Indicatii
Claritromicina este indicata in tratamentul infectiilor cu germeni sensibili:
infectii ale cailor respiratorii superioare (angina, , sinuzita acuta),
infectii ale cailor respiratorii inferioare (bronsita acuta bacteriana, exacerbari ale bronsitei cronice, pneumonie si pneumonie atipica)
infectii ale pielii si tesuturilor moi.
tratamentul infectiilor cu micobacterii (M. avium, M. leprae), precum si profilaxia diseminarii acestor infectii la pacientii cu SIDA.
eradicarea infectiei cu H. pylori la pacientii cu ulcer gastric sau duodenal (intotdeauna in asociere in cadrul terapiei triple).
Fromilid comprimate filmate sunt indicate la adulti si copii cu varsta peste 12 ani.
Dozaj
Doze
Adulti
Doza uzuala este de 250 mg claritromicina, administrata oral la interval de 12 ore.
Pentru tratamentul sinuzitei, al infectiilor severe si in cazul in care microorganismul patogen este
Haemophilus influenzae, se administreaza oral cate 500 mg claritromicina la interval de 12 ore.
Pentru eradicarea infectiei cu H. pylori, se recomanda 250 - 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi, de regula timp de 7 zile, in asociere in cadrul terapiei triple.
Pentru tratamentul si profilaxia diseminarii infectiei cu complexul Mycobacterium avium se recomanda administrarea orala a 500 mg claritromicina la interval de 12 ore. La nevoie, doza poate fi crescuta. Doza maxima este de 2 g claritromicina pe zi. Tratamentul infectiei cu micobacterii este de lunga durata.
Copii si adolescenti
Adolescenti cu varsta peste 12 ani
Se recomanda aceleasi doze ca si la adulti.
Copii cu varsta sub 12 ani
Utilizarea claritromicinei comprimate nu este recomandata la copii cu varsta sub 12 ani. La aceasta categorie de varsta se recomanda utilizarea granulelor pentru suspensie orala.
De obicei, durata tratamentului este de 7 pana la 14 zile.
Insuficienta hepatica
In caz de insuficienta hepatica usoara sau moderata, daca functia renala este normala, nu este necesara ajustarea dozei.
insuficienta renala
In caz de insuficienta renala, daca clearance-ul creatininei este sub 0,5 ml/s (30 ml/min) sau creatininemia este mai mare de 290 μmol/l (3,3 mg/100 ml), se recomanda reducerea dozei la jumatate sau dublarea intervalului dintre doze.
Mod de administrare Administrare orala.
Comprimatele nu trebuie sfaramate; acestea trebuie inghitite intregi, cu lichid.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la claritromicina, la late macrolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Administrarea concomitenta de claritromicina si a oricarora dintre urmatoarele medicamente este contraindicata: astemizol, cisaprida, pimozida si terfenadina deoarece acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT si la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire diagnosticata a intervalului QT, congenitala sau dobandita) sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrata pacientilor cu hipokaliemie (risc de alungire a intervalului QT).
Administrarea concomitenta cu ticagrelor sau a ranolazinei este contraindicata.
Deoarece metabolizarea are loc in principal la nivel hepatic, medicamentul nu trebuie utilizat in insuficienta hepatica grava.
Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii care utilizeaza concomitent terfenadina, cisaprida, pimozida, astemizol sau alcaloizi de ergot (dihidroergotamina, ergotamina).
Atentionari
Exista rezistenta incrucisata intre antibioticele macrolidice.
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, daca functia renala este normala, nu sunt necesare modificari ale dozelor. La pacientii cu insuficienta renala severa dozele trebuie micsorate sau se va creste intervalul dintre doze.
Administrare claritromicinei trebuie evitata la pacientii cu porfirie.
Tratamentul cu antibiotice afecteaza flora intestinala normala, de aceea se poate produce suprainfectarea cu microorganisme rezistente. In caz de diaree severa si persistenta, care poate fi un indiciu al aparitiei colitei pseudomembranoase, tratamentul trebuie intrerupt si vor fi instituite masurile terapeutice necesare.
Prelungirea intervalului QT
Repolarizarea cardiaca prelungita si intervalul QT prelungit conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace si torsada varfurilor, au fost observate la tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicina (vezi pct 4.8). Prin urmare, deoarece urmatoarele situatii pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada varfurilor), claritromicina trebuie utilizata cu prudenta la urmatorii pacienti;
Pacientii cu boala coronariana, insuficienta cardiaca severa, tulburari de conducere sau bradicardie relevanta clinic.
Pacientii cu tulburari electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct 4.3).
Pacientii la care s-au administrat concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de claritromicina cu astemizol, cisaprida, pimozida si terfendina este contraindicata (vezi pct 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii cu prelungirea intervalului QT congenitala sau dobandita documentata sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Interactiuni
Claritromicina este metabolizata la nivel hepatic, unde poate inhiba actiunea enzimelor complexului citocrom P-450. Concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin acest sistem pot creste in timpul tratamentului concomitent cu claritromicina, putand sa apara reactii adverse. Ca urmare, terfenadina, cisaprida, pimozida si astemizolul nu trebuie administrate concomitent cu claritromicina. In perioada dupa punerea pe piata s-a demonstrat ca administrarea concomitenta cu claritromicina a acestor medicamente poate prelungi intervalul QT, produce tahicardie ventriculara, fibrilatii ventriculare si torsada varfurilor.
In cazul in care pacientul necesita administrarea concomitenta a altor medicamente pe o perioada mai lunga de timp, se recomanda determinarea concentratiilor plasmatice ale acestora, daca este posibil, si, la nevoie, ajustarea dozelor. Aceste medicamente sunt: teofilina, digoxina, disopiramida, triazolam, valproat, midazolam, carbamazepina si fenitoina, alcaloizi de ergot, ciclosporina, tacrolimus, rifabutina si itraconazol.
Utilizarea concomitenta de claritromicina si medicamente care reduc nivelele plasmatice ale concentratiilor de colesterol si ale altor lipide (lovastatina si simvastatina) poate determina aparitia mialgiei si miopatiei, care poate duce la rabdomioliza. De aceea, nu se recomanda utilizarea acestor medicamente concomitent cu claritromicina.
Timpul de protrombina trebuie determinat periodic la pacientii tratati concomitent cu claritromicina si warfarina sau alte anticoagulante orale.
Administrarea concomitenta de claritromicina si zidovudina determina reducerea absorbtiei antiviralului.
Administrarea concomitenta de claritromicina si ritonavir determina cresterea semnificativa (pana la 77%) a ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) a claritromicinei, in timp ce ASC a metabolitului sau, 14-hidroxiclaritromicina, este micsorata semnificativ (cu pana la 100%). In cazul in care functia renala este normala, nu este necesara ajustarea dozelor atunci cand se administreaza concomitent cele doua medicamente. In insuficienta renala usoara, atunci cand clearance-ul creatininei este sub 60 ml/min (1 ml/s), se administreaza jumatate din doza uzuala, iar daca clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (0,5 ml/s), se administreaza un sfert din doza uzuala.
Interactiunile mediate de CYP3A
Urmatoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de catre acelasi izoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloizi de ergot, lovastatina, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarina, vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapina), pimozida, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam si vinblastina, dar aceasta lista nu este cuprinzatoare.
Medicamentele care interactioneaza prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime in sistemul citocromului P450 includ fenitoina, teofilina si valproat.
Colchicina
Colchicina este substrat atat pentru izoenzima CYP3A cat si pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Atunci cand se administreaza concomitent claritromicina si colchicina, inhibarea gpP si/CYP3A de catre claritromicina poate duce la cresterea expunerii la colchicina. Pacienti trebuie monitorizati pentru simptomele clinice ale toxicitatii colchicinei (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Sarcina
Sarcina
Nu exista suficiente date privind utilizarea claritromicinei in sarcina.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru stabilirea efectelor asupra evolutiei sarcinii si dezvoltarii embriofetale, nasterii si dezvoltarii post-natale.
La om riscul potential este necunoscut.
Fromilid poate fi administrat femeilor insarcinate numai daca este absolut necesar si dupa evaluarea atenta a raportului risc potential fetal/beneficiu terapeutic matern.
Alaptarea
In timpul tratamentului cu claritromicina trebuie intrerupta alaptarea.
Condus auto
Fromilid nu are nici o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
| Sisteme si organe | Frecvente≥1/100 si<1/10 | Mai putin frecvente≥1/1000 si<1/100 | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Infectii si | utilizarea | ||||
| infestari | prelungita | ||||
| poat | |||||
| determina o | |||||
| dezvoltare | |||||
| exagerata a | |||||
| bacteriilor | |||||
| rezistente si |
| a fungilor(candidoze) | |||||
| Tulburarihematologice si limfatice | leucopenie | Leuco- trombocitopenie | |||
| Tulburari psihice | Insomnie | Anxietate, nervozitate | tulburari psihotice, stare confuzionala, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinatii,cosmaruri | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | cefalee, disgeuzie | disosmie, anosmie si ageuzie | vertij, ameteli, parestezii,insomnie si convulsii | ||
| Tulburari acustice sivestibulare | tinitus | hipoacuzie tranzitorie | |||
| Tulburari cardiace | Stop cardiac, fibrilatie atriala, interval QT prelungit pe elctrocardio grama, extrasistole,palpitatii | torsada varfurilor, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara | |||
| Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale | dispnee, edem glotic (simptome ale reacţiei dehipersensibilitate) | ||||
| Tulburari gastro- intestinale | greata, dispepsie, durere abdomina l a, varsaturi,diaree | stomatita, glosita | decolorare tranzitorie linguala si dentara | pancreatita, colita pseudomembrano asa | |
| Tulburari hepatobiliare | icter colestatic, hepatita | in mod exceptionalla pacientii cu o afectiune severa de fond si tratamente concomitente cu alte medicamente, a fost raportata insuficientahepatica si deces | |||
| Afectiunicutanate si | Eruptiecutanata | urticarie | sindrom Stevens-Johnson, |
| ale tesutului subcutanat | tranzitorie | necroliza toxica epidermica(sindrom Lyell) | |||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv | artralgie si mialgie | agravarea miasteniei gravis | |||
| Tulburari renale si alecailor urinare | nefrita interstitiala,insuficienta renala | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului deadministrare | reactie anafilactica (edem facial, angioedem, dispnee, soc) | ||||
| Investigatii diagnostice | cresterea uremiei | cresterea transamina zelor, fosfatazei alcaline, bilirubinem iei, creatininem iei si prelungirea timpului deprotrombin a | trombocito penie, leucopenie, neutropenie | hipoglicemie la pacienţii carora li se administreaza medicamente hipoglicemiante |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome
In caz de supradozaj pot sa apara varsaturi, dureri abdominale, cefalee si confuzie.
Tratament
Dupa ingestia unui numar foarte mare de comprimate, se recomanda efectuarea lavajului gastric si tratament simptomatic. Hemodializa este probabil o metoda ineficienta in eliminarea claritromicinei din organism.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: macrolide, lincosamide si streptogramine, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de actiune
Claritromicina este un antibiotic macrolidic, derivat semisintetic al eritromicinei. Macrolidele se leaga reversibil de situsul P al subunitatii ribozomale 50 S si inhiba sinteza proteica. Blocheaza functia celulara normala.
Din cauza diferentelor structurale, legarea de ribozomii celulelor eucariote este impiedicata, ceea ce reprezinta probabil cauza toxicitatii foarte mici a macrolidelor la om.
La anumite bacterii, cloramfenicolul si lincosamidele intra in competitie cu macrolidele pentru legarea la nivelului situsului P, avand actiune antagonista.
Pe langa claritromicina, metabolitul sau, 14-hidroxiclaritromicina, prezinta eficacitate clinica: este de doua ori mai eficace impotriva Haemophilus influenzae decat claritromicina.
Actiunea principala a macrolidelor este bacteriostatica. Totusi, actiunea lor depinde de doza de antibiotic macrolidic, numarul de bacterii prezente si faza ciclului bacterian in momentul administrarii antibioticului. Similar altor macrolide, claritromicina are si actiune bactericida. Are efect bactericid asupra S. pyogenes, S. pneumoniae si M. catarrhalis. Studiile cu eritromicina de pana acum au demonstrat ca cel mai bun indicator pentru predictia eficacitatii macrolidelor este timpul in care concentratia antibioticului se mentine peste CMI (concentratia minima inhibitorie).
Eficacitate antibacteriana
Claritromicina are actiune bacteriostatica si bactericida pe numeroase bacterii gram-pozitiv si gram- negativ cu importanta clinica, cum sunt bacterii aerobe, anaerobe sau facultativ anaerobe, alte bacterii (micoplasme, ureaplasme, chlamidii, legionele) si micobacterii atipice.
Tabelul 1. Bacterii sensibile la claritromicina
| Bacterii aerobe gram- Bacterii aerobe gram-negative pozitiveStreptococcus pyogenes Haemophilus influenzaeStreptococcus Moraxella catarrhalis pneumoniaeS. aureus sensibil la Legionella pneumophilameticilinăStreptococcus Neisseria gonorrhoeaeagalactiae Neisseria meningitidis Streptococcus viridans Helicobacter pyloriCorynebacterium spp. Campylobacter jejuniListeria monocytogenes Bordetella pertussis Bacillus spp. Pasteurella multocida | Bacterii anaerobeBacterii Gram- pozitive Eubacterium spp.Clostridium perfringens Peptococcus spp.Peptostreptococcusspp. Propionibacterium acnes | |
| Bacterii Gram- negative Bacteroides spp. Bacteroides fragilis Prevotellamelaninogenica | ||
| Alte microorganisme | ||
| Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complexChlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitumMycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonaeUreaplasma urealyticum Mycobacterium kansasiiBorrelia burgdorferi Mycobacterium xenopiToxoplasma gondii Mycobacterium leprae | ||
Pentru determinarea sensibilitatii bacteriene la claritromicina se foloseste o procedura standard (NCCLS), bazata pe metoda dilutiei. Un microorganism este sensibil la claritromicina daca CMI este mai mare sau egal 2 μg/ml, are sensibilitate medie daca CMI este 4 µg/ml si este rezistent daca CMI este ≥8 μg/ml. Pentru streptococi, inclusiv Streptococcus pneumoniae, limita sensibilitatii este CMI mai mare sau egal 0,25 µg/ml , iar limita rezistentei este CMI mai mic sau egal 1,0 µg/ml. H. influenzae se considera a fi sensibil daca CMI este mai mare sau egal 8 μg/ml si rezistent, daca CMI este mai mic sau egal 32 µg/ml.
In anul 2004, Sistemul European de Monitorizare al Rezistentei Antimicrobiene (European Antimicrobial Resistance Surveillance System - EARSS), la care participa 28 tari, a publicat date despre rezistenta tulpinilor invazive de Streptococcus pneumoniae in perioada 1999-2002. Rezistenta totala a pneumococilor la penicilina a fost de 10%, la eritromicina de 17%, iar 6% dintre pneumococi au fost rezistenti la ambele antibiotice, penicilina si eritromicina. Rezistenta la penicilina si eritromicina a fost mai mare in tarile Europei de Sud, in special in Spania si Franta, unde s-a inregistrat o proportie mai mare de 25%.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Claritromicina este stabila in mediul acid gastric. Biodisponibilitatea dupa administrare orala este de aproximativ 55%. Alimentele pot incetini absorbtia, dar nu afecteaza semnificativ biodisponibilitatea claritromicinei. Aproximativ 20% din claritromicina se metabolizeaza rapid in 14- hidroxiclaritromicina, care are efect biologic similar cu claritromicina. La voluntarii sanatosi, dupa administrare orala, concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza. Realizeaza concentratia plasmatica maxima in mai putin de 3 ore. Dupa administrarea orala a unei doze de 250 mg claritromicina, concentratiile plasmatice medii sunt de 0,62 - 0,84 μg/ml; dupa o singura doza de 500 mg claritromicina, concentratiile plasmatice medii sunt de 1,77 - 1,89 µg/ml. Concentratiile plasmatice corespunzatoare ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,4 - 0,7 µg/ml dupa administrarea unei doze de 250 mg claritromicina si de 0,67 - 0,8 µg/ml dupa o doza de 500 mg. Valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) sunt 4 μg/ml si ora dupa administrarea unei doze de 250 mg, respectiv 11 μg/ml si ora dupa o doza de 500 mg.
Dupa administrarea de doze repetate de claritromicina (250 mg de 2 ori pe zi), concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei se realizeaza dupa a cincea doza, avand valoarea maxima de 1 μg/ml, iar ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,6 μg/ml.
La copiii in tratament cu claritromicina sub forma de suspensie orala, in doza de 7,5 mg/kg greutate corporala administrata o data la 12 ore, concentratiile plasmatice maxime la starea de echilibru sunt de 3 µg/ml pana la 7 µg/ml, iar cele corespunzatoare metabolituluui 14-hidroxi, de la 1 µg/ml pana la 2 µg/ml.
Distributie
Macrolidele au un grad scazut de ionizare si sunt liposolubile, ceea ce permite o buna patrundere in fluide si tesuturi. In general, concentratiile tisulare ale claritromicinei sunt de 10 ori mai mari decat cele plasmatice. Concentratii mari se ating in plamani (8,8 mg/kg), amigdale (1,6 mg/kg), mucoasa nazala, piele, saliva, celule alveolare, sputa si ureche medie. La voluntari sanatosi, dupa administrarea unei singure doze de 250 mg sau 500 mg claritromicina, volumul aparent de distributie este de 226 - 266 l. Volumul aparent de distributie al 14-hidroxiclaritromicinei este de 304 - 309 l. Claritromicina se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica; legarea este reversibila.
Metabolizare si eliminare
Claritromicina se metabolizeaza in ficat. S-au evidentiat cel putin 7 metaboliti. Cel mai important este 14-hidroxiclaritromicina. Claritromicina se excreta in urina sub forma de metaboliti sau nemodificata si in proportie mai mica in materiile fecale (4%). Aproximativ 20% din doza de 250 mg si 30% din cea de 500 mg se elimina nemodificata prin urina. 10 - 15% din doza se excreta prin urina sub forma de 14-hidroxiclaritromicina.
Dupa doza de 250 mg la 12 ore, timpul de injumatatire plasmatica a claritromicinei este de 3 – 4 ore, iar dupa doza de 500 mg la 12 ore, de 5 - 7 ore.
Influenta varstei pacientilor si a afectiunilor concomitente asupra farmacocineticii
Copii mici si mari: conform studiilor, farmacocinetica claritromicinei la copii la care se administreaza doza de 7,5 mg/kg greutate corporala, de doua ori pe zi, este similara farmacocineticii la adulti.
Pacienti varstnici: rezultatele arata ca nu este necesara ajustarea dozei la varstnici, cu exceptia cazurilor de insuficienta renala severa.
Influenta afectiunilor asupra farmacocineticii: dupa administrarea a 200 mg de claritromicina la pacientii cu insuficienta renala severa, cresc concentratia plasmatica maxima si ASC si scade eliminarea claritromicinei, comparativ cu voluntarii sanatosi. La pacientii cu insuficienta renala severa, comparativ cu voluntarii sanatosi, eliminarea totala a claritromicinei a scazut de la 26,5% la 3,3%. La pacientii cu insuficienta renala severa aceste rezultate indica necesitatea de a scadea doza sau de a mari intervalul dintre administrari.
Concentratiile claritromicinei la starea de echilibru nu difera la pacientii cu insuficienta hepatica comparativ cu voluntarii sanatosi, in timp ce concentratiile metabolitului 14-hidroxiclaritromicina sunt mai mici.
Date preclinice de siguranta
In studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru uzul clinic.
Studiile de toxicitate acuta efectuate la animalele de laborator au indicat o toxicitate mica a claritromicinei. Valorile DL50 au fost de la 1,5 la peste 5 g/kg dupa administrare orala, respectiv de la 0,7 la peste 5,0 g/kg dupa administrare parenterala.
Administrarea repetata a unor doze foarte mari a evidentiat efecte toxice asupra ficatului, rinichiului si tractului gastrointestinal. Dupa intreruperea administrarii medicamentului, valorile testelor functiei hepatice s-au normalizat.
Desi s-a dovedit o legatura intre claritromicina si dezvoltarea embrio-fetala, nu s-au evidentiat efecte teratogene. Numeroase studii in vitro si in vivo au demonstrat lipsa potentialului mutagen. Nu exista date in literatura privind potentialul carcinogen.
Anumite forme farmaceutice au provocat iritatii locale. Claritromicina nu induce dezvoltarea de antigen specific.