Gemcitabina 100 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila, 1 flacon x 2ml, Accord

Indicatii
Gemcitabina este indicata pentru tratamentul neoplasmului de vezica urinara avansat loco-regional sau metastazat, administrata in asociere cu cisplatina.

Gemcitabina este indicata pentru tratamentul pacientilor cu adenocarcinom de pancreas avansat loco- regional sau metastazat.

Gemcitabina administrata in asociere cu cisplatina, este indicata ca tratament de prima linie la pacientii cu carcinom bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC) avansat loco-regional sau metastazat. Gemcitabina administrata in monoterapie poate fi luata in considerare la pacientii varstnici sau la cei cu indice de performanta 2.

Gemcitabina administrata in asociere cu carboplatina, este indicata pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial avansat loco-regional sau metastazat, care au prezentant o recadere dupa un interval fara recidive de cel putin 6 luni dupa tratamentul de prima linie cu compusi pe baza de platina.

Gemcitabina administrata in asociere cu paclitaxel, este indicata in tratamentul neoplasmului mamar inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat dupa chimioterapia adjuvanta/neoadjuvanta. Tratamentul anterior trebuie sa fi inclus o antraciclina, cu exceptia cazului in care exista contraindicatii din punct de vedere clinic.

Dozaj
Gemcitabina trebuie prescrisa numai de catre un medic specialist in utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dozele recomandate:

Neoplasm de vezica urinara

Administrare in asociere

Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Doza trebuie administrata in zilele 1, 8 si 15 ale fiecarui ciclu de tratament de 28 zile, in asociere cu cisplatina. Cisplatina se administreaza in doza recomandata de 70 mg/m2, in ziua 1 dupa gemcitabina sau in ziua 2 a fiecarui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 saptamani se repeta.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii prezentate individual

Neoplasm de pancreas

Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetata o data pe saptamana timp de pana la 7 saptamani, dupa care urmeaza o saptamana de pauza. Ciclurile urmatoare vor consta in administrarea o data pe saptamana, timp de 3 saptamani consecutiv, din fiecare 4 saptamani. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii prezentate individual.

Carcinom bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici Monoterapie

Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetata o data pe saptamana timp de 3 saptamani, dupa care urmeaza 1 saptamana de pauza. Ulterior, acest ciclu de 4 saptamani se repeta. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii prezentate individual.

Administrare in asociere

Doza de gemcitabina recomandata este de 1250 mg/m2 suprafata corporala, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute, in zilele 1 si 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale.

Cisplatina a fost utilizata in doze cuprinse intre 75-100 mg/m2 o data la 3 saptamani.

Neoplasm mamar Administrare in asociere

Gemcitabina administrata in asociere cu paclitaxel: se recomanda administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) in ziua 1 sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de aproximativ 3 ore, urmata de gemcitabina (1250 mg/m2) sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii prezentate individual. Anterior initierii tratamentului asociat cu gemcitabina + paclitaxel, pacientii trebuie sa aiba o valoare absoluta a numarului de granulocite de minimum 1500 (x 106/l).

Neoplasm ovarian

Administrare in asociere

Gemcitabina administrata in asociere cu carboplatina: se recomanda administrarea de gemcitabina 1000 mg/m2 in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi administrata dupa gemcitabina in ziua 1 cu o doza calculata in functie de aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) tinta, de 4 mg/mlminut. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii prezentate individual.

Monitorizarea toxicitatii si modificarea dozei din cauza toxicitatii

Modificarea dozei din cauza toxicitatii non-hematologice

Trebuie efectuata examinarea fizica periodica, precum si controlul periodic al functiilor renale si hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologica.

Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine etanol anhidru 440 mg per ml de concentrat. Trebuie sa se tina cont de acest aspect in cazul grupurilor de pacienti cu risc crescut, cum sunt pacientii cu patologii hepatice sau epilepsie (vezi si pct. 4.4).

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii prezentate individual. In general, in cazul toxicitatii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu exceptia simptomelor de greata/varsaturi, administrarea de gemcitabina trebuie intrerupta temporar sau doza trebuie scazuta in functie de decizia medicului curant. Tratamentul se intrerupe pana cand medicul apreciaza ca toxicitatea s-a rezolvat. Pentru ajustarea dozelor de cisplatina, carboplatina si paclitaxel utilizate in tratamentul asociat, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei din cauza toxicitatii hematologice Initierea unui ciclu

Pentru toate indicatiile terapeutice, inaintea fiecarei administrari, pacientul trebuie monitorizat hematologic in ceea ce priveste numarul de trombocite si granulocite. Anterior initierii unui ciclu, pacientii trebuie sa aiba un numar absolut de granulocite de minimum 1500 (x 106/l) si un numar de trombocite de 100000 (x 106/l).

In timpul unui ciclu

Modificarile dozei de gemcitabina in cadrul unui ciclu trebuie efectuate in conformitate cu recomandarile din tabelele urmatoare:

Modificarea dozei de gemcitabina administrata in monoterapie sau in asociere cu cisplatina, in cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul de vezica urinara, NSCLC si neoplasm de pancreas Numar absolut de granulocite (x 106/l) Numar de trombocite (x 106/l) Procent din doza standard de gemcitabina (%)
mai mare de 1000 si mai mare de 100000 100

500-1000 sau 50000-100000 75

mai mic de 500 sau mai mic de 50000 Omiterea dozei*

* Tratamentul nu va fi reluat in cadrul ciclului cu exceptia cazului in care numarul absolut de granulocite atinge minimum 500 (x106/l) si numarul de trombocite atinge 50000 (x106/l).

Modificarea dozei de gemcitabina administrata in asociere cu paclitaxel, in cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul mamar Numar absolut de granulocite (x 106/l) Numar de trombocite (x 106/l) Procent din doza standard de GEMCITABINA (%)

*Tratamentul nu va fi reluat in cadrul ciclului. Tratamentul va fi initiat in ziua 1 a ciclului urmator, atunci cand numarul absolut de granulocite atinge minimum 1500 (x106/l) si numarul de trombocite atinge 100000 (x106/l).

Modificarile dozei din cauza toxicitatii hematologice, efectuata in ciclurile urmatoare, pentru toate indicatiile

Doza de gemcitabina trebuie scazuta la 75% din doza initiala utilizata la initierea ciclului, in cazul urmatoarelor toxicitati hematologice:

Numar absolut de granulocite mai mic de 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

Numar absolut de granulocite maia mic de 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

Neutropenie febrila

Numar de trombocite mai mic de 25000 x 106/l

Amanarea initierii unui ciclu cu mai mult de 1 saptamana din cauza toxicitatii.

Mod de administrare

Gemcitabina concentrat pentru solutie perfuzabila este bine tolerata in timpul perfuzarii si poate fi administrata ambulatoriu. In general, in cazul in care apare extravazare, perfuzia trebuie oprita imediat si administrata intr-un alt vas de sange. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie dupa administrare.

Pentru instructiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6. Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Gemcitabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala, deoarece exista date insuficiente obtinute din studiile clinice pentru a permite recomandari clare cu privire la dozele indicate la aceste grupe de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacienti varstnici (cu varsta mai mare de 65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerata de pacientii cu varsta peste 65 ani. Nu exista dovezi care sa sugereze ca sunt necesare modificari ale dozei la varstnici, in afara celor deja recomandate tuturor pacientilor (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti (cu varsta mai mica de 18 ani)

Gemcitabina nu este recomandata pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea.

Atentie la concentratie (100 mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potential letal.

Gemcitabina Accord concentrat pentru solutie perfuzabila trebuie sa fie diluata. Cantitatea totala de Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila necesara pentru fiecare pacient trebuie diluata cu cel putin 500 ml de solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pana se atinge concentratia finala de 0,1 pana la 9 mg/ml. (Vezi pct. 6.6 pentru instructiunile de diluare).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Alaptare (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Gemcitabina Accord concentrat pentru solutie perfuzabila trebuie diluata corespunzator inainte de utilizare. Concentratia de gemcitabina din Gemcitabina Accord concentrat pentru solutie perfuzabila difera de concentratia altor medicamente pe baza de gemcitabina (vezi pct. 6.6 pentru instructiunile de diluare).

Atentie la concentratie (100mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potential letal.

Gemcitabina Accord concentrat pentru solutie perfuzabila trebuie sa fie diluata. Cantitatea totala de Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila necesara pentru fiecare pacient trebuie diluata cu cel putin 500 ml de solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pana se atinge concentratia finala de 0,1 pana la 9 mg/ml. (Vezi pct. 6.6 pentru instructiunile de diluare).

S-a demonstrat ca prelungirea timpului de administrare a perfuziei si administrarea mai frecventa cresc toxicitatea.

Toxicitate hematologica

Gemcitabina poate suprima functia medulara, aceasta manifestandu-se prin leucopenie, trombocitopenie si anemie.

Pacientii tratati cu gemcitabina trebuie monitorizati hematologic inaintea fiecarei administrari privind numarul de trombocite, leucocite si granulocite. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului sau modificarea acestuia in cazul in care este identificata supresia medulara indusa medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurta durata si de obicei nu determina reducerea dozei sau, rareori, intreruperea tratamentului.

Dupa ce administrarea gemcitabinei a fost intrerupta, numarul elementelor figurate periferice poate continua sa scada. La pacientii cu functie medulara afectata, tratamentul trebuie initiat cu precautie. Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulara cumulativa trebuie luat in considerare atunci cand gemcitabina este administrata impreuna cu alte chimioterapice.

Insuficienta hepatica

Administrarea gemcitabinei la pacienti cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatita, etilism cronic sau ciroza hepatica poate determina exacerbarea insuficientei hepatice subiacente. Trebuie efectuate evaluari periodice de laborator ale functiilor renale si hepatice (inclusiv teste virusologice). Gemcitabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu insuficienta renala, deoarece exista date insuficiente provenite din studiile clinice pentru a permite recomandari clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienti (vezi pct. 4.2).

Radioterapie efectuata concomitent

Radioterapia efectuata concomitent (administrata simultan sau la interval de 7 zile): a fost raportata toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii si recomandari de utilizare).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinul febrei galbene si alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacientilor tratati cu gemcitabina (vezi pct. 4.5).

Sistem cardiovascular

Este necesara prudenta deosebita, in special la pacientii care prezinta antecedente de evenimente cardiovasculare, datorita riscului de tulburari cardiace si/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindromul de extravazare capilara (SEC)

Sindromul de extravazare capilara a fost raportat la pacientii care au primit gemcitabina in monoterapie sau in asocierea cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afectiunea este, in general, tratabila daca este diagnosticata in stadiu incipient si gestionata corespunzator, dar au fost raportate si cazuri letale. Sindromul implica hiperpermeabilitate capilara sistemica in timpul careia fluidele si

proteinele din spatiul intravascular se scurg in spatiul interstitial. Manifestarile clinice includ edem generalizat, crestere in greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arteriala severa, insuficienta renala acuta si edem pulmonar. Daca in timpul terapiei apare sindromul de extravazare capilara, tratamentul cu gemcitabina trebuie intrerupt si trebuie implementate masuri de sustinere. Sindromul de extravazare capilara poate surveni in timpul ciclurilor ulterioare de tratament si a fost asociat in literatura de specialitate cu sindromul de detresa respiratorie a adultului.

Sindromul de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

Sindromul de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR) a fost raportat, de asemenea, la pacientii carora li s-a administrat gemcitabina in monoterapie sau in asociere cu alte chimioterapice. SEPR este un sindrom clinic-radiologic rar cu disfunctie corticala reversibila si edem subcortical care include o serie de caracteristici clinice precum afectarea starii de constienta, convulsii, cefalee, tulburari de vedere, semne neurologice focale si hipertensiune arteriala acuta. Acest eveniment este potential reversibil daca este recunoscut imediat si este tratat cu masuri de sustinere, controlul tensiunii arteriale, terapie anticonvulsivanta, si/sau corectarea cauzei in sine (de exemplu intreruperea tratamentului cu agentul determinant) pentru a evita orice afectare a sistemului nervos central (SNC) sau decesul.

Anomaliile clinice si rezultatele investigatiilor prin rezonanta magnetica nucleara (RMN) asociate sunt rezolvate in zile pana la saptamani, daca sunt administrate adecvat. SEPR poate aparea mai tarziu in ciclurile de tratament. Afectiuni incluzand infectii/sepsis/soc septic/preeclampsie/eclampsie si boli autoimune, insuficienta renala cronica si hipertensiune arteriala cronica au fost asociate cu SEPR. Pacientii tratati cu alte medicamente chimioterapice asociate cu SEPR pot fi supusi riscului de a dezvolta SEPR.

Sistem pulmonar

In relatie cu tratamentul cu gemcitabina au fost raportate reactii pulmonare, uneori severe (cum sunt edemul pulmonar, pneumonia interstitiala sau sindromul de detresa respiratorie al adultului (SDRA). Etiologia acestor reactii este necunoscuta. In cazul in care apar astfel de reactii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu gemcitabina. Utilizarea precoce a masurilor de sustinere a functiilor vitale poate favoriza ameliorarea starii pacientului.

Sistem renal

Sindromul hemolitic uremic

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date post comercializare) la pacientii tratati cu gemcitabina (vezi pct. 4.8). SHU este o afectiune care poate pune viata in pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie intrerupta la primele semne de aparitie ale anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scaderile rapide ale valorilor hemoglobinei insotite de trombocitopenie, cresteri ale concentratiilor plasmatice de bilirubina, creatinina, uree sau lactat dehidrogenaza (LDH). Este posibil ca insuficienta renala sa nu fie reversibila la intreruperea tratamentului si poate fi necesara dializa.

Fertilitate

In studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, barbatii tratati cu gemcitabina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa terminarea acestuia si sa solicite consiliere privind crioconservarea de sperma anterior inceperii tratamentului, datorita posibilitatii de aparitie a infertilitatii cauzate de tratamentul cu gemcitabina (vezi pct. 4.6).

Sodiu

Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine sodiu 206 mg (9,0 mmol) per doza maxima zilnica (2250 mg). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.

Etanol

Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine etanol anhidru 440 mg per ml de concentrat. Poate fi nociv pentru pacientii cunoscuti cu etilism cronic si trebuie sa se tina cont de acest aspect in cazul grupurilor de pacienti cu risc crescut, cum sunt pacientii cu patologii

hepatice sau epilepsie. Trebuie avute in vedere posibilele efecte asupra sistemului nervos central, precum si alte efecte.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile (vezi pct. 5.2). Radioterapie

Terapia administrata concomitent (administrare concomitenta sau la interval 7 zile) - Toxicitatea

asociata cu aceasta terapia multimodala este dependenta de mai multi factori diferiti, incluzand doza de gemcitabina, frecventa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, tesutul tinta si volumul tinta. Studiile non-clinice si clinice au demonstrat ca gemcitabina are activitate radiosensibilizanta. Intr-un singur studiu, in care gemcitabina in doza de 1000 mg/m2 a fost administrata concomitent cu radioterapia toracica timp de pana la 6 saptamani consecutiv la pacienti cu carcinom bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub forma de mucozite severe, cu potential letal, in special esofagita si pneumonie, mai ales la pacientii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat ca este posibila administrarea gemcitabinei in doze mai mici cu radioterapie concomitenta cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de faza II realizat in carcinomul bronho- pulmonar altul decat cel cu celule mici, in care radioterapia toracica in doze de 66 Gy s-a efectuat in asociere cu administrarea de gemcitabina (600 mg/m2 de 4 ori) si cisplatina (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 saptamani. Nu a fost inca stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea gemcitabinei in monoterapie in asociere cu radioterapia in toate tipurile de tumori.

Terapie secventiala (administrare la interval mai mari de 7 zile) - Analiza datelor nu indica vreo crestere a toxicitatii atunci cand gemcitabina este administrata cu mai mult de 7 zile inainte de sau dupa iradiere, in afara de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugereaza ca tratamentul cu gemcitabina poate fi initiat dupa remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel putin o saptamana dupa iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul tesuturilor tinta (de exemplu esofagita, colita si pneumonie) in asociere atat cu terapia administrata concomitent cat si cu cea secventiala cu gemcitabina.

Alte interactiuni

Vaccinul febrei galbene si alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza riscului de boala sistemica, posibil letala, in special in cazul pacientilor imunodeprimati.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenta efectele altor medicamente.

Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obtinute in urma studiilor efectuate la animale si a mecanismului de actiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate sa nu ramana gravide in timpul tratamentului cu gemcitabina si sa informeze imediat medicul curant daca totusi acest lucru se intampla.

Alaptare

Nu se cunoaste daca gemcitabina este excretata in laptele uman si reactiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu gemcitabina.

Fertilitate

In studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, barbatii tratati cu gemcitabina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa terminarea acestuia si sa solicite consiliere

privind crioconservarea de sperma anterior inceperii tratamentului, datorita posibilitatii de aparitie a infertilitatii cauzate de tratamentul cu gemcitabina.

Condus auto
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat ca gemcitabina produce somnolenta usoara pana la moderata, in special in asociere cu consumul de alcool etilic. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje pana cand se poate stabili ca nu devin somnolenti.

Reactii adverse
Cele mai frecvent raportate reactii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabina includ: greata cu sau fara varsaturi, cresterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) si a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienti; proteinuria si hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienti; dispneea raportata la 10-40% dintre pacienti (cea mai mare incidenta s-a observat la pacientii cu carcinom bronho-pulmonar); eruptii cutanate tranzitorii de natura alergica apar la aproximativ 25% dintre pacienti si sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienti.

Frecventa si severitatea reactiilor adverse sunt influentate de doza, viteza de perfuzare si intervalul dintre dozele administrate (vezi pct. 4.4). Reactiile adverse care limiteaza doza sunt scaderi ale numarului de trombocite, leucocite si granulocite (vezi pct. 4.2).

Date obtinute din studiile clinice

Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si mai mic de 1/100), rare (1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000).

Urmatorul tabel de reactii adverse si frecvente se bazeaza pe date obtinute din studiile clinice. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Neuropatia senzitiva a fost, de asemenea, mai frecventa in bratul de tratament asociat decat in cel de monoterapie cu carboplatina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata, prin intermediul sistemul national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Nu exista un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabina. Doze unice de pana la 5700 mg/m2 administrate in perfuzie intravenoasa timp de 30 de minute la intervale de 2 saptamani au prezentat toxicitate acceptabila din punct de vedere clinic. In cazul in care se suspecteaza supradozajul,

pacientul trebuie monitorizat atent in ceea ce priveste numarul de celule sanguine si, daca este necesar, se instituie tratament de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice. Codul ATC: L01BC05 Activitatea citotoxica in culturi celulare

Gemcitabina prezinta activitate citotoxica semnificativa asupra diferitelor culturi de celule tumorale de

rozatoare si umane. Actiunea gemcitabinei este dependenta de faza, astfel ca aceasta este citotoxica in principal la nivelul celulelor care sunt in curs de sinteza a ADN (faza S a ciclului celular), blocand, in anumite circumstante, progresiunea celulara la jonctiunea interfazica G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependenta de concentratie si de timp.

Activitatea antitumorala in modelele non-clinice

In modelele tumorale la animale, activitatea antitumorala a gemcitabinei depinde de schema de administrare.

Administrata zilnic, gemcitabina produce o incidenta mare a mortalitatii la animale, cu o activitate antitumorala minima. Cu toate acestea, daca se utilizeaza o schema terapeutica cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrata in doze non-letale care prezinta o activitate antitumorala marcata pe un spectru larg de tumori la soarece.

Mecanism de actiune

Metabolism celular si mecanisme de actiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizata intracelular de catre nucleozid-kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) si trifosfat (dFdCTP). Actiunea citotoxica a gemcitabinei este determinata de inhibarea sintezei de ADN, printr-un dublu mecanism de actiune a dFdCDP si a dFdCTP. In primul rand, dFdCDP inhiba ribonucleotid-reductaza, enzima unica responsabila pentru catalizarea reactiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfatii destinati sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de catre dFdCDP determina scaderea concentratiilor dezoxinucleozidelor, in general, si a dCTP, in special. In al doilea rand, dFdCTP intra in competitie cu dCTP pentru incorporarea sa in ADN (auto-potentializare).

In acelasi mod, o mica cantitate de gemcitabina poate fi, de asemenea, incorporata si in ARN. Astfel, scaderea concentratiei intracelulare de dCTP potenteaza incorporarea dFdCTP in ADN. ADN- polimerazei epsilon ii lipseste capacitatea de a elimina gemcitabina si nu poate repara lanturile de ADN in curs de formare. Dupa incorporarea gemcitabinei in ADN, lanturilor de ADN in formare li se adauga un nucleozid suplimentar. In urma acestei adaugari, se produce o inhibare completa a sintezei de ADN (terminarea mascata a lantului de ADN). Dupa incorporarea sa in ADN, gemcitabina induce in aparenta procesul de liza celulara programata, cunoscut sub numele de apoptoza.

Date clinice

Neoplasm de vezica urinara

Un studiu randomizat de faza III care a inclus 405 pacienti cu carcinom uroepitelial cu celule tranzitionale avansat loco-regional sau metastazat a demonstrat ca nu exista nicio diferenta intre cele doua brate de tratament, gemcitabina/cisplatina comparativ cu metotrexat/vinblastina/ adriamicina/cisplatina (MVAC), din punct de vedere al supravietuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului pana la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) si a ratei de raspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabina si cisplatina a avut un profil al toxicitatii mai bun decat MVAC.

Neoplasm de pancreas

Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 126 pacienti cu neoplasm de pancreas avansat loco- regional sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rata de raspuns semnificativa statistic mai mare in ceea ce priveste beneficiul clinic in comparatie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022).

De asemenea, a fost observata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmica p mai mic de 0,0002) si o prelungire semnificativa statistic a supravietuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmica p mai mic de 0,0024), la pacientii tratati cu gemcitabina comparativ cu cei tratati cu 5-fluorouracil.

Carcinom bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici

Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 522 pacienti cu NSCLC inoperabil, avansat loco- regional sau metastazat, gemcitabina administrata in asociere cu cisplatina a demonstrat o rata de raspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina administrata in monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p mai mic de 0,0001). A fost observata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmica p mai mic de 0,0012) si o prelungire semnificativa statistic a supravietuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmica p mai mic de 0,004), la pacientii tratati cu gemcitabina/cisplatina comparativ cu cei tratati cu cisplatina. Intr-un alt studiu randomizat de faza III care a inclus 135 pacienti cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabina si cisplatina a demonstrat o rata semnificativ statistic mai mare a raspunsului comparativ cu asocierea cisplatina si etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacientii tratati cu gemcitabina/cisplatina comparativ cu cei tratati cu etopozid/cisplatina. In ambele studii s-a demonstrat ca tolerabilitatea a fost similara in cele doua brate de tratament.

Carcinom ovarian

Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 356 de pacienti cu carcinom ovarian epitelial avansat loco-regional care a recidivat dupa cel putin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compusi de platina au fost randomizati pentru a fi tratati cu gemcitabina si carboplatina (GCb) sau carboplatina (Cb). S-a observat o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmica p=0,0038), la pacientii tratati cu GCb comparativ cu cei tratati cu Cb.

Diferentele in rata de raspuns de 47,2% in bratul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% in bratul de tratament cu Cb (p=0,0016) si supravietuirea mediana de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile bratului de tratament cu GCb.

Neoplasm mamar

Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 529 pacienti cu neoplasm mamar inoperabil, avansat loco-regional sau metastazat, care a recidivat dupa chimioterapie adjuvanta/neoadjuvanta, gemcitabina administrata in asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia documentata a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmica p=0,0002) la pacientii tratati cu gemcitabina/paclitaxel comparativ cu cei tratati cu paclitaxel. Dupa 377 de decese, supravietuirea generala a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmica p=0,0489, RR 0,82) la pacientii tratati cu gemcitabina/paclitaxel comparativ cu cei tratati cu paclitaxel si rata generala de raspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiata la 353 de pacienti in sapte studii clinice. Cele 121 de femei si cei 232 de barbati au avut varsta cuprinsa intre 29 si 79 ani. Dintre acesti pacienti, aproximativ 45% aveau carcinom bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici si 35% erau diagnosticati cu neoplasm de pancreas. Urmatorii parametrii farmacocinetici s-au obtinut pentru doze cuprinse in intervalul 500 si 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 pana la 1,2 ore.

Concentratiile plasmatice maxime (obtinute in interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse intre 3,2 si 45,5 μg/ml. Concentratiile plasmatice ale compusului de baza dupa administrarea unei doze de 1000 mg/m2 si 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute dupa finalizarea perfuziei si mai mari de 0,4 μg/ml pentru inca o ora dupa aceea.

Distributie

Volumul de distributie in compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei si de 17,5 l/m2 pentru barbati (variabilitatea inter-individuala a fost 91,9%).

Volumul de distributie in compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distributie in compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerata ca fiind neglijabila.

Timp de injumatatire plasmatica: acesta a variat intre 42 si 94 minute, depinzand de varsta si sex. Pentru schema de administrare recomandata, eliminarea gemcitabinei este practic completa intr-un interval de 5 pana la 11 ore de la initierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumuleaza in cazul administrarii repetate, o data pe saptamana.

Metabolizare

Gemcitabina este metabolizata rapid de catre citidin-dezaminaza in ficat, rinichi, sange si alte tesuturi. Metabolizarea intracelulara a gemcitabinei produce derivati mono-, di- si trifosfati de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP si dFdCTP), dintre care dFdCDP si dFdCTP sunt considerati activi. Acesti metaboliti intracelulari nu au fost detectati in plasma si in urina. Principalul metabolit, 2-dezoxi-2,2- difluorouridina (dFdU) este inactiv si este detectabil in plasma si in urina.

Eliminare

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/ora si m2 pana la 92,2 l/ora si m2 fiind dependent de sex si varsta (variabilitatea inter-individuala a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decat in cazul barbatilor. Desi este rapid, clearance-ul atat pentru femei cat si pentru barbati pare sa scada cu varsta. Pentru doza recomandata de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrata sub forma de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei si barbati nu necesita scaderi ale dozei de gemcitabina.

Excretie urinara: mai putin de 10% se elimina sub forma nemodificata. Clearance-ul renal a fost intre 2 si 7 l/ora si m2.

In timpul saptamanii post-administrare, o proportie de 92% pana la 98% din doza de gemcitabina administrata este regasita, 99% in urina, in principal sub forma de dFdU; restul de 1% se elimina in materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se gaseste in celulele mononucleare circulante si informatiile care urmeaza se refera la aceste celule. Concentratiile intracelulare cresc proportional cu dozele de gemcitabina administrate: dozele intre 35 si 350 mg/m2 si 30 minute realizeaza la starea de echilibru concentratii de 0,4-5 μg/ml. La concentratii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugereaza ca formarea sa in aceste celule este saturabila.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este cuprins intre 0,7 si 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentratia plasmatica maxima (in interval de 3-15 minute dupa terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de minute de 1000 mg gemcitabina/m2): 28 -52 μg/ml.

Concentratiile plasmatice minime dupa administrarea saptamanala: 0,07-1,12 mg/ml, fara acumulare aparenta.

Concentratiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare fiind de 65 ore (intre 33 si 84 ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de baza: 91- 98%.

Volumul mediu de distributie in compartimentul central este de 18 l/m2 (intre 11 si 22 l/m2) Volumul mediu de distributie la starea de echilibru (Vss) este de 150 l/m2 (intre 96 si 228 l/m2). Distributia tisulara: larga.

Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/ora si m2 (intre 1 si 4 l/ora/ m2). Excretie urinara: integral.

Gemcitabina administrata in asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabina administrata in asociere cu carboplatina

In cazul administrarii in asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificata. Insuficienta renala

Insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG cuprinsa intre 30 ml/minut si 80 ml/minut) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Date preclinice de siguranta
In studiile privind toxicitatea dupa doze repetate, cu durata de pana la 6 luni, realizate la soareci si caini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependenta de schema de administrare si doza si care a fost reversibila dupa intreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potential mutagen intr-un test de mutagenitate in vitro si in cadrul testului in vivo al micronucleilor maduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lunga durata la animale care sa evalueze potentialul carcinogen.

In studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi, care a fost reversibila dupa intreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al gemcitabinei asupra fertilitatii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale efectuate la animale a demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, de exemplu defecte la nastere si alte efecte asupra dezvoltarii embriofetale, a evolutiei sarcinii si a dezvoltarii peri- si post-natale.