Indicatii
Flucovim este indicat in tratamentul urmatoarelor infectii fungice (vezi pct. 5.1). Flucovim este indicat la adulti pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidioidomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei si candidozei cronice cutaneomucoase.
Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) daca igiena dentara sau tratamentul local sunt insuficiente.
Candidozei vaginale, acute sau recurente, cand tratamentul local nu este indicat.
Balanitei candidozice cand tratamentul local nu este indicat.
Dermatomicozelor incluzand tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor si infectii cutanate cu Candida, cand este indicat tratamentul sistemic.
Tinea unguinium (onicomicoza) cand alte medicamente nu sunt indicate.
Flucovim este indicat la adulti pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacientii cu risc mare de reaparitie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacientii cu SIDA, care prezinta risc crescut de recadere.
Reducerea incidentei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)
Infectiilor cu Candida la pacientii cu neutropenie prelungita (precum pacientii cu neoplazii hematologice aflati in tratament cu medicamente chimioterapice sau pacientii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Flucovim este indicat la nou-nascuti la termen, sugari, copii mici, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani:
Flucovim este utilizat in tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiana, esofagiana), candidozei invazive, meningitei criptococice si pentru profilaxia infectiilor candidozice la pacientii imunodeprimati. Flucovim poate fi utilizat ca tratament de intretinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit inainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totusi, odata ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios va fi ajustat corespunzator.
Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice.
Dozaj
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilita in functie de natura si severitatea infectiei fungice. Tratamentul infectiilor care necesita administrarea unor doze multiple trebuie continuat, pana in momentul in care parametrii clinici sau rezultatele investigatiilor de laborator demonstreaza faptul ca infectia fungica activa a fost oprita. O perioada de tratament insuficienta poate duce la recidiva infectiei active.
Adulti
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Criptococoza | - Tratamentul meningitei criptococice. | Doza de incarcare: 400 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 200 mg - 400 mg pezi | In general, cel putin 6-8 saptamani.In infectiile ce pot pune viata in pericol, doza zilnica poate fi crescuta la 800 mg. |
| - Terapie de intretinere pentru prevenirea recaderilor in meningita criptococica la pacientii care prezinta risc crescutde recadere. | 200 mg pe zi | Nelimitata, utilizand o doza de 200 mg pe zi | |
| Coccidioidomicoza | 200 mg - 400 mg | 11 luni pana la 24 de luni sau mai mult, in functie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi in cazul anumitor infectii si in special in afectiunilemeningiene. | |
| Candidoza invaziva | Doza de incarcare: 800 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 400 mg pe zi | In general, durata recomandata pentru tratamentul candidemiei este de 2 saptamani dupa primul rezultat negativ al culturilor de sange si dupa disparitia semnelor sisimptomelor de candidemie. | |
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Tratamentul candidozelor mucoaselor | - Candidoza orofaringiana | Doza de incarcare: 200 mg - 400 mg inZiua 1.Doza ulterioara: 100 mg pana la 200 mg pe zi | 7 pana la 21 zile (pana la remisia candidozei orofaringiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate severcompromisa. |
| - Candidoza esofagiana | Doza de incarcare: 200 mg - 400 mg inZiua 1.Doza ulterioara: 100 mg - 200 mg pe zi | 14 pana la 30 zile, (pana la remisia candidozei esofagiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate severcompromisa. | |
| - Candidurie | 200 mg - 400 mg pe zi | 7 pana la 21 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate sever compromisa. | |
| - Candidoza cronicăatrofica | 50 mg pe zi | 14 zile | |
| - Candidoza cronica cutaneomucoasa | 50 mg - 100 mg pe zi | Maximum 28 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi in functie de severitatea infectiei cat si de deprimarea imunitară siinfectia de fond. | |
| Prevenirea recidivelor candidozei mucoaselor la pacientii cu SIDA, care prezinta risccrescut de recadere | - Candidoza orofaringiana | 100 mg - 200 mg pezi sau 200 mg de 3 ori pe saptamana | Nelimitata la pacientii cu deprimare imunitara cronica |
| - Candidoza esofagiana | 100 mg - 200 mg pezi sau 200 mg de 3 ori pe saptamana | ||
| Candidoză genitală | 150 mg | Doză unică | |
| - Tratamentul şi profilaxia candidozei vaginale recurente (4 sau mai multe episoade pe an) | 150 mg din 3 în 3 zile, în total 3 doze (ziua 1, 4, şi 7) urmate de o dozăsăptămânală de întreţinere de 150 mg | Doză de întreţinere: 6 luni. | |
Candidoza vaginala acuta
Balanita candidozica
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Dermatomicoze | - infectii cu candida | 150 mg o data pe saptamana sau 50 mg o data pe zi | 2 pana la 4 saptamani; in cazul tinea pedis tratamentul poate dura panala 6 saptamani. |
| - tinea versicolor | 300 mg – 400 mg o data pe saptamana | 1 pana la 3 saptamani | |
| 50 mg o data pe zi | 2 pana la 4 saptamani | ||
| - tinea unguinum (onicomicoză) | 150 mg o data pe săptamana | Tratamentul trebuie continuat pana cand unghia infectata este inlocuita (pana cand creste unghia neinfectata). Cresterea unghiilor de la maini si de la picioare are loc in mod normal in 3 pana la 6 luni, respectiv, in 6 pana la12 luni.Totusi, viteza de crestere poate varia mult interindividual si in functie de varsta. Dupa succesul tratamentului in infectiile cronice de lunga durata, esteposibil ca uneori unghiile sa ramana desfigurate. | |
| Prevenirea infectiilor cu Candida la pacientii cu netropenie prelungita | 200 mg - 400 mg | Tratamentul trebuie inceput la cateva zile inainte de debutul asteptat al neutropeniei si continuat timp de 7 zile dupa recuperarea din neutropenie dupa ce numarul neutrofilelor creste peste1000 celule pe mm3. | |
tinea pedis,
tinea corporis,
tinea cruris,
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Dozele se vor ajusta dupa functia renala (vezi pct. “Pacienti cu insuficienta renala”).
Pacienti cu insuficienta renala
Nu sunt necesare modificari ale dozelor in cazul tratamentului cu doza unica.
La pacientii cu insuficienta renala (inclusiv copii si adolescenti) la care se administreaza doze multiple de fluconazol, poate fi administrata doza initiala de incarcare de 50 mg pana la 400 mg, bazata pe doza zilnica recomandata conform indicatiilor terapeutice. Dupa aceasta doza initiala de incarcare, dozele zilnice, conform indicatiilor terapeutice, vor urma indicatiile din tabel:
| Clearance-ul creatininei(ml/min) | Procentul din doza recomandata |
| > 50 | 100% |
| < 50 (pacienti care nu efectueaza dializa) | 50% |
| Pacientii care efectueaza dializa regulat | 100% dupa fiecare sedinta de dializa |
In cazul pacientilor care efectueaza dializa regulat, se administreaza 100% din doza recomandata dupa fiecare sedinta de dializa; in zilele in care nu se efectueaza dializa, se administreaza doze reduse, corespunzatoare clearance-ului creatininei.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti nu trebuie depasita o doza maxima zilnica de 400 mg.
Similar altor infectii asemanatoare la adulti, durata tratamentului este in functie de raspunsul clinic si micologic. Fluconazolul se administreaza o data pe zi.
Pentru copiii cu afectiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienti cu insuficienta renala”. Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiata la copii si adolescenti cu insuficienta renala (pentru “Nou- nascuti la termen” care, frecvent, prezinta imaturitate renala primara, vezi mai jos).
Sugari, copii mici si copii (cu varsta cuprinsa intre 28 de zile si 11 ani):
| Indicatie terapeutica | Doza | Recomandari |
| - Candidozele mucoaselor | Doza initiala: 6 mg/kg Doza ulterioara: 3 mg/kg pe zi | In prima zi, se poate administra doza initiala pentru a atinge mai repede starea de echilibru |
| Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi | In functie de severitatea afectiunii | |
| - tratament de intretinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere | Doza: 6 mg/kg pe zi | In functie de severitatea afectiunii |
| - Prevenirea infectiilor cu Candida la pacientii imunodeprimati | Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi | In functie de gradul si durata neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandate pentru adulti) |
Candidoza invaziva
Meningita criptococica
Adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani):
In functie de greutate si dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzatoare (cea pentru adulti sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii fata de adulti. Doze de 100, 200 si 400 mg la adulti corespund la doze de 3, 6 si
12 mg/kg la copii si conduc la o expunere sistemica comparabila.
Siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti nu au fost stabilite in indicatia candidoza genitala. Datele disponibile in prezent privind siguranta pentru alte indicatii la copii si adolescenti sunt prezentate la pct. 4.8. Daca este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani), trebuie utilizate aceleasi doze ca in cazul adultilor.
Nou-nascuti la termen (0 pana la 27 de zile):
Fluconazolul se excreta mai lent la nou-nascuti. Exista un numar mic de date farmacocinetice care sustin aceasta posologie la nou-nascutii la termen (vezi pct. 5.2).
| Grup de varsta | Doza | Recomandari |
| Nou-nascuti la termen (0 pana la 14 zile) | Doza administrata este aceeasi ca in cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, in mg/kg, la fiecare 72 de ore | Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore |
| Nou-nascuti la termen (15 până la 27 de zile) | Doza administrata este aceeasi ca in cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, in mg/kg, la fiecare 48 de ore | Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore |
Mod de administrare
Flucovim se poate administra atat pe cale orala, cat si in perfuzie intravenoasa, alegerea caii de administrare depinzand de starea clinica a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasa la calea de administrare orala sau invers, nu este necesara modificarea dozei zilnice.
Capsulele trebuie inghitite intregi si independent de momentul meselor.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti compusi azolici inruditi sau la oricare dintre excipienti (vezi pct. 6.1).
Este contraindicata administrarea concomitenta de terfenadina la pacientii care sunt in tratament cu Flucovim in doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interactiuni medicamentoase in care s-au folosit doze multiple.
Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina si eritromicina la pacientii aflati in tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Atentionari
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat ca nu este superior griseofulvinei iar rata globala de succes a fost mai mica de 20%. Prin urmare, Flucovim nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul criptococozei cu alte localizari (de exemplu criptococoza pulmonara si cutanata) sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanata si histoplasmoza sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Flucovim trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie renala (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Flucovim trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica.
Tratamentul cu Flucovim a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatica severa, uneori letala, in special la pacienti cu afectiuni de fond grave. In cazurile de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu
s-a observat nicio relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu varsta pacientilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, in general, a fost reversibila la intreruperea tratamentului.
Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice in timpul tratamentului cu fluconazol trebuie sa fie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor afectiuni hepatice mai grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectarii hepatice grave (astenie severa, anorexie, greata persistenta, varsaturi si icter). Administrarea fluconazolului trebuie intrerupta imediat si pacientul trebuie sa se adreseze medicului.
Sistemul cardio-vascular
Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografica a intervalului QT. In cadrul activitatii de supraveghere dupa punerea pe piata, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT si torsada varfurilor la pacienti carora li s-a administrat Flucovim. Acesti pacienti erau in evidentele medicale cu afectiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afectiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice si medicatie concomitenta cu potential iatrogen.
La pacientii cu astfel de afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac, se recomanda administrarea cu prudenta a medicamentului Flucovim. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Halofantrina
S-a demonstrat ca halofantrina administrata in dozele terapeutice recomandate prelungeste intervalul QTc si este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina (vezi pct. 4.5).
Reactii adverse cutanate
Unii pacienti au dezvoltat rar, in timpul tratamentului cu fluconazol, reactii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe la multe medicamente. Daca apare eruptie cutanata tranzitorie atribuita fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va intrerupe tratamentul cu fluconazol. Daca pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, vor fi monitorizati cu atentie si in cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi intrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 si un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomanda monitorizarea pacientilor aflati in tratament cu Flucovim, care sunt tratati concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadina
In cazul administrarii concomitente de fluconazol in doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).
Excipienti
Capsulele contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament. Capsulele mai contin galben amurg FCF (E110) care poate sa determine reactii alergice.
Interactiuni
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata:
Cisaprida: La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada varfurilor. Intr-un studiu controlat, administrarea de fluconazol in doza de 200 mg o data pe zi, concomitent cu cisaprida in doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol si cisaprida este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadina: S-au desfasurat studii de interactiune datorita aparitiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienti care erau in tratament cu azoli antifungici si concomitent utilizau terfenadina.
Intr-un studiu in care s-a administrat fluconazol in doza zilnica de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Intr-un alt studiu in care s-a administrat fluconazol in doze zilnice de 400 mg si 800 mg s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol in doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata folosirea concomitenta de fluconazol, in doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadina. Administrarea concomitenta de fluconazol in doze zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie.
Astemizol: Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ului astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Pimozida: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei. Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Chinidina: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina poate determina inhibarea metabolizarii chinidinei. Tratamentul cu chinidina a fost asociat cu prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, cu aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Eritromicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata:
Halofantrina: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, datorita efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si o scadere cu 20% a timpului de injumatatire plasmatica ale fluconazolului. In cazul tratamentului concomitent cu rifampicina, trebuie luata in considerare cresterea dozei de fluconazol.
Studii de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului nu este afectata clinic semnificativ, in cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau in urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. In plus fata de interactiunile observate/studiate mentionate mai jos, exista riscul cresterii concentratiei plasmatice a altor compusi metabolizati pe calea CYP2C9 si CYP3A4, administrati concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesara prudenta in cazul utilizarii acestor asocieri iar pacientii trebuie atent monitorizati. Efectul de inhibare enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol datorita timpului lung de injumatatire plasmatica al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil: In timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) si alfentanil administrat pe cale intravenoasa (20 µg/kg) la voluntari sanatosi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesara ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si nortriptilinei. Trebuie luata in considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau S-amitriptilinei la inceputul tratamentului concomitent si apoi dupa o saptamana. Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina.
Amfotericina B: Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati, cu imunitate normala si deprimata, a determinat: potentarea usoara a efectului antifungic in cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nicio interactiune in cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si antagonizarea actiunii celor doua medicamente in infectia sistemica cu A. fumigatus. Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute in aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina, timpul de protrombina a crescut de pana la doua ori, probabil datorita inhibarii metabolizarii warfarinei pe calea CYP2C9.
Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii in tratament cu anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesara ajustarea dozei de warfarina.
Benzodiazepine (cu actiune de scurta durata), de exemplu midazolam, triazolam: In urma administrarii orale de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea semnificativa a concentratiilor acestuia si a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza de 200 mg si de midazolam in doza de
7,5 mg pe cale orala a determinat cresterea de 3,7 ori a ASC si de 2,2 ori a timpului de injumatatire plasmatica al midazolamului. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza zilnica de 200 mg si de triazolam in doza de 0,25 mg pe cale orala a determinat cresterea de 4,4 ori a ASC si de 2,3 ori a timpului de injumatatire plasmatica al triazolamului. Daca este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacientii tratati cu fluconazol, trebuie luata in considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacientii trebuie atent supravegheati.
Carbamazepina: Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei, fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor serice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei. Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina in functie de valorile concentratie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina verapamil si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creste expunerea sistemica a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse.
Celecoxib: In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200 mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. In cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesara doar jumatate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamida: Tratamentul asociat cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinei serice si a creatininei serice. Cele doua medicamente pot fi administrare concomitent daca se acorda atentie deosebita riscului de crestere a concentratiilor bilirubinei serice si a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interactiuni intre fentanil si fluconazol. In plus, fluconazolul a determinat intarzierea semnificativa a eliminarii fentanilului la voluntari sanatosi. Concentratii crescute de fentanil pot determina aparitia deprimarii respiratorii. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesara ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductaza: In cazul administrarii concomitente de fluconazol si inhibitori de HMG CoA reductaza metabolizati pe calea CYP3A4, precum atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatina, creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei. Daca tratamentul concomitent este
necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie intrerupt daca se observa o crestere semnificativa a creatin kinazei sau daca este diagnosticata sau se suspecteaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporina, everolimus, sirolimus si tacrolimus)
Ciclosporina: Fluconazolul determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice si a ASC ale ciclosporinei. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol in doza de 200 mg pe zi si ciclosporina (2,7 mg/kg si zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Aceasta asociere se poate utiliza daca se reduce doza de ciclosporina in functie de concentratia plasmatica a ciclosporinei.
Everolimus: Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta asociere se poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus in functie de raportul efect/concentratie plasmatica.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina cresterea cu pana la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala deoarece inhiba metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice semnificative in cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa. Concentratii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei orale de tacrolimus in functie de concentratia plasmatica.
Losartan: Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare in timpul tratamentului cu losartan. Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale.
Metadona: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei serice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. In mod asemanator, administrarea concomitenta de fluconazol si ibuprofen racemic (400 mg) a determinat cresterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax si ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Desi nu s-a studiat in mod specific, fluconazolul poate determina cresterea expunerii sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii AINS. Poate fi necesara ajustarea dozelor AINS.
Fenitoina: Fluconazolul inhiba metabolizarea hepatica a fenitoinei. Administrarea concomitenta repetata de 200 mg fluconazol si 250 mg fenitoina pe cale intravenoasa a determinat cresterea cu 75% a ASC24 si cu 128% a Cmin ale fenitoinei. In cazul administrarii concomitente, pentru evitarea intoxicatiei cu fenitoina, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienta acuta corticosuprarenaliana la intreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de 3 luni. Oprirea administrarii fluconazolului a determinat, probabil, o crestere a activitatii CYP3A4 si cresterea metabolizarii prednisonului. La intreruperea administrarii fluconazolului, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de insuficienta corticosuprarenaliana.
Rifabutina: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a rifabutinei, determinand cresterea ASC a rifabutinei cu pana la 80%. In cazul administrarii concomitente de fluconazol si rifabutina au fost raportate cazuri de uveita. In cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de aparitie a toxicitatii rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determina cresterea cu aproximativ 50% a ASC si aproximativ 55% a Cmax datorita inhibarii metabolizarii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 si inhibarii glicoproteinei P. Nu s-a studiat interactiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai insemnata. Poate fi necesara ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul de injumatatire plasmatica al sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) administrate concomitent, la voluntari sanatosi.
In timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea frecventa a glicemiei si scaderea corespunzatoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilina: Intr-un studiu de interactiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacientii tratati cu doze mari de teofilina sau la care din alte motive exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie supravegheati pentru a evidentia semnele de toxicitate in timpul tratamentului concomitent cu fluconazol.
Terapia trebuie modificata corespunzator, daca aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Desi nu exista studii, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) si poate determina aparitia neurotoxicitatii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o forma acida a vitaminei A) si fluconazol si a prezentat reactii adverse la nivelul SNC sub forma de pseudotumor cerebri, care au disparut dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol. Aceasta asociere se poate utiliza dar trebuie avuta in vedere incidenta reactiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4): Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala (400 mg la 12 ore in prima zi, urmata de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) si a fluconazolului pe cale orala (400 mg pe zi in prima zi, urmata de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sanatosi de sex masculin a determinat cresterea Cmax si a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% II: 20%, 107%), respectiv 79% (90% II: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici si/sau frecventa mai mica a administrarii voriconazolului si fluconazolului care sa elimine acest efect. Se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului daca voriconazolul se administreaza dupa fluconazol.
Zidovudina: Fluconazolul determina cresterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorita unei scaderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrata pe cale orala.
Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de injumatatire plasmatica al zidovudinei cu aproximativ 128%. In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a observa din timp aparitia eventualelor reactii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua in considerare reducerea dozei de zidovudina.
Azitromicina: Intr-un studiu deschis, randomizat, triplu incrucisat la 18 subiecti sanatosi s-a evaluat efectul administrarii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicina asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orala in doza unica de 800 mg, precum si efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative intre fluconazol si azitromicina.
Contraceptive orale: Au fost efectuate doua studii de farmacocinetica, in care s-a administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentratiilor ambilor hormoni in studiul cu 50 mg fluconazol, in timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului si levonorgestrelului au crescut cu 40%, si respectiv, cu 24%. In concluzie, este putin probabil ca administrari repetate de fluconazol, in aceste doze, sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale.
Sarcina
Sarcina
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide in doze standard
(mai mic de 200 mg/zi), administrate ca doza unica sau doze multiple in timpul primului trimestru de sarcina, nu au evidentiat efecte toxice daunatoare asupra fatului.
Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzand brahicefalie, displazia urechilor, fontanela anterioara gigantica, curbarea femurului si sinostoza radiohumerala) la sugarii ai caror mame au fost tratate cu fluconazol in doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legatura dintre aceste anomalii si tratamentul cu fluconazol este neclara.
Studiile la animale au avidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Folosirea fluconazolului in doze standard si pe termen scurt in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care este obligatoriu necesar.
Folosirea fluconazolului in doze mari si/sau pe termen lung in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia infectiilor cu potential letal.
Alaptarea
Fluconazolul se excreta in laptele matern, atingand concentratii mai mici decat cele plasmatice. Alaptarea poate fi continuata dupa administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alaptarea nu este recomandata dupa administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea sobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Flucovim asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie atentionati asupra faptului ca in timpul tratamentului cu Flucovim pot sa apara ameteli sau convulsii (vezi pct. 4.8) si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje, daca aceste simptome apar.
Reactii adverse
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (mai mare 1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greata, varsaturi, cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline si eruptii cutanate tranzitorii.
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu Flucovim, cu urmatoarea frecventa: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare |
| Tulburari hematologice si limfatice | Anemie | Agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie,neutropenie | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Soc anafilactic | ||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Scaderea apetitului alimentar | Hipercolesterolemie,hipertrigliceridemie, hipokalemie |
| Aparate, sisteme siorgane | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare |
| Tulburari psihice | Somnolenta, insomnie | ||
| Tulburari ale sistemuluinervos | Cefalee | Convulsii, parestezie,ameteli, disgeuzie | Tremor |
| Tulburari acustice sivestibulare | Vertij | ||
| Tulburari cardiace | Torsada varfurilor (vezi pct. 4.4), prelungirea intervalului QT (vezi pct.4.4) | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Durere abdominala, varsaturi, diaree,greata | Constipatie, dispepsie, flatulenta, xerostomie | |
| Tulburari hepatobiliare | Cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei (vezi pct. 4.4), Cresterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (vezi pct. 4.4), Cresterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline (vezi pct.4.4) | Colestaza (vezi pct. 4.4), icter (vezi pct. 4.4), cresterea valorilor serice ale bilirubinei (vezi pct. 4.4) | Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4), necroza hepatocelulara (vezi pct. 4.4), hepatita (vezi pct.4.4), leziuni hepatocelulare (vezi pct. 4.4) |
| Afecţiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.4) | Eruptie iatrogena (vezi pct. 4.4), urticarie (vezi pct. 4.4), prurit, transpiratie abundenta | Necroliza epidermica toxica, (vezi pct. 4.4), sindrom Stevens-Johnson (vezi pct. 4.4), pustuloza exantematoasa acuta generalizata (vezi pct.4.4), dermatita exfoliativa, angioedem, edem facial,alopecie |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv | Mialgie | ||
| Tulburari generale si la locul de administrare | Oboseala, stare generala de rau, astenie, febra |
Copii si adolescenti
Tipul si incidenta reactiilor adverse si modificarile rezultatelor investigatiilor de laborator inregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii si adolescent sunt comparabile cu cele observate la adulti.
Supradozaj
Au existat raportari privind supradozajul medicamentului Flucovim, fiind raportate halucinatii si comportament paranoid.
In caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric si tratament de sustinere a functiilor vitale, daca este necesar).
Fluconazolul este excretat in proportie mare pe cale urinara; diureza fortata creste probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antimicotice de uz sistemic, derivati de triazol, codul ATC: J02AC01 Mecanism de actiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul sau principal de actiune este reprezentat de inhibarea 14-
demetilarii alfa-lanosterolului mediata de citocromul P 450 din fungi, o etapa esentiala in biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se coreleaza cu pierderea ulterioara de ergosterol in membrana celulei fungice si poate fi responsabila pentru activitatea antifungica a fluconazolului. S-a dovedit ca fluconazolul prezinta selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decat pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
S-a demonstrat ca doza zilnica de 50 mg fluconazol administrata timp de pana la 28 de zile nu afecteaza concentratiile plasmatice a testosteronului la barbati sau concentratiile steroizilor la femeile de varsta fertila. Administrarea de fluconazol in doze de 200 mg pana la 400 mg pe zi nu prezinta niciun efect clinic semnificativ asupra concentratiei de steroizi endogeni sau asupra raspunsului stimulat de ACTH la voluntari sanatosi de sex masculin. Studii de interactiune cu antipirina arata ca dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu afecteaza metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezinta activitate antifungica impotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida (incluzand C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezinta o gama larga de sensibilitate in timp ce C. krusei este rezistenta la fluconazol.
Fluconazolul exercita, de asemenea, activitate in vitro si impotiva Cryptococcus neoformans si Cryptococcus Gattii, precum si impotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum si Paracoccidioides brasiliensis.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstreaza o corelatie intre valorile CMI si eficacitate in cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arata ca exista o relatie aproape liniara 1:1 intre ASC si doza de fluconazol. Exista, de asemenea, o relatie directa, desi imperfecta intre ASC sau doza si succesul terapeutic in cazul candidozelor orale si intr-o masura mai mica in cazul candidemiei. In mod asemanator, vindecarea este mai putin probabila in cazul infectiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenta
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenta la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenta prezinta de obicei concentratii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, avand impact negativ asupra eficacitatii in vivo si clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfectii cu specii de Candida altele decat Candida albicans, adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilitatii in vitro si a raspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilitatii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2). Acestea au fost impartite in valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii, si valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infectii la om. Aceste valori prag sunt prezentate in tabelul de mai jos:
| Medicamentul antimicotic | Valori prag legate de specie (S) | Valori prag fara legaturacu speciaA S | ||||
| Candidaalbicans | Candidaglabrata | Candidakrusei | Candidaparapsilosis | Candidatropicalis | ||
| Fluconazol | 2/4 | IE | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii. Se utilizeaza doar pentru speciile care nu prezinta valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilitatii nu este recomandata deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
IE = Nu exista dovezi suficiente ca speciile in discutie sunt