au disparut dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol. Aceasta asociere se poate utiliza, dar trebuie avuta in vedere posibilitatea reactiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4): Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala (400 mg la 12 ore in prima zi, urmata de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) si a fluconazolului pe cale orala (400 mg pe zi in prima zi, urmata de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sanatosi de sex masculin a determinat cresterea Cmax si a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% II: 20%, 107%), respectiv 79% (90% II: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici si/sau frecventa mai mica a administrarii voriconazolului si fluconazolului care sa elimine acest efect. Se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului daca acesta se administreaza dupa Fluconazol Slavia.
Zidovudina: Fluconazolul determina cresterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorita unei scaderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrata pe cale orala.
Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de injumatatire plasmatica al zidovudinei cu aproximativ 128%. In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a observa din timp aparitia eventualelor reactii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua in considerare reducerea dozei de zidovudina.
Azitromicina: Intr-un studiu deschis, randomizat, triplu incrucisat la 18 subiecti sanatosi s-a evaluat efectul administrarii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicina asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orala in doza unica de 800 mg, precum si efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative intre fluconazol si azitromicina.
Contraceptive orale: Au fost efectuate doua studii de farmacocinetica, in care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentratiilor ambilor hormoni in studiul cu 50 mg fluconazol, in timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului si levonorgestrelului au crescut cu 40%, si respectiv, cu 24%. In concluzie, este putin probabil ca administrarile repetate de Fluconazol Slavia, la aceste doze, sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale.
Sarcina
Sarcina
Un studiu observational a sugerat cresterea riscului de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol in timpul primului trimestru de sarcina.
Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzand brahicefalie, displazia urechilor, fontanela anterioara gigantica, curbarea femurului si sinostoza radiohumerala) la sugarii ai caror mame au fost tratate cu fluconazol in doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legatura dintre aceste anomalii si tratamentul cu fluconazol este neclara.
Studiile la animale au avidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Administrarea Fluconazol Slavia in doze standard si pe termen scurt in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care este obligatoriu necesar.
Administrarea Fluconazol Slavia in doze mari si/sau pe termen lung in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia infectiilor cu potential letal.
Alaptarea
Fluconazolul se excreta in laptele matern, atingand concentratii similare cu cele plasmatice (vezi pct. 5.2). Alaptarea poate fi continuata dupa administrarea unei doze unice de 150 mg. Alaptarea nu este recomandata dupa administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari. Beneficiile alaptarii asupra sanatatii si dezvoltarii trebuie avute apreciate in raport cu nevoia clinica de Fluconazol Slavia a mamei si cu orice reactii adverse potentiale asupra copilului alaptat, provocate de Fluconazol Slavia sau de afectiunea materna de fond.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea sobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Slavia asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacientii trebuie atentionati asupra faptului ca in timpul tratamentului cu Fluconazol Slavia pot sa apara ameteli sau convulsii (vezi pct. 4.8) si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje, daca aceste simptome apar.
Reactii adverse
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 si mai mic de 1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greata, varsaturi, cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline si eruptii cutanate tranzitorii.
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu Fluconazol Slavia, cu urmatoarea frecventa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cufrecventa necunoscuta |
| Tulburari hematologice si limfatice | Anemie | Agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie,neutropenie | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | soc anafilactic | |||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Scaderea apetituluialimentar | Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie,hipokalemie | ||
| Tulburari psihice | Somnolenta, insomnie | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Convulsii, parestezie, ameteli,disgeuzie | Tremor | |
| Tulburari acustice si vestibulare | Vertij | |||
| Tulburari cardiace | Torsada varfurilor |
| Aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cu frecventanecunoscuta |
| (vezi pct. 4.4), prelungirea intervalului QT(vezi pct. 4.4) | ||||
| Tulburari gastrointestinale | Durere abdominala, varsaturi, diaree,greata | Constipatie, dispepsie, flatulenta,xerostomie | ||
| Tulburari hepatobiliare | Cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei (vezi pct. 4.4), Cresterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (vezi pct. 4.4), Cresterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline (vezipct. 4.4) | Colestaza (vezi pct. 4.4), icter(vezi pct. 4.4), cresterea valorilor serice ale bilirubinei (vezi pct. 4.4) | Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4), necroza hepatocelulara (vezi pct. 4.4), hepatita(vezi pct. 4.4), leziuni hepatocelulare (vezi pct. 4.4) | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.4) | Eruptie iatrogena* (vezi pct. 4.4), urticarie (vezi pct. 4.4), prurit, transpiratie abundenta | Necroliza epidermica toxica, (vezi pct. 4.4), sindrom Stevens- Johnson (vezi pct. 4.4), pustuloza exantematoasa acuta generalizata (vezi pct. 4.4), dermatita exfoliativa,angioedem, edem facial, alopecie | Reactie la medicament însotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) |
| Tulburariosteomusculare si ale tesutului conjunctiv | Mialgie | |||
| Tulburari generale si la locul de administrare | Oboseala, stare generala de rau, astenie,febra |
*inclusiv eruptie medicamentoasa fixa
Copii si adolescenti
Tipul si incidenta reactiilor adverse si modificarile rezultatelor investigatiilor de laborator inregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii si adolescenti sunt comparabile cu cele observate la adulti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Exista raportari privind supradozajul de fluconazol. Au fost raportate concomitent halucinatii si comportament paranoid.
In caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric si tratament de sustinere a functiilor vitale, daca este necesar).
Fluconazolul este excretat in proportie mare pe cale urinara; diureza fortata creste probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antimicotice de uz sistemic, derivati de triazol, codul ATC: J02AC01 Mecanism de actiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul sau principal de actiune este reprezentat de inhibarea 14-
demetilarii alfa-lanosterolului din fungi, mediata de citocromul P 450, o etapa esentiala in biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metilsteroli se coreleaza cu disparitia ulterioara a ergosterolului din membrana celulei fungice si poate fi responsabila pentru activitatea antifungica a fluconazolului. S-a dovedit ca fluconazolul prezinta selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decat pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
S-a demonstrat ca doza zilnica de 50 mg fluconazol administrata timp de pana la 28 de zile nu afecteaza concentratiile plasmatice a testosteronului la barbati sau concentratiile steroizilor la femeile de varsta fertila. Administrarea de fluconazol in doze de 200 mg - 400 mg pe zi nu prezinta niciun efect clinic semnificativ asupra concentratiei de steroizi endogeni sau asupra raspunsului stimulat de ACTH la voluntari sanatosi de sex masculin. Studiile de interactiune cu antipirina arata ca dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu afecteaza metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezinta activitate antifungica impotriva speciilor celor mai frecvente clinic de Candida (incluzand C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezinta o gama larga de sensibilitate in timp ce C. krusei este rezistenta la fluconazol.
Fluconazolul exercita, de asemenea, activitate in vitro si impotiva Cryptococcus neoformans si Cryptococcus Gattii, precum si impotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum si Paracoccidioides brasiliensis.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamica
Studiile efectuate la animale demonstreaza o corelatie intre valorile CMI si eficacitate in cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arata ca exista o relatie aproape liniara 1:1 intre ASC si doza de fluconazol. Exista, de asemenea, o relatie directa, desi imperfecta, intre ASC sau doza si succesul terapeutic in cazul candidozelor orale si intr-o masura mai mica in cazul candidemiei. In mod asemanator, vindecarea este mai putin probabila in cazul infectiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanisme de rezistenta
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenta la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenta prezinta de obicei
concentratii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, avand impact negativ asupra eficacitatii in vivo
si clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfectii cu specii de Candida altele decat Candida albicans, adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD), a sensibilitatii in vitro si a raspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing / Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilitatii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2). Acestea au fost impartite in valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii, si valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infectii la om. Aceste valori prag sunt prezentate in tabelul de mai jos:
Aceste valori prag sunt prezentate in tabelul de mai jos:
| Medicamentul antimicotic | Valori prag legate de specie (S) | Valori critice fara legatura cu speciaAS | ||||
| Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosis | Candida tropicalis | ||
| Fluconazol | 2/4 | IE | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii. Se utilizeaza doar pentru speciile care nu prezinta valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilitatii nu este recomandata deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
IE = Nu exista dovezi suficiente ca speciile in discutie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare in cazul administrarii orale si al celei intravenoase.
Absorbtie
Dupa administrarea orala, fluconazolul este bine absorbit si concentratiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemica) sunt de peste 90% din concentratiile obtinute prin administrare intravenoasa. Absorbtia orala nu este afectata de ingestia concomitenta de alimente. Concentratiile plasmatice maxime in conditii de repaus alimentar apar intre 0,5 si 1,5 ore de la administrare. Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza administrata. 90% din concentratiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obtinute dupa 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de incarcare (in prima zi), dubla fata de doza zilnica, permite obtinerea unei concentratii plasmatice de 90% din concentratia de echilibru incepand din ziua a 2-a.
Distributie
Volumul aparent de distributie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scazut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine in toate lichidele organismului studiate. Concentratiile de fluconazol in saliva si sputa sunt similare cu cele plasmatice. La pacientii cu meningite fungice, concentratia fluconazolului in LCR este aproximativ 80% din concentratia plasmatica.
La nivel cutanat, in stratul cornos, derm, epiderm si glandele sudoripare se obtin concentratii crescute de fluconazol, superioare concentratiilor plasmatice. Fluconazolul se acumuleaza in stratul cornos. La o doza de
50 mg o data pe zi, concentratia de fluconazol dupa 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la intreruperea tratamentului concentratia era inca 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o data pe saptamana, concentratia de fluconazol in stratul cornos in ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doza era inca 7,1 µg/g.
Concentratia de fluconazol in unghii, dupa 4 luni de administrare a 150 mg o data pe saptamana, a fost
4,05 µg/g in unghiile sanatoase si de 1,8 µg/g in unghiile afectate; fluconazolul era inca masurabil in unghii la 6 luni dupa incetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat in proportie mica. Numai 11% dintr-o doza marcata radioactiv se elimina in urina sub forma de metaboliti. Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5). De asemenea, fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica este de aproximativ 30 de ore. Calea principala de excretie este cea renala, aproximativ 80% din doza administrata eliminandu-se in urina sub forma nemodificata. Clearance-ul fluconazolului este proportional cu cel al creatininei. Nu exista dovezi despre existenta metabolitilor circulanti.
Timpul lung de injumatatire plasmatica reprezinta justificarea pentru administrarea unei doze unice in cazul candidozei vaginale si a unei singure doze pe zi sau saptamana in celelalte indicatii.
Farmacocinetica la pacientii cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 20 ml/min) timpul de injumatatire creste de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesara ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializa si intr-o masura mai mica prin dializa peritoneala. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.
Farmacocinetica in timpul alaptarii
Un studiu de farmacocinetica la zece femei cu lactatie, care au oprit temporar sau permanent alǎptarea, a evaluat concentratiile de fluconazol din plasma si din lapte timp de 48 ore dupa o doza unica de 150 mg fluconazol. Fluconazolul a fost detectat in laptele matern intr-o concentratie medie de aproximativ 98% fata de cea plasmatica. Media concentratiei maxime din laptele matern a fost de 2,61 mg/l la 5,2 ore dupa administrarea dozei. Pe baza acestei valori, s-a estimat ca doza zilnica de fluconazol ingerata de sugar din laptele matern (presupunand un consum mediu de lapte de 150 ml/kg si zi) este de 0,39 mg/kg si zi, adica aproximativ 40% din doza recomandata la nou-nascut (varsta mai mic de 2 saptamani), respectiv 13% din doza recomandata la sugar, pentru candidoza mucoaselor.
Proprietati farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetica au fost evaluate la 113 pacienti pediatrici in 5 studii clinice: 2 studii cu doza unica, 2 studii cu doze repetate si un studiu la nou-nascuti prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate datorita unei modificari in cadrul formularii pe o parte din durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorita unui studiu cu medicament furnizat gratuit.
Dupa administrarea fluconazolului in doza de 2-8 mg/kg la copii cu varste cuprinse intre 9 luni si 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doza s-a obtinut ASC de aproximativ 38 μg·h/ml. Timpul mediu de injumatatire plasmatica al fluconazolului a variat intre 15 si 18 ore, iar volumul de distributie a fost de aproximativ 880 ml/kg dupa doze repetate. Dupa o doza unica, s-a constatat un timp de injumatatire plasmatica al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de injumatatire plasmatica al fluconazolului dupa administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu varsta intre 11 zile si 11 luni. Volumul de distributie la aceasta grupa de varsta a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienta cu fluconazol la nou-nascuti este limitata la unele studii privind farmacocinetica la nou-nascuti prematuri. Varsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la nastere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-nascuti prematuri cu o durata a gestatiei de aproximativ 28 saptamani. Sapte pacienti au parcurs protocolul pana la final; au fost administrate un numar maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol in doza de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de
injumatatire plasmatica (ore) a fost de 74 (limite 44-185) in ziua 1, valoare care a scazut in timp pana la o medie de 53 (limite 30-131) in ziua a 7-a si respectiv 47 (limite 27-68) in ziua a 13-a. Aria de sub curba (ASC) (μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) in ziua 1 si a crescut pana la o valoare medie de 490 (limite 292- 734) in ziua a 7-a, apoi a scazut pana la o valoare medie de 360 (167-566) in ziua a 13-a. Volumul de distributie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) in ziua 1 si a crescut in timp pana la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) in ziua a 7-a si 1328 (limite 1040-1680) in ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la varstnici
Intr-un studiu privind proprietatile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu varsta de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orala in doza unica de 50 mg. Zece dintre acesti pacienti au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 µg/ml si s-a atins dupa 1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml si valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decat valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sanatosi de sex masculin. Administrarea concomitenta a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. In plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regaseste in forma nemodificata in urina (0-24 ore, 22%) si estimarile clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele varstnice au fost in general mai mici decat cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacientii varstnici pare sa fie corelata cu functia renala redusa caracteristica acestei grupe.
Date preclinice de siguranta
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea la om si nu prezinta relevanta pentru utilizarea clinica.
Carcinogenitatea
S-a dovedit ca fluconazolul nu prezinta potential carcinogen la soarece si sobolan, dupa administrare orala, timp de 24 de luni in doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg si zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandata la om). Sobolanii masculi tratati cu 5 si 10 mg/kg si zi au prezentat o incidenta crescuta a adenomului hepatocelular.
Mutageneza
Fluconazolul, cu sau fara activare metabolica, a prezentat rezultate negative in testele de mutagenitate cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium si in testul limfomului L5178Y la soarece. Studii de citogeneza in vivo (celule de maduva hematogena de soarece, in urma administrarii orale de fluconazol) si in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidentiat mutatii cromozomiale.
Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor si femelelor de sobolan dupa administrare orala in doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterala in doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg si mai mari s-au observat cresterea numarului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum si intarzieri in osificare. La doze cuprinse intre 80 mg/kg si 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionara la sobolan si anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis si osificare cranio-faciala anormala.
La administrarea pe cale orala in doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost usor intarziat iar la administrarea intravenoasa in doze de 20 mg/kg si 40 mg/kg s-au observat, la cateva femele, distocie si prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburarile la nastere s-au manifestat printr-o usoara crestere a numarului de pui nascuti morti si printr-o scadere a supravietuirii nou-nascutilor. Efectele asupra nasterii la sobolani sunt in concordanta cu proprietatea de scadere a estrogenilor specifica in functie de specie, indusa de administrarea fluconazolului in doze mari. Asemenea modificari hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).