Fluconazol 150mg, 1 capsula, Rompharm

Indicatii
Fluconazol Rompharm este indicat in tratamentul urmatoarelor infectii fungice la adulti (vezi pct. 5.1):

Candidoza vaginala acuta cand tratamentul local nu este indicat.

Balanita candidozica cand tratamentul local nu este indicat.

Tratamentul poate fi instituit inainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totusi, odata ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios va fi ajustat corespunzator. Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice.

Dozaj
Doze

Adulti

Doza unica de 150 mg.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Daca nu exista dovezi de insuficienta renala, se recomanda dozele uzuale.

Pacienti cu insuficienta renala

Fluconazolul se excreta predominant urinar, sub forma de substanta activa nemodificata. Nu sunt necesare modificari ale dozelor in cazul tratamentului cu doza unica.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea in indicatia candidoza genitala nu au fost stabilite la copii si adolescenti. Datele disponibile in prezent pentru alte indicatii la copii si adolescenti sunt prezentate la pct. 4.8. Daca este absolut necesar, in tratamentul candidozei genitale la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani), trebuie utilizate aceleasi doze ca in cazul adultilor.

Mod de administrare

Capsulele trebuie inghitite intregi si administrate independent de momentul meselor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti compusi azolici inruditi sau la oricare dintre excipientii medicamentului (vezi pct. 6.1).

Este contraindicata administrarea concomitenta de terfenadina la pacientii care sunt in tratament cu Fluconazol Rompharm in doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interactiuni medicamentoase in care s-au folosit doze multiple.

Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, precum cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina si eritromicina la pacientii aflati in tratament cu fluconazol (vezi pct.

4.4 si pct. 4.5).

Atentionari
Aparatul renal

Fluconazol Rompharm trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie renala (vezi pct. 4.2).

Sistemul hepato-biliar

Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatica severa, uneori letala, in special la pacienti cu afectiuni de fond grave. In aceste cazuri de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu varsta pacientilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, in general, a fost reversibila la intreruperea tratamentului.

Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice in timpul tratamentului cu fluconazol trebuie sa fie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor afectiuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectarii hepatice grave (astenie severa, anorexie, greata persistenta, varsaturi si icter). Administrarea fluconazolului trebuie intrerupta imediat si pacientul trebuie sa se adreseze medicului.

Aparat cardio-vascular

Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografica a intervalului QT. In cadrul activitatii de supraveghere dupa punerea pe piata, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT si torsada varfurilor la pacienti carora li s-a administrat fluconazol. Acesti pacienti erau in evidentele medicale cu afectiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afectiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice si medicatie concomitenta cu potential iatrogen.

La pacientii cu astfel de afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac, se recomanda administrarea cu prudenta a medicamentului Fluconazol Rompharm. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Halofantrina

S-a demonstrat ca halofantrina administrata in dozele terapeutice recomandate prelungeste intervalul QTc si este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina (vezi pct. 4.5).

Reactii adverse cutanate

Unii pacienti au dezvoltat rar, in timpul tratamentului cu fluconazol, reactii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe la multe medicamente. Daca apare eruptie cutanata tranzitorie atribuita fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va intrerupe tratamentul cu fluconazol. Daca pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, vor fi monitorizati cu atentie si in cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi intrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 si un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomanda monitorizarea pacientilor aflati in tratament cu Fluconazol Rompharm, care sunt tratati concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadina

In cazul administrarii concomitente de fluconazol in doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).

Excipienti

Capsulele contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine in compozitia capsulei doi coloranti azoici, azorubina (E122) si negru stralucitor (E151), care pot provoca reactii alergice.

Interactiuni
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata:

Cisaprida:

La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada varfurilor. Intr-un studiu controlat, administrarea de fluconazol in doza de 200 mg o data pe zi, concomitent cu cisaprida in doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol si cisaprida este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadina:

S-au desfasurat studii de interactiune datorita aparitiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienti care erau in tratament cu azoli antifungici si concomitent utilizau terfenadina. Intr-un studiu in care s-a administrat fluconazol in doza zilnica de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Intr-un alt studiu in care s-a administrat fluconazol in doze zilnice de 400 mg si 800 mg s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol in doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata folosirea concomitenta de fluconazol, in doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadina. Administrarea concomitenta de fluconazol in doze zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie.

Astemizol:

Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ului astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Pimozida:

Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei. Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Chinidina:

Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina poate determina inhibarea metabolizarii chinidinei. Tratamentul cu chinidina a fost asociat cu prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, cu aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Eritromicina:

Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata:

Halofantrina:

Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, datorita efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului Rifampicina:

Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si o scadere cu 20% a timpului de injumatatire plasmatica ale fluconazolului. In cazul tratamentului concomitent cu rifampicina, trebuie luata in considerare cresterea dozei de fluconazol.

Studii de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului nu este afectata clinic semnificativ, in cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau in urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. In plus fata de interactiunile observate/studiate mentionate mai jos, exista riscul cresterii concentratiei plasmatice a altor compusi metabolizati pe calea CYP2C9 si CYP3A4, administrati concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesara prudenta in cazul utilizarii acestor asocieri iar pacientii trebuie atent monitorizati. Efectul de inhibare enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol datorita timpului lung de injumatatire plasmatica al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil:

In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (400 mg) si alfentanil administrat pe cale intravenoasa (20 μg/kg) la voluntari sanatosi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesara ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina:

Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si nortriptilinei. Trebuie luata in considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau S-amitriptilinei la inceputul tratamentului concomitent si apoi dupa o saptamana. Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina.

Amfotericina B:

Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati, cu imunitate normala si deprimata, a determinat: potentarea usoara a efectului antifungic in cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nicio interactiune in cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si antagonizarea actiunii celor doua medicamente in infectia sistemica cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute in aceste studii.

Anticoagulante:

Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina, timpul de protrombina a crescut de pana la doua ori, probabil datorita inhibarii metabolizarii warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii in tratament cu anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesara ajustarea dozei de warfarina.

Benzodiazepine (cu actiune de scurta durata), de exemplu, midazolam, triazolam:

In urma administrarii orale de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea semnificativa a concentratiilor acestuia si a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza de 200 mg si de midazolam in doza de 7,5 mg pe cale orala a determinat cresterea de 3,7 ori a ASC si de 2,2 ori a timpului de injumatatire plasmatica al midazolamului. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza zilnica de 200 mg si de triazolam in doza de 0,25 mg pe cale orala a determinat cresterea de 4,4 ori a ASC si de 2,3 ori a timpului de injumatatire plasmatica al triazolamului. Daca este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacientii tratati cu fluconazol, trebuie luata in considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacientii trebuie atent supravegheati.

Carbamazepina:

Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei, fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor serice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei. Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina in functie de valorile concentratie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu:

Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creste expunerea sistemica a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse.

Celecoxib:

In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200 mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. In cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesara doar jumatate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamida:

Tratamentul asociat cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinei serice si a creatininei serice. Cele doua medicamente pot fi administrare concomitent daca se acorda atentie deosebita riscului de crestere a concentratiilor bilirubinei serice si a creatininei serice.

Fentanil:

A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interactiuni intre fentanil si fluconazol. In plus, fluconazolul a determinat intarzierea semnificativa a eliminarii fentanilului la voluntari sanatosi.

Concentratii crescute de fentanil pot determina aparitia deprimarii respiratorii. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesara ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductaza:

In cazul administrarii concomitente de fluconazol si inhibitori de HMG CoA reductaza metabolizati pe calea CYP3A4, precum atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatina, creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei. Daca tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie intrerupt daca se observa o crestere semnificativa a creatin kinazei sau daca este diagnosticata sau se suspecteaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporina, everolimus, sirolimus si tacrolimus) Ciclosporina:

Fluconazolul determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice si a ASC ale ciclosporinei. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol in doza de 200 mg pe zi si ciclosporina (2,7 mg/kg si zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Aceasta asociere se poate utiliza daca se reduce doza de ciclosporina in functie de concentratia plasmatica a ciclosporinei.

Everolimus:

Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus:

Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta asociere se poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus in functie de raportul efect/concentratie plasmatica.

Tacrolimus:

Fluconazolul poate determina cresterea cu pana la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala deoarece inhiba metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice semnificative in cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa. Concentratii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei orale de tacrolimus in functie de concentratia plasmatica.

Losartan:

Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare in timpul tratamentului cu losartan. Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale.

Metadona:

Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei serice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene:

Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. In mod asemanator, administrarea concomitenta de fluconazol si ibuprofen racemic (400 mg) a determinat cresterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax si ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Desi nu s-a studiat in mod specific, fluconazolul poate determina cresterea expunerii sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii AINS. Poate fi necesara ajustarea dozelor AINS.

Fenitoina:

Fluconazolul inhiba metabolizarea hepatica a fenitoinei. Administrarea concomitenta repetata de 200 mg fluconazol si 250 mg fenitoina pe cale intravenoasa a determinat cresterea cu 75% a ASC24 si cu 128% a Cmax ale fenitoinei. In cazul administrarii concomitente, pentru evitarea intoxicatiei cu fenitoina, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a fenitoinei.

Prednison:

A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienta acuta corticosuprarenaliana la intreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de 3 luni. Oprirea administrarii fluconazolului a determinat, probabil, o crestere a activitatii CYP3A4 si cresterea metabolizarii prednisonului. La intreruperea administrarii fluconazolului, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de insuficienta corticosuprarenaliana.

Rifabutina:

Fluconazolul creste concentratia plasmatica a rifabutinei, determinand cresterea ASC a rifabutinei cu pana la 80%. In cazul administrarii concomitente de fluconazol si rifabutina au fost raportate cazuri de uveita. In cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de aparitie a toxicitatii rifabutinei.

Saquinavir:

Fluconazolul determina cresterea cu aproximativ 50% a ASC si aproximativ 55% a Cmax datorita inhibarii metabolizarii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 si inhibarii glicoproteinei P. Nu s-a studiat interactiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai insemnata. Poate fi necesara ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice:

S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul de injumatatire plasmatica al sulfonilureicelor orale (de exemplu, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) administrate concomitent, la voluntari sanatosi.

In timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea frecventa a glicemiei si scaderea corespunzatoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilina:

Intr-un studiu de interactiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacientii tratati cu doze mari de teofilina sau la care din alte motive exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie supravegheati pentru a evidentia semnele de toxicitate in timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificata corespunzator, daca aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca:

Desi nu exista studii derulate, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din Vinca (de exemplu, vincristina si vinblastina) si poate determina aparitia neurotoxicitatii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A:

A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o forma acida a vitaminei A) si fluconazol si a prezentat reactii adverse la nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au disparut dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol. Aceasta asociere se poate utiliza dar trebuie avuta in vedere incidenta reactiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4):

Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala (400 mg la 12 ore in prima zi, urmata de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) si a fluconazolului pe cale orala (400 mg pe zi in prima zi, urmata de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sanatosi de sex masculin a determinat cresterea Cmax si a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% CI: 20%, 107%), respectiv 79% (90% CI: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici si/sau frecventa mai mica a administrarii

voriconazolului si fluconazolului care sa elimine acest efect. Se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului daca voriconazolul se administreaza dupa fluconazol.

Zidovudina:

Fluconazolul determina cresterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorita unei scaderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrata pe cale orala. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de injumatatire plasmatica al zidovudinei cu aproximativ 128%. In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a observa din timp aparitia eventualelor reactii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua in considerare reducerea dozei de zidovudina.

Azitromicina:

Intr-un studiu deschis, randomizat, triplu incrucisat la 18 subiecti sanatosi s-a evaluat efectul administrarii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicina asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orala in doza unica de 800 mg, precum si efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative intre fluconazol si azitromicina.

Contraceptive orale:

Au fost efectuate doua studii de farmacocinetica, in care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentratiilor ambilor hormoni in studiul cu 50 mg fluconazol, in timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului si levonorgestrelului au crescut cu 40%, si respectiv, cu 24%.

In concluzie, este putin probabil ca administrari repetate de fluconazol, in aceste doze, sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide in doze standard (sub 200 mg/zi), administrate ca doza unica sau doze multiple in timpul primului trimestru de sarcina, nu au evidentiat efecte toxice daunatoare asupra fatului.

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzand brahicefalie, displazia urechilor, fontanela anterioara gigantica, curbarea femurului si sinostoza radiohumerala) la sugarii ai caror mame au fost tratate cu fluconazol in doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legatura dintre aceste anomalii si tratamentul cu fluconazol este neclara.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Folosirea fluconazolului in doze standard si pe termen scurt in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care este obligatoriu necesar.

Folosirea fluconazolului in doze mari si/sau pe termen lung in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia infectiilor cu potential letal.

Alaptarea

Fluconazolul se excreta in laptele matern, atingand concentratii mai mici decat cele plasmatice. Alaptarea poate fi continuata dupa administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alaptarea nu este recomandata dupa administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea sobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Rompharm asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacientii trebuie atentionati asupra faptului ca in timpul tratamentului cu Fluconazol Rompharm pot sa apara ameteli sau convulsii (vezi pct. 4.8) si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje, daca aceste simptome apar.

Reactii adverse
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (peste 1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greata, varsaturi, cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline si eruptii cutanate tranzitorii.

Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu fluconazol, cu urmatoarea frecventa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub1/1000); foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Copii si adolescenti

Tipul si incidenta reactiilor adverse si modificarile rezultatelor investigatiilor de laborator inregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii si adolescenti, cu exceptia indicatiei candidoza genitala, sunt comparabile cu cele observate la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania.

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Au existat raportari privind supradozajul cu fluconazol, fiind raportate halucinatii si comportament paranoid.

In caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric si tratament de sustinere a functiilor vitale, daca este necesar).

Fluconazolul este excretat in proportie mare pe cale urinara; diureza fortata creste probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Clasificare ATC

Grupa farmacoterapeutica: antimicotice de uz sistemic, derivati de triazol, codul ATC: J02AC01

Mecanism de actiune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul sau principal de actiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilarii alfa-lanosterolului mediata de citocromul P 450 din fungi, o etapa esentiala in biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se coreleaza cu pierderea ulterioara de ergosterol in membrana celulei fungice si poate fi responsabila pentru activitatea antifungica a fluconazolului. S-a dovedit ca fluconazolul prezinta selectivitate mai mare pentru

enzimele citocromului P 450 din fungi decat pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat ca doza zilnica de 50 mg fluconazol administrata timp de pana la 28 de zile nu afecteaza concentratiile plasmatice ale testosteronului la barbati sau concentratiile steroizilor la femeile de varsta fertila.

Administrarea de fluconazol in doze de 200 mg pana la 400 mg pe zi nu prezinta niciun efect clinic semnificativ asupra concentratiei de steroizi endogeni sau asupra raspunsului stimulat de ACTH la voluntari sanatosi de sex masculin. Studii de interactiune cu antipirina arata ca dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu afecteaza metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezinta activitate antifungica impotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida (incluzand C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezinta o gama larga de sensibilitate in timp ce C. krusei este rezistenta la fluconazol. Fluconazolul exercita, de asemenea, activitate in vitro si impotiva Cryptococcus neoformans si Cryptococcus Gattii, precum si impotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum si Paracoccidioides brasiliensis.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD)

Studiile efectuate la animale demonstreaza o corelatie intre valorile CMI si eficacitate in cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arata ca exista o relatie aproape liniara 1:1 intre ASC si doza de fluconazol. Exista, de asemenea, o relatie directa, desi imperfecta intre ASC sau doza si succesul terapeutic in cazul candidozelor orale si intr-o masura mai mica in cazul candidemiei. In mod asemanator, vindecarea este mai putin probabila in cazul infectiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanism de rezistenta

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenta la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenta prezinta de obicei concentratii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, avand impact negativ asupra eficacitatii in vivo si clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfectii cu specii de Candida altele decat Candida albicans, adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilitatii in vitro si a raspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilitatii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2). Acestea au fost impartite in valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii, si valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infectii la om. Aceste valori prag sunt prezentate in tabelul de mai jos:

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii. Se utilizeaza doar pentru speciile care nu prezinta valori prag specifice.

-- = Testarea sensibilitatii nu este recomandata deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament. IE = Nu exista dovezi suficiente ca speciile in discutie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare in cazul administrarii orale si a celei intravenoase.

Absorbtie

Dupa administrarea orala, fluconazolul este bine absorbit si concentratiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemica) sunt de peste 90% din concentratiile obtinute prin administrare intravenoasa. Absorbtia orala nu este afectata de ingestia concomitenta de alimente. Concentratiile plasmatice maxime in conditii de repaus alimentar apar intre 0,5 si 1,5 ore de la administrare.

Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza administrata. 90% din concentratiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obtinute dupa 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice.

Administrarea unei doze de incarcare (in prima zi), dubla fata de doza zilnica, permite obtinerea unei concentratii plasmatice de 90% din concentratia de echilibru incepand din ziua a 2-a.

Distributie

Volumul aparent de distributie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scazut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine in toate lichidele organismului studiate. Concentratiile de fluconazol in saliva si sputa sunt similare cu cele plasmatice. La pacientii cu meningite fungice, concentratia fluconazolului in LCR este aproximativ 80% din concentratia plasmatica.

La nivel cutanat, in stratul cornos, derm, epiderm si glandele sudoripare, se obtin concentratii crescute de fluconazol, superioare concentratiilor plasmatice. Fluconazolul se acumuleaza in stratul cornos. La o doza de 50 mg o data pe zi, concentratia de fluconazol dupa 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la intreruperea tratamentului concentratia era inca 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o data pe saptamana, concentratia de fluconazol in stratul cornos in ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doza era inca 7,1 µg/g.

Concentratia de fluconazol in unghii, dupa 4 luni de administrare a 150 mg o data pe saptamana, a fost 4,05 µg/g in unghiile sanatoase si de 1,8 µg/g in unghiile afectate; fluconazolul era inca masurabil in unghii la 6 luni dupa incetarea tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat in proportie mica. Numai 11% dintr-o doza marcata radioactiv se elimina in urina sub forma de metaboliti. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor si al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica este de aproximativ 30 de ore. Calea principala de excretie este cea renala, aproximativ 80% din doza administrata eliminandu-se in urina sub forma nemodificata. Clearance-ul fluconazolului este proportional cu cel al creatininei. Nu exista dovezi despre existenta metabolitilor circulanti. Timpul lung de injumatatire plasmatica reprezinta baza rationala pentru administrarea unei doze unice in cazul candidozei vaginale si a unei singure doze pe zi sau saptamana in celelalte indicatii.

Farmacocinetica la pacientii cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG sub 20 ml/min) timpul de injumatatire creste de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesara ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializa si intr-o masura mai mica prin dializa peritoneala. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.

Proprietati farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetica au fost evaluate la 113 pacienti copii si adolescenti in 5 studii clinice; 2 studii cu doza unica, 2 studii cu doze repetate si un studiu la nou-nascuti prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate datorita unei modificari in cadrul formularii pe o parte din durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorita unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

Dupa administrarea fluconazolului in doza de 2-8 mg/kg la copii cu varste cuprinse intre 9 luni si 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doza s-a obtinut ASC de aproximativ 38 μg·h/ml. Timpul mediu de injumatatire plasmatica al fluconazolului a variat intre 15 si 18 ore, iar volumul de distributie a fost de aproximativ 880 ml/kg dupa doze repetate. Dupa o doza unica, s-a constatat un timp de injumatatire plasmatica al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de injumatatire plasmatica al fluconazolului dupa administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu varsta intre 11 zile si 11 luni. Volumul de distributie la aceasta grupa de varsta a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienta cu fluconazol la nou-nascuti este limitata la unele studii privind farmacocinetica la nou- nascuti prematuri. Varsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la nastere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-nascuti prematuri cu o durata a gestatiei de aproximativ 28 saptamani. Sapte pacienti au parcurs protocolul pana la final; au fost administrate un numar maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol in doza de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Timpul mediu de injumatatire plasmatica (ore) a fost de 74 (limite 44-185) in ziua 1, valoare care a scazut in timp pana la o medie de 53 (limite 30-131) in ziua a 7-a si respectiv 47 (limite 27-68) in ziua a 13-a. Aria de sub curba (μg·h/ml) a fost 271 (limite 173-385) in ziua 1 si a crescut pana la o valoare medie de 490 (limite 292-734) in ziua a 7-a, apoi a scazut pana la o valoare medie de 360 (167-566) in ziua a 13-a. Volumul de distributie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) in ziua 1 si a crescut in timp pana la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) in ziua a 7-a si 1328 (limite 1040-1680) in ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la varstnici

Intr-un studiu privind proprietatile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu varsta de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orala in doza unica de 50 mg. Zece dintre acesti pacienti au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 μg/ml si s-a atins dupa 1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg·h/ml si valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decat valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sanatosi de sex masculin.

Administrarea concomitenta a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. In plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regaseste in forma nemodificata in urina (0-24 ore, 22%) si estimarile clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele varstnice au fost in general mai mici decat cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacientii varstnici pare sa fie corelata cu functia renala redusa caracteristica acestei grupe.

Date preclinice de siguranta
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea la om si nu prezinta relevanta pentru utilizarea clinica.

Carcinogenitatea

S-a dovedit ca fluconazolul nu prezinta potential carcinogen la soarece si sobolan, dupa administrare orala, timp de 24 de luni in doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg si zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandata la om). Sobolanii masculi tratati cu 5 si 10 mg/kg si zi au prezentat o incidenta crescuta a adenomului hepatocelular.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor si femelelor de sobolan dupa administrare orala in doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterala in doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg si mai mari s-au observat cresterea numarului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum si intarzieri in osificare. La doze cuprinse intre 80 mg/kg si 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionara la sobolan si anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis si osificare cranio-faciala anormala. La administrarea pe cale orala in doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost usor intarziat iar la administrarea intravenoasa in doze de 20 mg/kg si 40 mg/kg s-au observat, la cateva femele, distocie si prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburarile la nastere s-au manifestat printr-o usoara crestere a numarului de pui nascuti morti si printr-o scadere a supravietuirii nou-nascutilor. Efectele asupra nasterii la sobolani sunt in concordanta cu proprietatea de scadere a estrogenilor specifica in functie de specie, indusa de administrarea fluconazolului in doze mari.

Asemenea modificari hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

Documente PDF