Galvus 50mg, 56 comprimate, Novartis

Indicatii
Vildagliptin este indicat ca terapie adjuvanta la regimul alimentar si la exercitiile fizice pentru a imbunatati controlul glicemic la adulti cu diabet zaharat de tip 2:

in monoterapie la pacienti la care metformina este inadecvata din cauza contraindicatiilor sau intolerantei.

in combinatie cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulina, atunci cand acestea nu ofera un control glicemic adecvat (a se vedea pct. 4.4, 4.5 si 5.1 pentru datele disponibile privind diferite asocieri).

Dozaj
Doze

Adulti

Cand se utilizeaza in monoterapie, in asociere cu metformina, in combinatie cu tiazolidindiona, in combinatie cu metformina si o sulfoniluree sau in combinatie cu insulina (cu sau fara metformina), doza zilnica recomandata de vildagliptin este de 100 mg, administrata ca o doza de 50 mg dimineata si o doza de 50 mg seara.

Cand se utilizeaza in dubla asociere cu o sulfoniluree, doza recomandata de vildagliptin este de 50 mg administrata o data pe zi dimineata. La aceasta populatie de pacienti, doza zilnica de vildagliptin de 100 mg nu s-a dovedit mai eficace decat doza de vildagliptin de 50 mg administrata o data pe zi.

Atunci cand se utilizeaza in asociere cu o sulfoniluree, poate fi avuta in vedere o doza mai mica de sulfoniluree pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei.

Nu se recomanda doze mai mari de 100 mg.

In cazul in care se omite o doza de Galvus, aceasta trebuie administrata imediat ce pacientul isi aminteste. Nu trebuie administrata o doza dubla in aceeasi zi.

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea vildagliptinei ca tratament oral triplu in asociere cu metformina si o tiazolidindiona.

Informatii suplimentare privind populatiile speciale Varstnici ( 65 ani)

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (vezi si pct. 5.1 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei

50 ml/min). La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa sau cu boala renala in stadiu terminal (BRST), doza recomandata de Galvus este de 50 mg administrata o data pe zi (vezi si pct. 4.4, 5.1. si 5.2).

Insuficienta hepatica

Galvus nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica, inclusiv la pacientii cu valori pre- tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) peste 3x limita superioara a valorii normale (LSVN) (vezi si pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Galvus nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani). Siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi si pct. 5.1).

Mod de administrare

Administrare orala

Galvus poate fi administrat impreuna cu sau fara alimente (vezi si pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Generalitati

Galvus nu este un substitut al insulinei la pacientii dependenti de insulina. Galvus nu trebuie utilizat la pacienti cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Insuficienta renala

Exista experienta limitata in randul pacientilor cu BRST care efectueaza hemodializa. Prin urmare, Galvus trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti (vezi si pct. 4.2, 5.1 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Galvus nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica, inclusiv la pacientii cu valori pre- tratament ale ALT sau AST peste 3x LSVN (vezi si pct. 4.2 si 5.2).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfunctie hepatica (inclusiv hepatita). In aceste cazuri, pacientii au fost, in general, asimptomatici, fara sechele clinice si valorile testelor functiei hepatice au revenit la normal dupa intreruperea tratamentului. Testele functiei hepatice trebuie efectuate inainte de initierea tratamentului cu Galvus pentru a cunoaste valorile initiale ale pacientilor. In timpul tratamentului cu Galvus functia hepatica trebuie monitorizata la intervale de trei luni in primul an si periodic dupa aceea. Pacientii care dezvolta valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizati printr-o a doua evaluare a functiei hepatice pentru a confirma rezultatul si trebuie urmariti ulterior prin teste frecvente ale functiei hepatice pana la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. In cazul in care persista o crestere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomanda intreruperea tratamentului cu Galvus.

Pacientii care dezvolta icter sau alte semne sugestive de disfunctie hepatica trebuie sa intrerupa administrarea Galvus.

Dupa renuntarea la tratamentul cu Galvus si normalizarea valorilor testelor functiei hepatice, tratamentul cu Galvus nu trebuie reinitiat.

Insuficienta cardiaca

Un studiu clinic cu vildagliptin la pacienti din cadrul New York Heart Association (NYHA), cu clasa functionala I-III, a evidentiat faptul ca tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu modificarea functiei ventriculului stang sau cu agravarea insuficientei cardiace congestive preexistente (ICC) comparativ cu placebo. Experienta clinica la pacientii cu clasa functionala NYHA III tratati cu vildagliptin este inca limitata, iar rezultatele sunt neconcludente (vezi pct. 5.1).

Nu exista experienta privind utilizarea vildagliptin in cadrul studiilor clinice la pacienti cu clasa functionala NYHA IV si, prin urmare, nu se recomanda utilizarea la acesti pacienti.

Boli cutanate

In cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremitatilor maimutelor, s-a raportat aparitia de leziuni cutanate, incluzand pustule si ulceratii (vezi pct. 5.3). Desi nu a fost observata o incidenta crescuta a leziunilor cutanate in studiile clinice, exista experienta limitata la pacientii cu complicatii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportari dupa punerea pe piata privind aparitia leziunilor cutanate buloase si exfoliative. Astfel, in conduita de ingrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomanda mentinerea monitorizarii bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceratia.

Pancreatita acuta

Administrarea vildagliptin a fost asociata cu riscul aparitiei pancreatitei acute. Pacientii trebuie informati cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Daca se suspecteaza pancreatita, tratamentul cu tratamentul cu vildagliptin trebuie intrerupt; daca se confirma diagnosticul de pancreatita acuta, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordata atentie pacientilor cu antecedente de pancreatita acuta.

Hipoglicemie

Se cunoaste ca administrarea de sulfoniluree cauzeaza hipoglicemie. La pacientii carora li se administreaza vildagliptina in asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul aparitiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avuta in vedere o doza mai mica de sulfoniluree pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Vildagliptin are un potential mic de interactiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 si nu inhiba sau induce enzimele CYP 450, nu este probabila interactiunea acestuia cu substante active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Asocierea cu pioglitazona, metformina si gliburida

Rezultatele studiilor efectuate asupra acestor antidiabetice cu administrare orala nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic.

Digoxina (substrat Pgp), warfarina (substrat CYP2C9)

Studiile clinice efectuate la subiecti sanatosi nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost stabilit in randul populatiei tinta.

Asocierea cu amlodipina, ramipril, valsartan sau simvastatina

La subiecti sanatosi, au fost efectuate studii privind interactiunile cu alte medicamente, cu amlodipina, ramipril, valsartan si simvastatina. In aceste studii, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic in urma administrarii concomitente cu vildagliptin.

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA

Poate aparea un risc crescut de aparitie a angioedemului la pacientii care utilizeaza concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orala, efectul hipoglicemic al vildagliptin poate fi redus de anumite substante active, incluzand tiazide, corticosteroizi, produsi tiroidieni si simpaticomimetice.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea vildagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Datorita lipsei de date la om, Galvus nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca vildagliptin se excreta in laptele uman. Studiile la animale au evidentiat excretia vildagliptin in lapte. Galvus nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru Galvus privind efectul asupra fertilitatii la om (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care prezinta ameteala, ca reactie adversa, trebuie sa evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Au fost obtinute date de siguranta de la un total de 5 451 pacienti expusi la vildagliptin, la o doza zilnica de 100 mg (50 mg de doua ori pe zi) in studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, cu durata de minimum 12 saptamani. Dintre acesti pacienti, la 4 622 pacienti s-a administrat vildagliptin in monoterapie si la 829 pacienti s-a administrat placebo.

Majoritatea reactiilor adverse in cadrul acestor studii au fost usoare si trecatoare si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere intre reactiile adverse si varsta, etnie, durata de expunere sau doza zilnica. A fost raportata hipoglicemie la pacientii care au utilizat vildagliptin in asociere cu silfoniluree si insulina. A fost raportat risc de pancreatita acuta in asociere cu utilizarea vildagliptin (vezi pct. 4.4).

Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat Galvus in cadrul studiilor dublu-orb in monoterapie si tratament adjuvant sunt enumerate mai jos, pentru fiecare indicatie, pe clase de aparate, sisteme si organe si dupa frecventa absoluta. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (1/1 000 si sub 1/100), rare (1/10 000 si sub 1/1 000), foarte rare (sub 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1 Reactii adverse raportate la pacientii care au utilizat vildagliptin in monoterapie sau ca terapie adaugata in studii clinice controlate si in experienta de dupa punerea pe piata

Descrierea anumitor reactii adverse

Insuficienta hepatica

Au fost raportate cazuri rare de disfunctie hepatica (inclusiv hepatita). In aceste cazuri, pacientii au fost, in general, asimptomatici, fara sechele clinice, si functia hepatica a revenit la normal dupa intreruperea tratamentului. In datele din studiile controlate privind administrarea in monoterapie si in terapie adaugata, cu durata de pana la 24 saptamani, incidenta valorilor serice crescute ale ALT sau AST 3x LSN (clasificate ca prezente la cel putin 2 masuratori consecutive de pe durata tratamentului sau la vizita finala) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o data pezi, vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi, respectiv toti comparatorii. Aceste cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor au fost, in general, asimptomatice, nu au progresat si nu au fost asociate cu colestaza sau icter.

Angioedem

Au fost raportate cazuri rare de angioedem cu privire la vildagliptin, cu o incidenta similara celei observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci cand vildagliptin a fost administrat concomitent cu un inhibitor ECA. Cele mai multe evenimente au fost de severitate usoara si s-au remis in cursul tratamentului cu vildagliptin.

Hipoglicemie

Hipoglicemia a fost mai putin frecventa cand vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie in studii controlate comparative de monoterapie cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Hipoglicemia a aparut la 1% dintre pacientii tratati cu vildagliptin atunci cand a fost utilizat ca terapie adaugata la metformina, si la 0,4% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a aparut la 0,6% dintre pacientii tratati cu vildagliptin atunci cand a fost adaugata terapia cu pioglitazona, si la 1,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a aparut la 1,2% dintre pacientii tratati cu vildagliptin atunci cand a fost adaugata terapia cu sulfoniluree, si la 0,6% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

Hipoglicemia a aparut la 5,1% dintre pacientii tratati cu vildagliptin atunci cand s-a adaugat terapia cu sulfoniluree si metformina, si la 1,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. La pacientii care au utilizat vildagliptin in asociere cu insulina, incidenta hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin si de 16% pentru placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Informatiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate. Simptome

Informatiile privind simptomele probabile ale supradozajului au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecti sanatosi carora li s-a administrat Galvus timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare si cazuri individuale de parestezie usoara si trecatoare, febra, edem si o crestere temporara a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare si maini si cresteri ale valorilor creatin-fosfokinazei

(CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) si ale valorilor mioglobinei. Alti trei subiecti au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie in doua cazuri. Toate simptomele si valorile anormale ale analizelor de laborator au disparut fara tratament dupa intreruperea medicamentului din cadrul studiului.

Tratament

In cazul unui supradozaj se recomanda tratament de sustinere. Vildagliptin nu poate fi eliminat prin hemodializa. Cu toate acestea, principalul metabolit rezultat prin hidroliza (LAY 151) poate fi eliminat prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH02

Vildagliptin, membru al clasei de potentatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic si selectiv al DPP-4.

Mecanism de actiune

Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapida si completa a activitatii DPP-4, determinand valori endogene crescute à jeun si postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 (glucagon-like peptide 1, peptida de tipul glucagonului 1) si GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, polipeptida insulinotropa dependenta de glucoza).

Efecte farmacodinamice

Prin cresterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creste sensibilitatea celulelor beta la glucoza, conducand la o secretie imbunatatita de insulina dependenta de glucoza.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 a imbunatatit semnificativ marker-ii functiei celulelor beta, incluzand HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-

β, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulina si insulina si determinarile responsivitatii celulelor beta in urma efectuarii testului de toleranta orala cu determinari frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimuleaza secretia de insulina si nu reduce valorile glucozei.

Prin cresterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creste sensibilitatea celulelor alfa la glucoza, determinand o mai mare secretie de glucagon adecvata glucozei.

Cresterea imbunatatita a raportului insulina/glucagon in timpul hiperglicemiei datorita valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determina o scadere a producerii de glucoza hepatica à jeun si postprandiale, conducand la o valoare redusa a glicemiei.

In timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observa efectul cunoscut de intarziere a golirii continutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Eficacitate si siguranta clinica

Peste 15 000 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2 au participat la studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo sau tratament activ, cu o durata de tratament de peste 2 ani. In cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat unui numar de peste 9 000 de pacienti in doze zilnice de 50 mg o data pe zi, 50 mg de doua ori pe zi sau 100 mg o data pe zi. Peste 5 000 de pacienti barbati si peste 4 000 de pacienti femei li s-a administrat vildagliptin 50 mg o data pe zi sau 100 mg zilnic. Peste 1 900 de pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 50 mg o data pe zi sau 100 mg zilnic au avut varsta 65 de ani. In cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat ca monoterapie la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 care nu mai utilizasera medicamente sau in asociere la pacienti cu diabet necontrolat in mod adecvat de alte medicamente antidiabetice.

In general, vildagliptin a ameliorat controlul glicemic cand a fost administrat ca monoterapie sau cand a fost utilizat in asociere cu metformina, o sulfoniluree si o tiazolidindiona, fapt demonstrat de reducerile relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c la sfarsitul studiului fata de valoarea initiala (vezi tabelul 2).

In studiile clinice, gradul de reducere al HbA1c datorat vildagliptinului a fost mai mare la pacientii cu valoarea initiala a HbA1c mai mare.

Intr-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 52 saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a redus valoarea initiala a HbA1c cu -1% fata de -1,6% in cazul metforminei (stabilita treptat la 2 g pe zi) neobtinandu-se non-inferioritatea statistica. Pacientii tratati cu vildagliptin au raportat incidente semnificativ mai mici ale reactiilor adverse gastro-intestinale, comparativ cu cei tratati cu metformina.

Intr-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 24 saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu rosiglitazona (8 mg o data pe zi). Reducerile medii au fost de -1,20% pentru vildagliptin si de -1,48% pentru rosiglitazona la pacientii cu o valoarea medie initiala a HbA1c de 8,7%. Pacientii tratati cu rosiglitazona au prezentat o crestere medie in greutate (+1,6 kg), in timp ce pacientii tratati cu vildagliptin nu au prezentat cresteri in greutate (-0,3 kg). Incidenta edemului periferic a fost mai mica in grupul tratat cu vildagliptin, comparativ cu grupul tratat cu rosiglitazona (2,1% comparativ cu, respectiv 4,1%).

Intr-un studiu clinic cu durata de 2 ani, administrarea de vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparata cu administrarea de gliclazida (pana la 320 mg/zi). Dupa doi ani, reducerea medie a valorii HbA1c a fost de -0,5% pentru vildagliptin si 0,6% pentru gliclazida fata de valoarea medie initiala HBA1c de 8,6%. Nu s-a atins non-inferioritate statistica. Vildagliptin a fost asociat cu mai putine evenimente hioglicemice (0,7%) decat gliclazida (1,7%).

Intr-un studiu de 24 saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu pioglitazona (30 mg o data pe zi) la pacienti insuficient controlati cu tratamentul cu metformina (doza zilnica medie: 2020 mg). La pacientii cu valoarea initiala a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adaugat la metformina si de -1,0% cu pioglitazona adaugata la metformina. S- a observat o crestere medie a greutatii de +1,9 kg la pacientii care au primit pioglitazona adaugata la metformina comparativ cu +0,3 kg la pacientii care au primit vildagliptin adaugat la metformina.

Intr-un studiu clinic cu durata de 2 ani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu glimepirida (pana la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienti tratati cu metformina (doza zilnica medie: 1894 mg). Dupa 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrat suplimentar metforminei si de -0,5% cu glimepirida administrata suplimentar metforminei, fata de o valoare initiala de HbA1c 7,3%. Modificarile de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepirida. Incidenta hipoglicemiei a fost semnificativ mai mica in grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepirida (16,2%). La sfarsitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similara valorilor initiale in ambele grupuri de tratament, dar modificarile privind greutatea si hipoglicemia au fost mentinute.

In cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu gliclazida (doza medie zilnica: 229,5 mg) la pacienti controlati neadecvat cu metformina (doza initiala de metformina 1928 mg/zi). Dupa un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% in cazul vildagliptin adaugat tratamentului cu metformina (valoarea HbA1c la inceputul tratamentului 8,4%) si de -0,85% in cazul gliclazidei adaugata tratamentului cu metformina (valoarea HbA1c la inceputul tratamentului 8,5%); s-a obtinut non-inferioritate statistica (95% II -0,11 0,20).

Modificarile de greutate au fost de +0,1 kg in cazul administrarii de vildagliptin, comparativ cu modificarile de greutate de +1,4 kg in cazul administrarii de gliclazida.

In cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de saptamani, a fost evaluata eficacitatea administrarii in combinatie de doze fixe de vildagliptin si metformina (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de doua ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi) ca tratament initial la pacientii neexpusi la medicament. Combinatia vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi a scazut valoarea

HbA1c cu -1,82%, combinatia vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg de doua ori pe zi a scazut

cu -1,61%, metformina 1000 mg de doua ori pe zi cu -1,36% si vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi a scazut cu -1,09% fata de valoarea medie a HbA1c de la inceputul studiului de 8,6%. Scaderea HbA1c observata la pacienti cu o valoare initiala 10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu clinic, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 24 de saptamani pentru a evalua efectul tratamentului cu vildagliptin 50 mg administrat o data pe zi comparativ cu placebo, la 515 pacienti cu diabet zaharat de tip II si insuficienta renala moderata (N=294) sau insuficienta renala severa (N=221). 68,8%, respectiv 80,5% dintre pacientii cu insuficienta renala moderata si severa au fost tratati cu insulina (doza medie zilnica de 56 unitati, respectiv 51,6 unitati) la momentul initial. La pacientii cu insuficienta renala moderata, vildagliptin a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenta de -0,53%) fata de valoarea initiala de 7,9%. La pacientii cu insuficienta renala severa, vildagliptin a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenta -0,56%) fata de valoarea initiala de 7,7%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de saptamani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienti pentru a evalua eficacitatea si siguranta utilizarii vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) in asociere cu metformina (1500 mg zilnic) si glimepirida (4 mg zilnic). Vildagliptin administrat in asociere cu metformina si glimepirida a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de saptamani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienti pentru a evalua eficacitatea si siguranta utilizarii vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) in asociere cu o doza dubla de insulina bazala sau premixata (doza zilnica medie 41 unitati), cu administrarea concomitenta de metformina (N=276) sau fara administrarea concomitenta de metformina (N=173). Vildagliptin administrat in asociere cu insulina a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. In cadrul populatiei generale, scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. In cadrul subgrupelor tratate cu insulina, cu sau fara administrarea concomitenta de metformina, scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenta hipoglicemiei la populatia generala a fost de 8,4% si 7,2% in grupele in care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo.

Pacientii carora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat luare in greutate (+0,2 kg) in timp ce pacientii la care s-a utilizat placebo au prezentat scadere in greutate (-0,7 kg).

In cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de saptamani, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat in mod corespunzator cu insulina (cu actiune de scurta si lunga durata, doza medie zilnica de insulina 80 UI/zi), scaderea medie a HbA1c cand s-a adaugat vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) la insulina a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulina (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenta hipoglicemiei a fost mai redusa in grupul in care s-a administrat vildagliptin decat in cea in care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 saptamani, a fost efectuat la pacienti cu diabet zaharat tip 2 si insuficienta cardiaca congestiva (clasa functionala NYHA I-III) pentru a se evalua efectul vildagliptin 50 mg administrat de doua ori pe zi (N=128) comparativ cu placebo (N=126) asupra fractiei de ejectie de la nivelul ventriculului stang (LVEF). Vildagliptin nu a fost asociat cu modificarea functiei ventriculului stang sau cu agravarea ICC preexistente. Per total, evenimentele cardiace stabilite au fost echilibrate. Au existat mai multe evenimente cardiace la pacientii tratati cu vildagliptin cu insuficienta cardiaca NYHA III comparativ cu placebo. Cu toate acestea, au existat dezechilibre ale riscului initial cardiovascular care au favorizat placebo, iar numarul de evenimente a fost redus, ceea ce a impiedicat ajungerea la concluzii ferme. Vildagliptin a scazut in mod semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenta de 0,6%) fata de valoarea initiala medie de 7,8% in saptamana 16. In cadrul subgrupei de pacienti cu NYHA clasa III, scaderea HbA1c comparativ cu placebo a fost mai mica (diferenta 0.3%), dar aceasta concluzie este limitata de numarul mic de pacienti (n=44). Incidenta hipoglicemiei la populatia totala a fost de 4,7% si 5,6% in grupurile carora li s-au administrat vildagliptin, respectiv placebo.

La pacientii cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu vildagliptin si metformina (N = 998) in raport cu terapia initiala standard cu metformina, urmata de o combinatie cu vildagliptin (grup de tratament secvential) (N = 1 003) la pacientii recent diagnosticati cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptina 50 mg de doua ori pe zi, plus metformina, a dus la o reducere relativa semnificativa statistic si clinic a pericolului pentru "timpul pana la confirmarea esecului tratamentului initial" (valoarea HbA1c 7%) fata de metformina in monoterapie la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, care nu au administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani (RR [II 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p sub 0,001). Incidenta esecului initial al tratamentului (valoare HbA1c 7%) a fost de 429 (43,6%) pacienti din grupul de tratament la care s-a administrat terapie asociata si de 614 (62,1%) pacienti din grupul de tratament secvential.

Risc cardiovascular

A fost efectuata o meta-analiza a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent si prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de faza III si IV in care medicamentul s-a administrat in monoterapie si in terapie combinata, cu durata de pana la 2 ani (expunere medie 50 saptamani pentru vildagliptin si 49 saptamani pentru comparatori). Meta-analiza a evidentiat faptul ca tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu o crestere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin comparativ cu comparatorii combinati activi si placebo [raport de risc MantelHaenszel (M-H RR) 0,82 (interval de incredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a aparut la 83 din 9 599 (0,86%) pacienti tratati cu vildagliptin si la 85 din 7 102 (1,20%) pacientii tratati cu comparator. Evaluarea fiecarui component individual ECAM nu a evidentiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente confirmate de insuficienta cardiaca (IC), definite ca IC care necesita spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienti tratati cu vildagliptin si la 32 (0,45%) pacienti tratati cu comparator, cu M-H RR 1,08 (II 95%, 0,68-1,70).

Tabelul 2 Rezultate principale privind eficacitatea vildagliptin in cadrul studiilor cu monoterapie, controlate cu placebo si in cadrul studiilor cu tratament adjuvant sau de asociere (eficacitatea principala in randul populatiei in analiza in intentia de tratament - ITT)

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptina la toate subgrupele de copii si adolescenti cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

In urma administrarii orale in conditii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid, cu concentratii plasmatice maxime observate dupa 1,7 ore. Alimentele intarzie putin timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime, pana la 2,5 ore, dar nu modifica expunerea totala (ASC). Administrarea vildagliptin impreuna cu alimente a condus la o scadere a Cmax (19%). Cu toate acestea, amploarea modificarii nu este semnificativa din punct de vedere clinic, astfel incat Galvus se poate administra cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea absoluta este de 85%.

Distributie

Proportia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mica (9,3%) si vildagliptin se distribuie in mod egal intre plasma si eritrocite. In urma administrarii intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distributie al vildagliptin (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugereaza o distributie extravasculara.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentand 69% din doza. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv si este produsul de hidroliza al portiunii ciano, reprezentand 57% din doza, urmat de metabolitul glucuronoconjugat (BQS867) si produsele de hidroliza al amidei (4% din doza). Datele in vitro asupra microzomilor renali umani sugereaza faptul ca rinichiul poate fi unul dintre principalele organe care contribuie la hidroliza vildagliptinului la metabolitul sau principal inactiv, LAY151. DPP-4 contribuie partial la hidroliza vildagliptin dupa cum rezulta dintr-un studiu in vivo in care s-au utilizat sobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 intr-o masura cuantificabila. In consecinta, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipeaza a fi afectat de medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori si/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat ca vildagliptin nu inhiba/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este putin probabil ca vildagliptin sa afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9,

CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

Eliminare

In urma administrarii orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doza s-a excretat in urina si 15% din doza s-a regasit in fecale. Excretia renala de vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din doza in urma administrarii orale. In urma administrarii intravenoase la subiecti sanatosi, clearance-ul plasmatic si renal total al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/ora. Timpul mediu de injumatatire prin eliminare in urma administrarii intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de injumatatire prin eliminare in urma administrarii orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Cmax a vildagliptin si aria de sub curba concentratiilor plasmatice in functie de timp (ASC) au crescut intr-un mod aproximativ proportional cu doza in intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la grupe speciale de pacienti

Sex

Nu au fost observate diferente relevante din punct de vedere clinic in farmacocinetica vildagliptinului intre subiectii sanatosi barbati si femei in cadrul unei mari varietati de grupe de varsta si de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de catre vildagliptin nu este afectata de sex.

Varstnici

La subiectii sanatosi varstnici ( 70 ani), expunerea totala la vildagliptin (100 mg o data pe zi) a crescut cu 32%, cu o crestere de 18% a concentratiei plasmatice maxime, comparativ cu subiectii sanatosi tineri (18-40 ani). Insa, aceste modificari nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de catre vildagliptin nu este afectata de varsta.

Insuficienta hepatica

Efectul functiei hepatice deficitare asupra farmacocineticii vildagliptin a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara, moderata si severa, pe baza scorurilor Child-Pugh (variind de la 6 pentru forma usoara pana la 12 pentru forma severa), in comparatie cu subiectii sanatosi. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata, dupa o singura doza, expunerea la vildagliptin a fost redusa (20%, respectiv 8%), in timp ce pentru pacientii cu insuficienta severa expunerea la vildagliptin a crescut cu 22%. Variatia maxima (crestere sau reducere) a expunerii la vildagliptin este de ~30% si nu se considera relevanta din punct de vedere clinic. Nu a existat nicio corelare intre severitatea bolii hepatice si variatiile expunerii la vildagliptin.

Insuficienta renala

A fost efectuat un studiu clinic, deschis, cu doze multiple, pentru a evalua farmacocinetica dozei terapeutice mai mici de vildagliptin (50 mg o data pe zi), la pacientii cu diverse grade de insuficienta renala cronica, definita de clearance-ul creatininei (usoara: 50 pana la sub 80 ml/min, moderata: 30 pana la sub 50 ml/min si severa: sub 30 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, cu valori normale ale Cl creatininei ca grup de control.

ASC a vildagliptin a crescut, in medie, de 1,4, 1,7 si 2 ori la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata, respectiv severa, comparativ cu subiectii sanatosi, cu valori normale ale Cl creatininei. ASC a metabolitilor LAY151 si BQS867 a crescut, in medie, cu aproximativ 1,5, 3 si 7 ori la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata, respectiv severa. Datele limitate provenite de la pacienti cu boala renala in stadiu terminal (BRST) indica faptul ca expunerea la vildagliptin este similara cu cea a pacientilor cu insuficienta renala severa. Concentratiile LAY151 au fost de aproximativ 2-3 ori mai mari decat la pacientii cu insuficienta renala severa.

Vildagliptin a fost eliminat prin hemodializa intr-o masura limitata (3% in timpul unei sesiuni de hemodializa de 3-4 ore incepand la 4 ore de la administrarea dozei).

Etnie

Date limitate sugereaza ca etnia nu are o influenta importanta asupra farmacocineticii vildagliptin.

Date preclinice de siguranta
La caini, au fost observate intarzieri in conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doza fara efect toxic de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om pe baza Cmax).

S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongiosi in plamani la sobolani si soareci. La sobolan, doza fara efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om pe baza ASC) si la soarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La caini s-au observat simptome gastro-intestinale, in special fecale moi, fecale mucoide, diaree si, la doze mai mari, sange in fecale. Nu a fost stabilita o doza fara efect toxic.

Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen in testele conventionale in vitro si in vivo privind genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea si dezvoltarea embrionara timpurie la sobolan nu a indicat semne de afectare a fertilitatii, a capacitatii reproductive sau a dezvoltarii embrionare timpurii cauzata de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetala a fost evaluata la sobolan si iepure. La sobolani, s-a observat o incidenta crescuta a semnelor de rahitism, in asociere cu parametri redusi ai greutatii corporale materne, la o doza fara efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scaderea greutatii fetale si modificari scheletice care indica intarzieri de dezvoltare numai in prezenta toxicitatii materne severe, cu o doza fara efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- si postnatala a fost realizat la sobolan. Rezultatele au fost observate numai in asociere cu toxicitatea materna la doze 150 mg/kg si au inclus o scadere temporara a greutatii corporale si o activitate motorie redusa la generatia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la sobolan, cu doze orale de pana la

900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decat expunerea la om la doza maxima recomandata). Nu s-au observat cresteri ale incidentei tumorilor care sa poata fi atribuite vildagliptinului. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la soarece, cu doze orale de pana la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenta crescuta a hemangiosarcoamelor si adenocarcinoamelor mamare, la o doza fara efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenta crescuta a acestor tumori la soarece nu se considera a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absentei genotoxicitatii vildagliptinului si a principalului sau metabolit, a aparitiei tumorilor numai la o singura specie si a valorilor mari de expunere sistemica la care au fost observate tumorile.

In cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 saptamani la maimute cynomolgus, s-au inregistrat leziuni cutanate la doze 5 mg/kg si zi. Acestea au aparut in mod constant la extremitati (maini, picioare, urechi si coada). La doze de 5 mg/kg si zi (aproximativ echivalente cu expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile in pofida continuarii tratamentului si nu au fost asociate cu anormalitati histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamari, cruste si ulceratii la nivelul cozii, cu modificari histopatologice asociate, au fost observate la doze

20 mg/kg si zi (de aproximativ 3 ori mai mari decat expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze 80 mg/kg si zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimutele tratate cu doze de 160 mg/kg si zi in timpul unei perioade de recuperare de 4 saptamani.