Foster NEXTHaler 200/6 mcg pulb de inhalat, 120 doze, Chiesi Pharmaceuticals

Indicatii
Foster NEXTHaler este indicat in tratamentul de fond al astmului bronsic atunci cand utilizarea unei combinatii (glucocorticoid inhalator si agonist beta2- adrenergic cu durata lunga de actiune) este adecvata:

pacienti care nu au raspuns corespunzator la tratamentul cu glucocorticoid inhalator si agonist beta2 - adrenergic cu durata scurta de actiune administrat la nevoie sau pacienti care au raspuns deja corespunzator la tratamentul cu glucocorticoid inhalator si agonist beta2 -adrenergic cu durata lunga de actiune.

Foster NEXTHaler este indicat la adulti.

Nota: nu exista date clinice relevante despre utilizarea Foster NEXTHaler in tratamentul crizelor de astm bronsic.

Dozaj
Doze
Foster NEXThaler nu este recomandat pentru tratamentul initial al astmului. Dozajul componentelor Foster NEXTHaler este individual si trebuie reglat in functie de severitatea afectiunii. Acest lucru trebuie luat in considerare nu numai atunci cand se initiaza tratamentul cu medicamente in combinatie, dar si atunci cand este ajustata doza. In cazul in care un pacient necesita o alta combinatie a dozelor, diferita de cea disponibila in inhalator, trebuie sa i se prescrie doze adecvate de beta2- agonisti si/sau corticosteroizi in inhalatoare diferite.

Datorita distributiei particulelor extrafine, ajustarea dozei este necesara atunci cand pacientii trec de la un medicament cu distributie non-extrafina la Foster NEXTHaler pulbere de inhalat. Trebuie avut in vedere ca doza zilnica totala recomandata de dipropionat de beclometazona pentru Foster NEXTHaler este mai mica decat doza din medicamentele care contin dipropionat de beclometazona non-extrafina, de aceea doza trebuie ajustata in functie de nevoile individuale ale pacientului atunci cand pacientii trec de la un alt medicament la Foster NEXTHaler.

Dozele recomandate pentru adulti cu varsta de 18 ani si peste
Doua inhalatii de doua ori pe zi.
Doza maxima zilnica este de 4 inhalatii.

Pacientii trebuie reevaluati periodic de catre medic, astfel incat doza de Foster NEXTHaler sa fie optima si sa fie modificata numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilita treptat la cea mai mica doza care asigura mentinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci cand controlul simptomelor este mentinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, urmatorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid inhalator.
In situatia reducerii treptate a dozelor pe parcursul tratamentului, este disponibila o concentratie mai mica de beclometazona dipropionat in acelasi dispozitiv Nexthaler (Foster NEXTHaler 100/6 micrograme).
Pacientii trebuie sfatuiti sa utilizeze Foster NEXTHaler zilnic, chiar si atunci cand sunt asimptomatici.

Grupe speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.
Nu exista date privind utilizarea Foster NEXTHaler la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala (vezi pct.5.2).

Copii si adolescenti
Foster NEXTHaler 200/6 micrograme nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani.

Mod de administrare
Foster NEXTHaler este pentru utilizare inhalatorie.
Nexthaler este un inhalator cu activare sincronizata cu inspirul pacientului. S-a demonstrat ca pacientii cu astm moderat si sever au un flux inspirator adecvat pentru a declansa eliberarea dozei din Nexthaler (vezi pct. 5.1). Eliberarea de Foster NEXTHaler prin inhalatorul Nexthaler este independenta de flux in intervalul de flux inspirator pe care aceasta populatie il poate obtine prin inhalator.

Utilizarea corecta a inhalatorului Nexthaler este esentiala pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfatuit sa citeasca cu atentie Prospectul pentru pacient si sa urmeze instructiunile prezentate in acesta.
Pentru instructiunile de utilizare, vedeti mai jos

Numarul dozelor este afisat in fereastra inhalatorului si nu scade daca pacientul inchide capacul fara sa fi inhalat prin inhalator.

Pacientul trebuie sfatuit sa deschida capacul inhalatorului doar cand este necesar. In cazul in care pacientul a deschis capacul inhalatorului, dar nu a inhalat si capacul este inchis, doza este mutata la loc in rezervorul de pulbere; urmatoarea doza poate fi inhalata in siguranta.

Pacientii trebuie sa isi clateasca gura sau sa faca gargara cu apa sau sa se spele pe dinti dupa inhalare (vezi pct. 4.4).

INSTRUCTIUNI PENTRU UTILIZARE A INHALATORULUI NEXTHALER

Continutul ambalajului
For information on the contents of the pack, see section 6.5.
If the package contents are not the same as described in section 6.5, return your inhaler to the person who supplied it and get a new one.

Atentionari generale si precautii

Nu scoateti inhalatorul din saculet daca nu aveti de gand sa il utilizati imediat

Folositi intotdeauna inhalatorul asa cum este indicat.

Tineti capacul inchis pana cand trebuie sa luati o doza din inhalator.

Atunci cand nu folositi inhalatorul pastrati-l intr-un loc curat si uscat.

Nu incercati sa desfaceti in bucati inhalatorul dumneavoastra Nexthaler.

Principalele caracteristici ale inhalatorului Nexthaler
Pentru administrarea unei doze din inhalatorul Nexthaler, sunt necesari trei pasi simpli: Deschideti, Inhalati, Inchideti

Indicator de doze

Capac

Piesa bucala

Aerisire

Inainte de a folosi un inhalator Nexthaler nou

Deschideti saculetul si scoateti inhalatorul.

Nu folositi inhalatorul daca saculetul nu este sigilat sau este rupt- returnati inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat.

Use the label on the box to write down the date you open the sachet.

Verificati inhalatorul.

Daca inhalatorul pare spart sau stricat, returnati inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat pentru a obtine unul nou.

Verificati fereastra inhalatorului de doze. Daca inhalatorul este nou, veti vedea numarul “120” in fereastra indicatorului de doze.

Nu folositi inhalatorul daca numarul afisat este mai mic de “120” – returnati inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat pentru a obtine unul nou.

Cum sa utilizati inhalatorul Nexthaler
If you are not sure you are receiving your dose correctly contact your pharmacist or doctor.
If you are not sure the dose counter has gone down by one after inhalation, wait until your next scheduled dose and take this as normal. Do not take an extra dose.

Open
1. Hold your inhaler firmly in the upright position.
2. Check the number of inhalations left: any number between “1” and “120” shows that there are inhalations left.
o If the Dose Counter Window shows “0” there are no inhalations left – dispose of your inhaler and get a new one.
3. Open the cover fully.
4. Before inhaling breathe out as far as is comfortable.
o Do not breathe out through your inhaler.

Inhale
Whenever possible, stand or sit in an upright position when inhaling.
1. Lift your inhaler up, bring it to your mouth and place your lips around the mouthpiece.
o Do not cover the air vent when holding your inhaler.
o Do not inhale through the air vent
2. Take a forceful and deep breath through your mouth.
o You may notice a taste when you take your inhalation.
o You may hear or feel a click when you take your inhalation.
o Do not inhale through your nose.
o Do not remove your inhaler from your lips during the inhalation.
3. Remove your inhaler from your mouth.
4. Hold your breath for 5 to 10 seconds or as long as is comfortable.
5. Breathe out slowly.
o Do not breathe out through your inhaler.
Close
1. Move your inhaler back to the upright position and close the cover fully.
2. Check that the dose counter has gone down by one.
3. If you need to take another dose, repeat steps E.1 to E.3.

Cleaning
Normally, it is not necessary to clean your inhaler.
If necessary you may clean your inhaler after use with a dry cloth or tissue.

Do not clean your inhaler with water or other liquids. Keep it dry.

Storage and Disposal
For information on storage conditions and disposal instructions, see sections 6.4 and 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
dupa utilizare
Se recomanda ca dozele sa fie scazute progresiv in cazul intreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit brusc.

Tratametul astmului trebuie realizat in mod normal in trepte si raspunsul pacientului trebuie monitorizat clinic si prin teste pulmonare.

In cazul in care pacientii considera ca tratamentul nu este eficace, se recomanda solicitarea de asistenta medicala. Utilizarea crescuta a bronhodilatatoarelor la nevoie indica agravarea bolii de baza si impune reevaluarea tratamentului astmului bronsic. Deteriorarea brusca si progresiva a controlului astmului poate

pune viata pacientului in pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluari medicale urgente. Trebuie avuta in vedere necesitatea suplimentarii tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orala sau initierea tratamentului antibiotic in cazul in care se suspicioneaza o infectie.

Pacientii nu trebuie sa inceapa tratamentul cu Foster NEXTHaler in timpul unei exacerbari sau daca sufera de astm bronsic in stare de agravare sau deteriorare acuta. In timpul tratamentului cu Foster NEXTHaler pot sa apara reactii adverse grave asociate astmului bronsic si exacerbari. Pacientii trebuie informati sa continue tratamentul, dar sa solicite asistenta medicala in cazul in care simptomele raman necontrolate sau se agraveaza dupa initierea tratamentului cu Foster NEXTHaler.

Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat dupa administrare poate sa apara bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului si dificultati la respiratie. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu actiune rapida. Foster NEXTHaler trebuie intrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic si daca este necesar se instituie un tratament alternativ.

FOSTER NEXTHaler nu trebuie utilizat ca tratament de prima intentie pentru astm bronsic.

Pentru tratamentul crizelor de astm bronsic pacientii trebuie instruiti sa aiba mereu la indemana bronhodilatatoarele cu durata scurta de actiune.

Pacientii trebuie sfatuiti sa utilizeze Foster NEXTHaler zilnic conform recomandarilor, chiar si atunci cand sunt asimptomatici.

Dupa obtinerea controlului simptomelor de astm bronsic, trebuie sa se ia in considerare reducerea treptata a dozei de Foster NEXTHaler. Este importanta evaluarea periodica a pacientilor pe parcursul reducerii treptate a dozei. Trebuie sa se utilizeze doza minima eficace de Foster NEXTHaler (vezi pct 4.2).

Efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot sa apara, in special, cand se utilizeaza doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai putin probabil sa apara decat in cazul administrarii

corticosteroizilor orali. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, aspect cushingoind, supresia glandelor suprarenale, incetinirea cresterii la copii si adolescenti, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta si glaucom si, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, incluzand hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii si adolescenti). De aceea, este important ca doza de corticosteroid inhalator sa fie scazuta pana la doza minima care permite mentinerea controlulului eficace al simptomelor.

Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi administrati inhalator poate determina supresia glandelor suprarenale si insuficienta suprarenaliana acuta. Pacientii copii si adolescenti, cu varsta sub 16 ani, care utilizeaza doze de dipropionat de beclometazona mai mari decat cele recomandate pot fi mai expusi la acest risc. Situatiile care pot declansa insuficienta suprarenaliana acuta sunt traumatismele, interventiile chirurgicale, infectiile sau orice reducere rapida a dozelor. Simptomele prezentate sunt in mod caracteristic nespecifice si pot include anorexie, durere abdominala, scadere ponderala, oboseala, cefalee, greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, nivel scazut de constienta, hipoglicemie si convulsii. Trebuie luata in considerare administrarea suplimentara a unui corticosteroid sistemic in timpul perioadelor de stres sau interventii chirurgicale programate.

Pacientii carora li se schimba tratamentul de la terapia orala la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta in continuare, pentru o perioada considerabila de timp, risc de afectare a rezervei suprarenale. Pacientii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi pentru situatii de urgenta sau care au primit tratament indelungat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Aceasta posibilitate de afectare reziduala trebuie avuta intotdeauna in vedere in situatii de urgenta sau programate pentru care se anticipeaza ca presupun stres si trebuie luat in considerare tratamentul corespunzator cu corticosteroizi. Gradul insuficientei suprarenaliene poate necesita solicitarea opiniei unui specialist inaintea procedurilor programate.

Foster NEXTHaler trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tuberculoza pulmonara activa sau asimptomatica, infectii fungice sau virale ale cailor respiratorii.

Foster NEXTHaler trebuie utilizat cu prudenta (care poate include si monitorizare) la pacientii cu aritmii cardiace, mai ales cu bloc atrioventricular de gradul trei si tahiaritmie, stenoza aortica subvalvulara idiopatica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva, boala cardiaca ischemica severa, insuficienta cardiaca congestiva, hipertensiune arteriala sau anevrism.

De asemenea, se recomanda prudenta la pacientii care prezinta prelungirea intervalului QT sau la care se suspicioneaza prelungirea intervalului QT congenitala sau iatrogena (QTc mai mare de 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QT.

De asemenea, se recomanda prudenta la administrarea Foster NEXTHaler la pacientii cu tireotoxicoza, diabet zaharat, feocromocitom si hipopotasemie netratata.

Tratamentul cu beta2 -agonisti poate determina hipopotasemie cu posibila evolutie grava. Se recomanda precautii speciale in caz de astm bronsic sever, deoarece acest efect poate fi potentat de hipoxie.

Hipopotasemia poate fi potentata si de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipopotasemie, precum derivati xantinici, corticosteroizi si diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomanda precautie in caz de astm bronsic instabil, cand pot fi utilizate mai multe bronhodilatatoare pentru situatii de urgenta. In astfel de situatii se recomanda monitorizarea valorilor serice de potasiu.

Inhalarea formoterolului poate determina cresterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizata la pacientii cu diabet zaharat.

In cazul in care este planificata anestezia cu derivati halogenati, Foster NEXTHaler nu trebuie administrat cu cel putin 12 ore inainte de anestezie, deoarece exista riscul aparitiei aritmiilor cardiace.

Pacientii trebuie sfatuiti sa-si clateasca gura sau sa faca gargara cu apa sau sa se spele pe dinti dupa inhalarea dozei pentru a reduce la minim riscul de candidoza orofaringiana sau disfonie.

Acest medicament contine lactoza. Lactoza contine cantitati mici de proteine din lapte care pot determina reactii alergice. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa ia acest medicament.

Tulburari vizuale

Tulburarile vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemica si topica a corticosteroizilor. Daca pacientul prezinta simptome cum ar fi vederea incetosata sau alte tulburari vizuale, pacientul ar trebui sa fie luat in considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataracta, glaucom sau boli rare cum ar fi chorioretinopatia seroasa centrala (CSCR) raportate dupa administrarea de corticosteroizi sistemici si topici.

Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice

Dipropionatul de beclometazona este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazei

Este de asteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care contin cobicistat, sa mareasca riscul de reactii adverse sistemice. Administrarea concomitenta trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care beneficiul obtinut depaseste riscul crescut de reactii adverse sistemice induse de corticosteroizi, in acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacientilor pentru depistarea reactiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi.

Interactiuni farmacodinamice

Blocantii beta-adrenergici pot reduce sau anula efectul formoterolului. Prin urmare, Foster NEXTHaler nu trebuie administrat concomitent cu beta-blocante (inclusiv picaturi oftalmice) daca nu exista motive care impun acest lucru.

Administrarea altor medicamente beta-adregenice poate avea efecte aditive si, prin urmare, este necesara prudenta atunci cand teofilina sau alte beta-adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul.

Tratamentul concomitent cu chinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazina, anumite antihistaminice (de exemplu terfenadina), inhibitori ai mono-aminooxidazei si antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc si creste riscul de aritmii ventriculare.

In plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina si alcoolul etilic pot afecta toleranta cardiaca la beta2- simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietati asemanatoare, cum ar fi furazolidona si procarbazina, poate precipita reactiile hipertensive.

Pacientii la care se administreaza anestezice de tip derivati halogenati prezinta un risc crescut de aritmii. Tratamentul concomitent cu derivati xantinici, steroizi sau diuretice poate potenta efectul hipopotasemic posibil al beta2-agonistilor (vezi pct.4.4). Hipopotasemia poate accentua predispozitia la aritmii cardiace in cazul pacientilor tratati cu glicozide digitalice.

Sarcina
Fertilitatea

Nu exista date privind utilizarea la om. In studiile la sobolani, prezenta dipropionatului de beclometazona in doze mari a fost asociata cu reducerea fertilitatii la femele si embriotoxicitate (vezi pct 5.3).

Sarcina

Nu exista date clinice relevante privind utilizarea Foster NEXTHaler la gravide. Studiile la animale, cu dipropionat de beclometazona in combinatie cu formoterol, au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere si a fatului in urma expunerii sistemice crescute (vezi pct 5.3).

Se cunoaste ca administrarea dozelor mari de corticosteroizi la animale in perioada sarcinii provoaca

anomalii ale dezvoltarii fetale, inclusiv palatoschizis si intarzierea cresterii intra-uterine. Din cauza actiunii tocolitice a medicamentelor beta2-simpatomimetice, se recomanda precautii speciale in ultimul trimestru de sarcina. Nu se recomanda utilizarea formoterolului in timpul sarcinii si in special in ultima parte a sarcinii sau in timpul travaliului, cu exceptia cazului in care nu exista nicio alta alternativa (mai sigura).

Foster NEXTHaler trebuie utilizat in sarcina numai daca beneficiul potential depaseste riscurile posibile.

Alaptarea

Nu exista date clinice relevante privind utilizarea Foster NEXTHaler in timpul alaptarii la om.

Desi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune ca dipropionatul de beclometazona se excreta in lapte, similar altor corticosteroizi.

Desi nu se cunoaste daca formoterolul se elimina in lapte la om, acesta a fost detectat in laptele mamiferelor. Administrarea Foster NEXTHaler la femeile care alapteaza trebuie luata in considerare numai in cazul in care beneficiile anticipate depasesc riscurile potentiale. Este necesara o decizie in privinta intreruperii alaptarii sau intreruperii terapiei cu Foster NEXTHaler, luand in calcul beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul terapiei pentru femeie.

Fertility

There are no data in humans. In animal studies in rats, the presence of beclometasone dipropionate at high doses in the combination was associated with reduced female fertility and embryotoxicity (see section 5.3).

Condus auto
Foster NEXTHaler nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Cea mai frecventa reactie adversa este tremorul. Intr-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani cu Foster NEXTHaler 100/6 micrograme, a fost raportat tremor doar la dozele cele mai mari (400/24 micrograme pe zi), a aparut mai frecvent la inceputul tratamentului si a intensitate moderata. Niciun pacient nu a intrerupt studiul din cauza tremorului.

Experienta din studii clinice la pacienti cu astm

Siguranta tratamentului cu Foster NEXTHaler a fost evaluata in studii clinice controlate placebo sau cu tratament active, in care au fost expusi la medicament 719 pacienti cu varsta de cel putin 12 ani, cu astm bronsic cu diverse grade de severitate. Incidenta reactiilor adverse din tabelul de mai jos se refera la pacientii cu astm bronsic cu varsta de 12 ani sau mai mult si se bazeaza pe datele de siguranta din doua studii de inregistrare, in care Foster NEXTHaler 100/6 micrograme a fost administrat la dozele recomandate in acest RCP pentru o perioada de 8-12 saptamani. Nu au fost observate tulburari psihice in studiile clinice cu Foster NEXTHaler, dar au fost incluse in tabelul de mai jos ca un potential efect de clasa al corticosteroizilor inhalatori.

Reactiile adverse asociate cu administrarea de dipropionat de beclometazona si fumarat de formoterol in combinatie fixa (Foster NEXTHaler) sunt prezentate mai mai jos, in clasificarea pe aparate, sisteme si organe. Frecventa reactiilor adverse este definita astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (≤1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Dintre reactiile adverse observate, cele asociate in mod caracteristic utilizarii formoterolului sunt: tahicardie, cefalee, tremor, bradicardie sinusala, angina pectorala, ischemie miocardica, prelungirea intervalului QT.

Dintre reactiile adverse observate, cele asociate in mod caracteristic utilizarii dipropionatului de beclometazona sunt: rinofaringita, candidoza orala, disfonie, iritatie faringiana, iritabiliate, scaderea cortizolului liber in urina, scaderea cortizolului in sange, cresterea glucozei in sange.

Reactii adverse care nu au fost observate in studiile clinice cu Foster NEXTHaler, dar asociate in mod caracteristic administrarii de dipropionat de beclometazona sunt alte infectii fungice ale cavitatii bucale. Au fost raportate ocazional tulburari ale gustului in timpul terapiei cu corticosteroizi inhalatori.

Vezi pct 4.4 pentru masuri de reducere a infectiilor fungice orale, candidozei orale si disfoniei.

Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administrati inhalator (de exemplu dipropionat de beclometazona) pot sa apara, in special, in cazul administrarii unor doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include sindrom Cushing, aspect cushingoid, supresia glandelor suprarenale, scaderea

densitatii minerale osoase, incetinirea cresterii la copii si adolescenti, cataracta si glaucom (vezi si pct 4.4).

Alte reactii adverse care nu au fost observate in studiile clinice cu Foster NEXTHaler 100/6 micrograme, la doze terapeutice, dar asociate in mod caracteristic administrarii de beta2-agonisti, cum este formoterol, sunt palpitatii, fibrilatie atriala, extrasistole ventriculare, tahiaritmie, hipopotasemie potential severa si cresterea sau scaderea tensiunii arteriale. Ocazional in timpul administrarii de formoterol au fost raportate insomnie, ameteli, stare de neliniste si anxietate. Formoterol poate provoca, de asemenea, crampe musculare, mialgii.

Au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem si edem la nivelul ochilor, fetei, buzelor si gatului (angioedem).

Similar altor terapii administrate inhalator, este posibil sa apara bronhospasm paradoxal cu wheezing, tuse si dificultati la respiratie imediat dupa administrare (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Doza maxima recomandata de Foster NEXTHaler la o singura administrare este de 2 inhalatii. Patru inhalatii cumulate de {Denumire comerciala (doza totala de dipropionat de beclometazona 800 micrograme, formoterol 24 micrograme administrate ca doza unica) au fost studiate la pacienti cu astm. Tratamentul cumulat nu a determinat modificari relevante clinic ale semnelor vitale si nu au fost observate reactii adverse severe sau grave (vezi si pct. 4.8).

In cazul formulatiei sub forma de solutie de inhalat presurizata, doze administrate inhalator de pana la 12 pulverizari a 100/6 micrograme fiecare (doza totala de dipropionat de beclometazona 1200 micrograme,

formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienti cu astm. Tratamentele cumulate nu au determinat modificari relevante clinic ale semnelor vitale si nu au fost observate reactii adverse severe sau grave.

Doze excesive de formoterol pot conduce la efecte caracteristice agonistilor beta2 -adrenergici: greata, varsaturi, cefalee, tremor, somnolenta, palpitatii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungirea intervalului QTc, acidoza metabolica, hipopotasemie, hiperglicemie.

In caz de supradozaj cu formoterol, se recomanda tratament suportiv si simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luata in considerare, dar numai cu

maxima prudenta deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Trebuie monitorizat nivelul potasiului seric.

Inhalarea acuta in exces fata de dozele recomandate de dipropionat de beclometazona poate determina supresia temporara a functiei glandelor suprarenale. In acest caz nu sunt necesare masuri de urgenta, deoarece functia corticosuprarenala se reface in cateva zile, conform determinarilor cortizolului plasmatic. La acesti pacienti tratamentul trebuie continuat utilizand o doza suficienta pentru a controla astmul bronsic.

Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazona administrat inhalator: risc de supresie a functiei suprarenale (vezi pct. 4.4). Este posibil sa fie necesara monitorizarea rezervei corticosuprarenalei.

Tratamentul trebuie continuat utilizand o doza suficienta pentru a controla astmul bronsic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapica: Medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii; Adrenergice in combinatie cu corticosteroizi sau alte medicamente, cu exceptia anticolinergicelor, codul ATC: R03AK08.

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Foster NEXTHaler contine dipropionat de beclometazona si formoterol formulat ca pulbere uscata care furnizeaza un aerosol extrafin cu diametrul masei mediane de 1,4-1,7 micrometri si depunerea concomitenta a celor doua componente. Particulele de aerosol de Foster NEXTHaler sunt in medie mult mai mici decat particulele din formulatiile non-extrafine.

Intr-un studiu marcat radioactiv privind depunerea medicamentului la pacienti adulti cu astm care au primit Foster NEXTHaler 100/6 micrograme, s-a demonstrat ca un procent ridicat din medicament (estimate la 42% din doza nominala) este depozitat pulmonar, cu o dispunere omogena la nivelul cailor respiratorii. Aceste caracteristici de transport sustin utilizarea unei doze scazute de corticosteroid cu efecte farmacodinamice crescute local, care au fost echivalente cu dozele corespunzatoare de solutie de inhalat presurizata.

Cele doua substante active din Foster NEXTHaler au moduri de actiune diferite. Similar altor combinatii de corticosteroizi inhalatori si beta2-agonisti, se pot observa efecte aditive in ceea ce priveste reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronsic.

Dipropionat de beclometazona

Dipropionatul de beclometazona administrat pe cale inhalatorie in dozele recomandate are actiune antiinflamatorie de tip glucocorticoid la nivel pulmonar, determinand ameliorarea simptomelor si reducerea exacerbarilor astmului bronsic, cu un numar mai mic de reactii adverse comparativ cu administrarea sistemica de corticosteroizi.

Formoterol

Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv, care determina relaxarea musculaturii netede bronsice la pacientii cu obstructie reversibila a cailor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instaleaza rapid, in decurs de 1-3 minute de la inhalare si are o durata de actiune de 12 ore dupa administrare.

Experienta clinica

Eficacitatea celor doua componente din Foster NEXTHaler pulbere de inhalat a fost evaluata pentru concentratia mai mica (100/6 micrograme) in trei studii clinice separate, comparativ cu formulatia de solutie de inhalat presurizata 100/6 micrograme, la pacienti cu astm persistent moderat sau sever. In general, este de asteptat ca eficacitatea celor doua tipuri de medicamente inhalatorii sa fie echivalenta in practica clinica, atat cu o doza, cat si cu 2 doze de doua ori pe zi.

Un studiu clinic a avut ca obiectiv primar evaluarea eficacitatii componentei asociata corticosteroidului inhalator, masurata din punct de vedere al bronhodilatarii (valoarea VEMS inainte de administrarea dozei). S-a observat o imbunatatire semnificativa clinic a valorii VEMS inainte de administrarea dozei la 696 de pacienti cu astm simptomatic moderat sau sever dupa 3 luni de tratament, fata de valoarea initiala, cu o inhalatie sau doua doze de doua ori pe zi din ambele formulari. A fost observata o crestere medie de cel putin 250 ml. Nu s-a observat o diferenta semnificativa clinic in ceea ce priveste valorea VEMS inainte de administrarea dozei intre Foster NEXTHaler pulbere de inhalat si solutia de inhalat presurizata la ambele doze. S-a observat o relatie doza-raspuns semnificativa pentru valoarea PEF (debit expirator de varf) matinala. Nu a fost atinsa o semnificatie statistica a relatiei doza-raspuns pentru valoarea VEMS inainte de administrarea dozei. Masurarea controlului astmului prin scorul simptomelor astmului dimineata si seara si procentul zilelor fara simptome s-a imbunatatit semnificativ pana la finalul perioadei de tratament fata de valoarea initiala, in special pentru dozele mari din ambele formulari.

In al doilea studiu, obiectivul principal a fost evaluarea eficacitatii componentei asociata beta2- agonistului adrenergic cu durata lunga de actiune din cadrul Foster NEXTHaler. In acest studiu, bronhodilatarea la momentul administrarii si la 12 ore dupa administrarea unei doze unice a fost masurata prin evaluari spirometrice in serie ale VEMS (ASC valorilor VEMS pentru cel putin 80% din durata de actiune a formoterolului). Comparativ cu placebo, Foster NEXTHaler o inhalatie si patru inhalatii din ambele substante active au imbunatatit semnificativ ASC0-12 valorilor VEMS. Niciuna dintre dozele de Foster NEXTHaler pulbere de inhalat nu au fost inferioare dozelor corespunzatoare de solutie de inhalat presurizata. A fost observata o relatie doza-raspuns semnificativa statistic pentru ambele formulari, intre doza scazuta si doza crescuta.

In al treilea studiu, dupa 4 saptamani de tratament cu solutie de inhalat presurizata cu combinatia in doza fixa dipropionat de beclometazona/formoterol, o inhalatie de doua ori pe zi, au fost randomizati 755 de pacienti cu astm controlat pe o perioada de 8 saptamani de tratament cu acelasi inhalator, cu Foster NEXTHaler pulbere de inhalat sau cu dipropionat de beclometazona 100 micrograme pe doza pulbere de inahalat, toate administrate intr-o inhalatie de doua ori pe zi. Obiectivul principal a fost modificarea debitului mediu expirator de varf (PEF) matinal fata de valoarea initiala, pe parcursul intregii perioade de tratament. Dupa 8 saptamani de tratament nu s-a observat nicio diferenta in ceea ce priveste obiectivul primar intre cele doua inhalatoare cu tratament combinat, ambele fiind semnificativ mai eficiente decat monoterapia cu dipropionat de beclometazona. Nu au fost observate diferente intre cele doua inhalatoare cu tratament combinat la evaluarea simptomelor prin scorul la chestionarul pentru controlul astmului si numarul de zile fara tratament la nevoie.

Un studiu cu design deschis, efectuat cu placebo, a verificat daca fluxul inspirator care poate fi generat prin intermediul inhalatorului Nexthaler nu este influentat de varsta pacientului, afectiune sau severitatea afectiunii si daca astfel activarea si eliberarea medicamentului din dispozitiv ar putea fi obtinute la toti pacientii. Obiectivul principal a fost masurarea procentului de pacienti din fiecare grup de varsta si afectiune care a putut activa inhalatorul. In studiu au participat 89 de pacienti, cu varste

cuprinse intre 5- 84 ani, inclusiv pacienti cu astm moderat si sever (VEMS mai mare de 60% si, respectiv, ≤ 60% din valoarea prezisa) si pacienti cu BPOC moderat si sever (VEMS mai mare de 50% si, respectiv, ≤ 50% din valoarea prezisa). Toti pacientii, indiferent de varsta sau severitatea afectiunii, au reusit sa genereze un debit respirator suficient pentru activarea dispozitivului Nexthaler.

Intr-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat placebo, cu 5 brate de tratament incrucisat, efectuat la 60 de pacienti adulti cu astm controlat sau necontrolat cu doua doze unice diferite (1 inhalatie sau 4 inhalatii) din Foster NEXTHaler 100 micrograme/6 micrograme si Foster NEXTHaler 200 micrograme/6 micrograme sau placebo, a fost investigat efectul bronhodilatator (ASC0-12h valorilor VEMS normalizata in functie de timp). Diferenta medie ajustata (95% II) pentru Foster NEXTHaler 100 micrograme/6 micrograme vs. Foster NEXTHaler 200 micrograme/6 micrograme a fost de 0,029 (-0,018; 0,076) litri pentru doza mai mica de formoterol (1 inhalatie - 6 μg) si 0,027 (- 0,020; 0,073) litri pentru doza mai mare de formoterol (4 inhalatii - 24 μg). Rezultatele au aratat ca limitele inferioare ale intervalului de incredere (II) 95% bi-partit pentru diferenta medie ajustata intre tratamente au fost cu mult peste limita de non- inferioritate specificata anterior (-0,12 litri), demonstrand astfel non-inferioritatea predefinita (0,12 litri) pentru tratamentul cu Foster NEXTHaler 200 micrograme/6 micrograme fata de concentratia mai mica in

ceea ce priveste ASC0-12h valorilor VEMS, normalizata in functie de timp pentru ambele doze de formoterol (6 si 24 de micrograme).

Proprietati farmacocinetice
Dipropionat de beclometazona

Dipropionatul de beclometazona este un pro-medicament cu afinitate mica de legare de receptorii glucocorticoizi, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ, beclometazona- 17– monopropionat, care prezinta o activitate antiinflamatorie locala mai puternica comparativ cu pro- medicamentul dipropionat de beclometazona.

Absorbtie, distributie si metabolizare

Dipropionatul de beclometazona inhalat este absorbit rapid prin plamani; inaintea absorbtiei are loc metabolizarea extensiva cu formarea metabolitului activ, beclometazona-17-monopropionat, cu ajutorul esterazelor prezente in majoritatea tesuturilor. Biodisponibilitatea sistemica a metabolitului activ provine din absorbtia pulmonara si gastrointestinala a dozei inghitite. Biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazona inghitit este, totusi, neglijabila, conversia presistemica la beclometazona-17- monopropionat determinand absorbtia unei parti din doza sub forma de metabolit activ.

Exista o crestere aproximativ liniara a expunerii sistemice odata cu cresterea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absoluta dupa inhalare dintr-un inhalator presurizat cu doza masurata este de aproximativ 2% si 62% din doza nominala pentru dipropionatul de beclometazona sub forma nemodificata si, respectiv, beclometazona-17-monopropionat.

Dupa administrare intravenoasa, biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazona si a metabolitului activ este caracterizata printr-un clearance plasmatic ridicat (150 si, respectiv 120 l/ora), cu un volum mic de distributie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazona (20 l) si o distributie tisulara mai mare pentru metabolitul sau activ (424 l). Biodisponibilitatea metabolica a dipropionatului de beclometazona (82%) are ca rezultat formarea, in principal, a metabolitului activ beclometazona-17-monopropionat.

Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescuta (87%).

Eliminare

Excretia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazona, in principal sub forma de metaboliti polari. Excretia renala a dipropionatului de beclometazona si a metabolitilor sai este neglijabila. Timpul de injumatatire prin eliminare este de 0,5 ore si 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazona si respectiv, beclometazona-17-monopropionat.

Grupe speciale de pacienti

Nu a fost studiata farmacocinetica dipropionatului de beclometazona la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazona este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente in lichidul intestinal, ser, pulmonar si hepatic, pentru a genera compusii mai polari beclometazona-21-monopropionat, beclometazona-17- monopropionat si beclometazona, nu se anticipeaza ca insuficienta hepatica sa modifice parametrii farmacocinetici si profilul de siguranta ale dipropionatului de beclometazona.

Deoarece dipropionatul de beclometazona sau metabolitii sai nu au fost detectati in urina, nu se anticipeaza cresterea expunerii sistemice la pacientii cu insuficienta renala.

Linearitate/non-linearitate

A fost realizat un studiu de farmacologie clinica pentru a evalua biodisponibilitatea pulmonara si expunerea sistemica totala a celor doua componente cu doua concentratii diferite ale pulberii de inhalat (Foster NEXTHaler 100/6 micrograme si Foster NEXTHaler 200/6 micrograme). Acesti parametri au fost evaluati dupa o doza unica (4 inhalatii) din fiecare formulare, atat in prezenta, cat si in absenta blocarii cu carbune activat. Studiul a avut un design deschis, cu doza unica si 6 brate incrucisate de tratament. Au fost inrolati 30 de pacienti adulti cu astm bronsic, cu VEMS ≥ 70% din valorile prezise, care au primit tratament cu o doza zilnica redusa de corticosteroizi inhalatori (de exemplu budesonida sau echivalent ≤400 µg/zi) sau cu doze scazute din combinatii fixe de corticosteroid inhalator/β2- agonist cu durata lunga de actiune. Biodisponibilitatea pulmonara si expunerea sistemica totala a B17MP (metabolitul activ al dipropionatului de beclometazona) au fost proportionale cu doza pentru concentratiile de 200/6 si 100/6 in ambele conditii de studiu (cu sau fara carbune activat).

Bioechivalenta formoterolului in ceea ce priveste biodisponibilitatea pulmonara si expunerea sistemica totala nu a fost integral demonstrata in acest studiu, deoarece valoarea mai mica, de 90% a II pentru Cmax si ASCt au fost sub limita inferioara de 80% a bioechivalentei in momentul compararii celor doua concentratii. Aceasta expunere sistemica redusa (care reprezinta 20-14% pentru Cmax si ASCt) nu provoaca ingrijorari in privinta sigurantei, deoarece nu au fost observate diferente ale efectelor sistemice (inclusiv concentratiile de glucoza, potasiul si parametrii cardiovasculari), dovedindu-se astfel ca Foster NEXTHaler 200/6 micrograme este cel putin la fel de sigur ca Foster NEXTHaler100/6 micrograme. In privinta depunerii pulmonare, diferenta a fost de 20% si 22% pentru Cmax si, respectiv, ASCt. Eficacitatea echivalenta a celor doua concentratii (100/6 micrograme si 200/6 micrograme) in privinta bronhodilatarii a fost demonstrata in cadrul unui studiu farmacodinamic specific (vezi pct. 5.1).

Formoterol

Absorbtie si distributie

Dupa inhalare, formoterolul este absorbit atat din plamani, cat si din tractul gastro-intestinal. Fractiunea dintr-o doza inhalata inghitita dupa administrare printr-un inhalator cu doza masurata (MDI) poate varia intre 60% si 90%. Cel putin 65% din fractiunea inghitita este absorbita din tractul gastro- intestinal.

Concentratia plasmatica maxima de medicament in forma nemodificata se atinge in interval de 0,5 la 1 ora de la administrarea orala. Legarea formoterolului de proteinele plasmatice este de 61-64%, din care 34% se leaga de albumina. Nu s-a observat saturarea legarii de proteine in intervalul de concentratii obtinute la doze terapeutice. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa administrarea orala este de 2-3 ore. Absorbtia formoterolului este liniara dupa inhalarea a 12 pana la 96 μg de fumarat de formoterol.

Metabolizare

Formoterolul este metabolizat extensiv, iar calea principala implica conjugarea directa la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majora de metabolizare implica O- demetilarea urmata de conjugarea gruparii 2’-hidroxil fenolic. In procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 si CYP2C9 ale citocromului P450.

Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhiba izoenzimele citocromului P450 la concentratii terapeutice relevante.

Eliminare

Excretia urinara cumulata de formoterol dupa o administrare unica dintr-un inhalator cu pulbere uscata a crescut linear in intervalul de doze cuprins intre 12 si 96 micrograme. In medie, 8% si 25% din doza a fost eliminata sub forma de formoterol nemodificat si, respectiv, total. Pe baza concentratiilor plasmatice masurate dupa inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de catre 12 subiecti sanatosi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- si (S,S)- reprezinta aproximativ 40% si, respectiv, 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urina.

Proportia relativa al celor doi enantiomeri a ramas constant in intervalul de doze studiat si nu au existat dovezi privind acumularea relativa a unuia sau altuia dintre enantiomeri dupa administrarea de doze repetate.

Dupa administrare orala (40 pana la 80 micrograme), 6% pana la 10% din doza a fost recuperata in urina sub forma de medicament nemodificat la subiectii sanatosi; pana la 8% din doza a fost recuperata sub forma de glucuronoconjugat.

Un total de 67% din doza orala de formoterol este eliminat in urina (in principal sub forma de metaboliti), iar restul in materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/minut.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica/renala: farmacocinetica formoterolului nu a fost studiata la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala; cu toate acestea, avand in vedere ca formoterolul este eliminat in principal prin metabolizare hepatica, o expunere crescuta poate fi de asteptat la pacientii cu ciroza hepatica severa.

Experienta clinica

Expunerea sistemica la dipropionat de beclometazona si formoterol in combinatie a fost comparata cu expunerea in cazul administrarii individuale a componentelor. Nu au fost observate interactiuni (sistemice) farmacocinetice sau farmacodinamice intre dipropionatul de beclometazona si formoterol.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice ale componentelor individuale ale Foster NEXTHaler nu au evidentiat riscuri speciale pentru om pe baza studiilor conventionale privind siguranta farmacologica si toxicitatea dupa administrarea unor doze repetate. Profilul toxicologic al combinatiei reflecta toxicitatea componentelor, fara cresterea toxicitatii sau aparitia unor evenimente neasteptate.

Studiile privind efectele asupra functiei de reproducere la sobolan au evidentiat efecte dependente de doza. Combinatia a fost asociata cu scaderea fertilitatii la femele, scaderea numarului nidatiilor si toxicitate embriofetala. Este cunoscut ca administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determina anomalii ale dezvoltarii fetale, inclusiv palatoskizis si intarzierea cresterii intrauterine si este posibil ca aceste efecte ale combinatiei dipropionat de beclometazona/formoterol sa se datoreze dipropionatului de beclometazona. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazona-17-monopropionat (de 200 de ori mai mare decat concentratia plasmatica estimata la pacienti). In plus, in studiile efectuate la animale, s-a observat cresterea duratei de gestatie si parturitie, efect atribuit actiunii tocolitice cunoscute a beta2- simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate atunci cand concentratiile plasmatice de formoterol au fost mai mici decat valorile estimate la pacientii tratati cu Foster NEXTHaler.

Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu combinatia beclometazona dipropionat/formoterol nu indica un potential mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizand combinatia propusa. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale, raportate pentru componentele individuale, nu sugereaza niciun risc posibil de carcinogenitate la om.