Indicatii
Profilaxia gripei la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 24 de luni si mai putin de 18 ani. Utilizarea Fluenz Tetra vaccin antigripal nazal trebuie sa se bazeze pe recomandarile oficiale.
Dozaj
Doze
Copii cu varsta de 24 de luni si peste si adolescenti:
0,2 ml (cate 0,1 ml in fiecare nara).
La copiii care nu au fost vaccinati anterior impotriva gripei sezoniere, trebuie administrata o a doua doza, dupa un interval de cel putin 4 saptamani.
Fluenz Tetra nu trebuie utilizat la sugari si copii cu varsta sub 24 de luni, din cauza ingrijorarilor privind siguranta in ceea ce priveste ratele crescute de spitalizare si wheezing la aceasta populatie (vezi pct. 4.8).
Mod de administrare
Imunizarea trebuie sa se efectueze prin administrare pe cale nazala.
Fluenz Tetra nu trebuie injectat
Fluenz Tetra se administreaza in doze divizate, in ambele nari. Dupa administrarea unei jumatati
de doza intr-o nara, se administreaza imediat sau la scurt timp dupa a doua jumatate de doza in cealalta nara. Pacientul poate respira normal in timp ce vaccinul este administrat nu este nevoie ca doza sa fie inhalata activ sau aspirata.
Vezi pct. 6.6 pentru instructiunile de administrare.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 (de exemplu, gelatina) sau la gentamicina (pot exista urme reziduale).
Reactie alergica severa (de exemplu anafilaxie), la oua sau la proteinele din ou (de exemplu, ovalbumina).
Copii si adolescenti cu imunodeficienta clinica datorata unor afectiuni sau terapiei imunosupresive, cum sunt: leucemii acute si cronice; limfom; infectie simptomatica cu HIV; deficiente ale imunitatii celulare si doze mari de corticosteroizi. Nu este contraindicata utilizarea de Fluenz Tetra la persoane cu infectie asimptomatica cu HIV; sau la persoane carora li se administreaza corticosteroizi de uz topic/pe cale inhalatorie sau doze mici de corticosteroizi pe cale sistemica sau la cele carora li se administreaza corticosteroizi ca terapie de substitutie, de exemplu pentru insuficienta suprarenala.
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani carora li se administreaza tratament cu salicilati, datorita asocierii sindromului Reye cu administrarea de salicilati in cursul infectiei cu tulpini de virus gripal de tip salbatic.
Atentionari
Trasabilitatea
Pentru a imbunatati trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul de lot ale medicamentului administrat trebuie inregistrate in mod clar.
Ca in cazul majoritatii vaccinurilor, totdeauna trebuie sa fie disponibil un tratament medical adecvat pentru abordarea terapeutica corespunzatoare a unei eventuale reactii anafilactice determinate de administrarea vaccinul antigripal nazal Fluenz Tetra.
Fluenz Tetra nu trebuie administrat copiilor si adolescentilor cu astm bronsic sever si wheezing activ, deoarece nu s-au efectuat studii clinice adecvate in cazul acestor grupuri de pacienti.
Persoanele carora li se administreaza vaccinul trebuie informate ca Fluenz Tetra este un vaccin care contine un virus viu, atenuat si ca exista posibilitatea de transmitere a acestui virus la persoanele imunocompromise. Persoanele carora li se administreaza vaccinul trebuie sa evite, pe cat posibil, contactul apropiat cu persoane care sunt sever imunocompromise (de exemplu, persoane carora li se face un transplant de maduva osoasa si care necesita izolare) timp de 1 2 saptamani dupa vaccinare.
In studiile clinice, rata maxima de excretie a virusului vaccinal a fost observata dupa 2 3 zile de la vaccinarea cu Fluenz. In situatiile in care nu poate fi evitat contactul cu persoanele care sunt sever imunocompromise, trebuie evaluat riscul potential de transmitere a virusului din acest vaccin gripal, comparativ cu riscul infectarii cu virusul gripal de tip salbatic si de transmitere a acestei infectii.
Fluenz Tetra nu trebuie in niciun caz injectat.
Nu exista date cu privire la siguranta administrarii intranazale a Fluenz Tetra la copiii cu malformatii craniofaciale necorectate.
Interactiuni
Fluenz Tetra nu trebuie administrat copiilor si adolescentilor carora li se administreaza tratament cu salicilati (vezi pct. 4.3). Timp de 4 saptamani dupa vaccinare, nu trebuie administrati salicilati copiilor si adolescentilor, cu exceptia cazului in care este indicat din punct de vedere medical, deoarece a fost observata aparitia sindromului Reye in cazul utilizarii salicilatilor in cursul infectiei cu tulpini de virus gripal de tip salbatic.
A fost studiata administrarea concomitenta a Fluenz trivalent cu urmatoarele vaccinuri vii atenuate: rujeolic, urlian, rubeolic, varicelic si vaccin cu virus poliomielitic administrat pe care orala. Nu s-au observat modificari clinice semnificative ale raspunsului imun la vaccinul rujeolic, urlian, varicelic, la vaccinul cu virus poliomielitic administrat pe cale orala sau la Fluenz. Raspunsul imun la vaccinul rubeolic a fost modificat in mod semnificativ. Totusi, aceasta modificare poate sa nu prezinte relevanta clinica, avand in vedere ca schema de imunizare impotriva rubeolei consta din doua doze de vaccin rubeolic. Aceasta observatie cu Fluenz Trivalent este relevanta pentru utilizarea Fluenz Tetra, deoarece Fluenz Tetra (vaccin gripal viu atenuat, cu administrare nazala) este identic cu Fluenz, singura diferenta fiind reprezentata de o a patra tulpina (o a doua tulpina B).
Nu a fost studiata administrarea Fluenz Tetra concomitent cu vaccinuri inactivate.
Nu a fost evaluata utilizarea concomitenta a Fluenz Tetra cu medicamente antivirale active impotriva virusurilor gripale A si/sau B. Cu toate acestea, avand in vedere potentialul medicamentelor antivirale pentru gripa de a reduce eficacitatea Fluenz Tetra, se recomanda sa nu se administreze vaccinul decat dupa un interval de 48 ore de la intreruperea tratamentului antiviral pentru gripa. Administrarea medicamentelor antivirale pentru gripa intr-un interval de 2 saptamani de la vaccinare poate afecta raspunsul la vaccin.
In cazul administrarii concomitente de medicamente antivirale pentru gripa si Fluenz Tetra, trebuie evaluata necesitatea revaccinarii pe baza discernamantului clinic.
Sarcina
Sarcina
Exista un numar moderat de date privind utilizarea Fluenz Tetra la femeile gravide. Nu au existat dovezi de reactii adverse materne semnificative la 138 de femei gravide cu antecedente de vaccinare cu Fluenz trivalent, inregistrate intr-o baza de date cu solicitari de asigurari de sanatate din SUA.
Nu s-au inregistrat complicatii sau dezvoltari fetale anormale in mai mult de 300 de cazuri raportate in baza de date AstraZeneca privind siguranta administrarii vaccinului la femeile gravide.
Cu toate ca studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra functiei de reproducere, iar datele obtinute dupa punerea pe piata ofera un anumit grad de siguranta in cazul administrarii necorespunzatoare a vaccinului, Fluenz Tetra nu este recomandat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca Fluenz Tetra se excreta in laptele uman. Prin urmare, avand in vedere ca unele virusuri sunt excretate in laptele uman, Fluenz Tetra nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Datele disponibile limitate sugereaza ca Fluenz trivalent nu se excreta in laptele uman. Fertilitatea
Nu exista date cu privire la efectele posibile ale Fluenz Tetra asupra fertilitatii masculine si feminine.
Condus auto
Fluenz Tetra nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta
Experienta privid siguranta Fluenz trivalent este relevanta pentru utilizarea Fluenz Tetra, deoarece Fluenz Tetra (vaccin gripal viu atenuat, cu administrare nazala) este identic cu Fluenz, singura diferenta fiind ca Fluenz Tetra contine in plus o a patra tulpina (o a doua tulpina B).
Datele privind siguranta utilizarii Fluenz Tetra se bazeaza pe datele culese din studiile clinice care au inclus 2231 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani, din studiile clinice efectuate cu Fluenz la peste 29000 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani si din studii privind siguranta Fluenz ulterioare autorizarii care au inclus peste 84000 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani. Date suplimentare au fost obtinute dupa punerea pe piata a Fluenz.
In studiile clinice, profilul de siguranta al Fluenz Tetra a fost similar cu profilul de siguranta al Fluenz. Cea mai frecventa reactie adversa observata in studiile clinice a fost congestia nazala/rinoreea.
Lista reactiilor adverse
Frecventele reactiilor adverse sunt raportate dupa cum urmeaza: Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100)
Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000) Foarte rare (mai putin de 1/10000)
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii de hipersensibilitate (incluzand edem facial, urticarie si reactii anafilactice foarte rare).
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: scadere a apetitului alimentar.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte frecvente: congestie nazala/rinoree. Mai putin frecvente: epistaxis.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: eruptie cutanata tranzitorie.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: stare generala de rau. Frecvente: febra.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu clinic controlat cu un comparator activ (MI-CP111), la sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 11 luni a fost observata o frecventa crescuta a spitalizarilor (determinate de orice cauza),
intr-un interval de 180 zile de la administrarea ultimei doze de vaccin (6,1% in cazul Fluenz, comparativ cu 2,6% in cazul vaccinului gripal injectabil). Majoritatea spitalizarilor au fost determinate de infectii la nivelul tractului gastrointestinal si tractului respirator care au aparut la mai mult de 6 saptamani dupa vaccinare. Rata spitalizarilor nu a fost crescuta in cazul subiectilor cu varsta de 12 luni si peste, carora li s-a administrat Fluenz. In acelasi studiu, la copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 23 de luni a fost observata o frecventa crescuta a wheezing-ului, intr-un interval de 42 de zile (5,9% in cazul Fluenz, comparativ cu 3,8% in cazul vaccinului gripal injectabil). Frecventa de aparitie a wheezing-ului nu a fost crescuta la subiectii cu varsta de 24 de luni si peste, carora li s-a administrat Fluenz. Utilizarea de Fluenz Tetra nu este indicata la sugari si copii cu varsta sub 24 de luni (vezi pct. 4.2).
Dupa punerea pe piata a vaccinului Fluenz, au fost raportate cazuri foarte rare de aparitie a sindromului Guillain-Barré si de exacerbare a simptomelor sindromului Leigh (encefalomiopatie mitocondriala).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Supradozajul cu Fluenz Tetra vaccin antigripal nazal este improbabil datorita formei de prezentare a acestuia ca un pulverizator preumplut. Administrarea unei doze mai mari decat cea recomandata de Fluenz Tetra a fost raportata rar iar profilul reactiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la doza recomandata de Fluenz Tetra.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vaccinuri gripale, virusuri gripale vii, atenuate; codul ATC: J07BB03.
Incepand cu 1985, la nivel mondial, au circulat doua linii distincte de virusuri gripale (Victoria
si Yamagata). Fluenz Tetra este un vaccin tetravalent care contine antigeni pentru patru tulpini de virusuri gripale, o tulpina A/(H1N1), o tulpina A/(H3N2) si doua tulpini B (una din fiecare linie). Fluenz Tetra este produs pe baza aceleasi proceduri ca si Fluenz. Tulpinile de virus gripal din Fluenz Tetra sunt (a) adaptate la rece (ar); (b) sensibile la temperatura (st); si (c) atenuate (at). Ca urmare, acestea se multiplica la nivel rinofaringian si induc imunitate protectoare.
Studii clinice
Experienta clinica cu Fluenz este relevanta pentru Fluenz Tetra, deoarece ambele vaccinuri sunt produse utilizand acelasi procedeu si au compozitii asemanatoare.
Studii la copii si adolescenti
Eficacitatea Fluenz
Datele privind eficacitatea Fluenz la copii si adolescenti provin din 9 studii controlate, care au inclus un numar de peste 20000 de sugari, copii si adolescenti; aceste studii au fost efectuate in cursul a 7 sezoane de gripa. Patru studii controlate cu placebo au inclus revaccinarea in al doilea sezon. Fluenz a demonstrat superioritate fata de vaccinul gripal injectabil in 3 studii controlate cu un comparator activ. Vezi Tabelele 1 si 2 pentru un sumar al rezultatelor privind eficacitatea la copii si adolescenti.
Tabel 1 Eficacitatea Fluenz in studii controlate cu placebo efectuate la copii si adolescenti
| Numarul studiului | Regiune | Grupa de varstaa | Numar de participanti la studiub | Sezon de gripa | Eficacitate (Ii 95%)cTulpini concordante | Eficacitate (Ii 95%)cToate tulpinile, indiferent deconcordanta |
| D153-P502 | Europa | intre 6 si 35 L | 1616 | 2000 – 2001 | 85,4%(74,3; 92,2) | 85,9%(76,3; 92,0) |
| 2001 – 2002 | 88,7%(82,0; 93,2) | 85,8%(78,6; 90,9) | ||||
| D153-P504 | Africa, America Latina | intre 6 si 35 L | 1886 | 2001 | 73,5%(63,6; 81,0)d | 72,0%(61,9; 79,8)d |
| 2002 | 73,6%(33,3; 91,2) | 46,6%(14,9; 67,2) | ||||
| D153-P513 | Asia/Oceania | intre 6 si 35 L | 1041 | 2002 | 62,2%(43,6; 75,2) | 48,6%(28,8; 63,3) |
| D153-P522 | Europa, Asia/ Oceania,America Latina | intre 11 si 24 L | 1150 | 2002 – 2003 | 78,4%(50,9; 91,3) | 63,8%(36,2; 79,8) |
| D153-P501 | Asia/ Oceania | intre 12 si 35 L | 2764 | 2000 – 2001 | 72,9%(62,8; 80,5) | 70,1%(60,9; 77,3) |
| 2001 – 2002 | 84,3%(70,1; 92,4)e | 64,2%(44,2; 77,3)e | ||||
| AV006 | S.U.A. | intre 15 si 71 L | 1259 | 1996 – 1997 | 93,4%(87,5; 96,5) | 93,4%(87,5; 96,5) |
| 1997 – 1998 | 100%(63,1; 100) | 87,1%(77,7; 92,6)f |
a L = luni
b Numarul de participanti la studiu pentru analiza eficacitatii in anul 1
c Reducerea incidentei bolii gripale, confirmate prin cultura, comparativ cu placebo.
d Pentru studiul clinic D153-P504, datele prezentate se refera la participantii la studiu carora li s-au administrat doua doze din vaccinul studiat. La participantii la studiu nevaccinati anterior, carora li s-a administrat o doza in primul an, eficacitatea a fost de 57,7% (II 95%: 44,7; 67,9), respectiv de 56,3% (II 95%: 43,1; 66,7), demonstrand astfel necesitatea administrarii a doua doze de vaccin la copiii nevaccinati anterior.
e In studiul D153-P501, la participantii carora li s-au administrat 2 doze in primul an si placebo in al doilea an, eficacitatea in al doilea an a fost de 56,2% (II 95%: 30,5; 72,7), respectiv de 44,8% (II 95%: 18,2; 62,9), demonstrand astfel necesitatea revaccinarii in al doilea sezon.
f Principala tulpina circulanta a fost diferita din punct de vedere antigenic de tulpina H3N2 prezenta in vaccin; eficacitatea fata de tulpina neconcordanta A/H3N2 a fost de 85,9% (II 95%: 75,3; 91,9).
Tabel 2 Eficacitatea relativa a Fluenz fata de vaccinul gripal injectabil, in studiile controlate cu un comparator activ, efectuate la copii si adolescenti
| Numarul studiului | Regiune | Grupa de varstaa | Numar de participanti la studiu | Sezon de gripa | Eficacitate imbunatatita (II 95%)bTulpini concordante | Eficacitate imbunatatita (II 95%)bToate tulpinile, indiferent de concordanta |
| MI-CP111 | SUA,Europa, Asia/ Oceania | intre 6 si 59 L | 7852 | 2004 –2005 | 44,5%(22,4; 60,6)mai putine cazuri, comparativ cu vaccinul injectabil | 54,9%(45,4; 62,9)cmai putine cazuri, comparativ cu vaccinul injectabil |
| D153-P514 | Europa | intre 6 si 71 L | 2085 | 2002 –2003 | 52,7%(21,6; 72,2)mai putine cazuri, comparativ cu vaccinul injectabil | 52,4%(24,6; 70,5)dmai putine cazuri, comparativ cu vaccinul injectabil |
| D153-P515 | Europa | intre 6 si 17 A | 2211 | 2002 –2003 | 34,7%(3,9; 56,0)mai putine cazuri, comparativ cu vaccinul injectabil | 31,9%(1,1; 53,5)mai putine cazuri, comparativ cu vaccinulinjectabil |
a L = luni. A = ani. Grupa de varsta asa cum a fost descrisa in protocolul studiului.
b Reducerea incidentei bolii gripale, confirmate prin cultura, comparativ cu vaccinul gripal injectabil.
c Fluenz a redus cu 55,7% (39,9; 67,6) numarul de cazuri, comparativ cu vaccinul gripal injectabil, la 3686 de sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 23 de luni si cu 54,4% (41,8; 64,5) numarul de cazuri, la 4166 de copii cu varsta cuprinsa intre 24 si 59 de luni.
d Fluenz a redus cu 64,4% (1,4; 88,8) numarul de cazuri, comparativ cu vaccinul gripal injectabil, la 476 de sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 23 de luni si cu 48,2% (12,7; 70,0) numarul de cazuri, la 1609 de copii cu varsta cuprinsa intre 24 si 71 de luni.
Siguranta Fluenz
Afectiuni cronice
Desi s-a stabilit profilul de siguranta la copii si adolescenti cu astm bronsic usor pana la moderat, datele provenind de la copii cu alte afectiuni pulmonare sau cu boli cardiovasculare, metabolice sau renale cronice sunt limitate.
Intr-un studiu (D153-P515) efectuat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu astm bronsic (Fluenz trivalent: n=1114, vaccin gripal injectabil trivalent: n=1115), nu au existat diferente semnificative intre grupurile de tratament in ceea ce priveste incidenta exacerbarilor de astm bronsic, a valorii medii a fluxului expirator maxim, a punctajelor simptomelor de astm bronsic sau a punctajelor cu privire la trezirea in cursul noptii. Incidenta whezing-ului la 15 zile de la vaccinare a fost mai mica in cazul persoanelor vaccinate cu Fluenz, in comparatie cu persoanele vaccinate cu vaccinul inactivat (19,5% fata de 23,8%, p=0,02).
Intr-un studiu efectuat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani cu astm bronsic moderat pana la sever (Fluenz trivalent: n=24, placebo: n=24), criteriul principal de evaluare a sigurantei, modificarea procentuala preconizata a volumului expirator fortat pe secunda (VEF1) masurat inainte si dupa vaccinare nu a variat intre grupurile de tratament.
In studiile efectuate la adulti, dintre care un procent mare au avut o afectiune cronica, profilul de siguranta al Fluenz trivalent a fost comparabil cu profilul de siguranta observat la persoanele fara aceste afectiuni.
Persoane imunocompromise
La 24 de copii infectati cu HIV si 25 de copii cu serologie HIV-negativa cu varsta cuprinsa intre 1 si 7 ani, respectiv la 243 de copii si adolescenti infectati cu HIV cu varsta cuprinsa intre 5 si 17 ani aflati sub terapie anti-retrovirala stabilizata, frecventa si durata de raspandire a virusului continut in vaccin au fost comparabile cu cele observate la persoane sanatoase. Nu au fost identificate efecte adverse asupra incarcarii virale sau a numarului de celule CD4 ca urmare a administrarii Fluenz trivalent. Douazeci de copii si adolescenti cu imunitatea compromisa usor si moderat cu varsta cuprinsa intre 5 si 17 ani (aflati sub chimioterapie si/sau radioterapie sau care au fost tratati recent cu chimioterapie) au fost randomizati 1:1 intr-un grup de tratament cu Fluenz trivalent, respectiv intr-un grup cu administrare placebo. Frecventa si durata raspandirii virusului continut in vaccin la acesti copii si adolescenti imunocompromisi au fost comparabile cu cele observate la copiii si adolescentii sanatosi. Eficacitatea Fluenz si Fluenz Tetra in prevenirea infectiilor gripale la persoanele imunocompromise nu a fost evaluata.
Imunogenicitatea Fluenz Tetra
A fost efectuat un studiu clinic multicentric, randomizat, in regim dublu-orb, controlat activ, de non-inferioritate, pentru a evalua imunogenicitatea Fluenz Tetra in comparatie cu Fluenz (controlul activ) la copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani. Un total de 2312 copii si adolescenti au fost randomizati in cadrul centrului intr-un raport de 3:1:1 pentru a li se administra Fluenz Tetra vaccin antigripal nazal sau una dintre cele doua formulari ale vaccinului comparativ Fluenz, fiecare continand o tulpina B care a corespuns la una din cele doua tulpini B din compozitia Fluenz Tetra (o tulpina B din linia Yamagata si o tulpina B din linia Victoria).
Imunogenicitatea a fost evaluata comparand titrurile medii geometrice (TMG) ale anticorpilor inhibitori ai hemaglutinarii (IHA) serice specifici tulpinilor, dupa administrare. Fluenz Tetra a demonstrat non-inferioritate imunologica comparativ cu cele doua formulari ale Fluenz, limita superioara a fiecareia dintre cele patru II 95% pentru rapoartele de anticorpi dupa administrare - IHA TMG specifice tulpinei fiind 1,5.
Studii la adulti
Mai multe studii controlate cu placebo au aratat ca Fluenz poate avea o anume eficacitate la adulti. Cu toate acestea, nu s-a putut stabili o concluzie cu privire la beneficiul clinic al acestui vaccin la adulti, datorita faptului ca rezultatele observate in unele studii in comparatie cu vaccinuri gripale injectabile au sugerat o eficacitate mai redusa a Fluenz.
Proprietati farmacocinetice
Nu este cazul.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice generate nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale non-clinice privind toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii, toleranta locala si neurovirulenta.