Gentamicin 40mg/1ml, 10 fiole, KRKA

Indicatii 
Gentamicin Krka este indicata pentru tratamentul infectiilor sistemice severe datorate unor bacterii Gram-negative aerobe. Aceste infectii includ:

- sepsis sau alte infectii sistemice severe;

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 13060/2020/01-02

13061/2020/01-02

Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului
infectii intraabdominale: peritonita, abcese, colangita (de obicei in combinatie cu metronidazol sau clindamicina);

infectii neonatale severe;

infectii alte tractului urinar si respirator;

infectii secundare arsurilor, leziunilor traumatice sau chirurgicale;

tularemie;

endocardita (de obicei in combinatie cu un antibiotic β-lactaminic).

Gentamicin Krka este indicata de asemenea in profilaxia infectiilor postoperatorii intraabdominale, in special atunci cand este implicat tractul urinar sau intestinul. Cand interventia chirurgicala se face pe intestin, se administreaza o doza de gentamicina in combinatie cu metronidazol sau clindamicina.

Trebuie luate in considerare recomandarile oficiale locale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.

Dozaj
Doze

Datorita efectului post-antibiotic al gentamicinei, eficacitatea dozelor urmatoare, administrate in timpul actiunii efectului post-antibiotic, este redusa, intrucat in acest interval bacteriile sunt mai putin sensibile la gentamicina. In vederea asigurarii unei eficacitati maxime, administrarea gentamicinei intr-o doza zilnica unica confera un dublu avantaj:

actiune bactericida mai puternica, rezultata din concentratia plasmatica initiala inalta de gentamicina,

efect bactericid mai bun al dozelor urmatoare, rezultat din prelungirea intervalului de timp dintre doze.

Administrarea gentamicinei intr-o doza zilnica unica este contraindicata pacientilor cu imunodeficiente (neutropenie), insuficienta renala severa, fibroza chistica, ascita, endocardita infectioasa, arsuri extinse (peste 20% din suprafata corpului) sau in timpul sarcinii.

Dozare pentru pacientii cu functie renala normala

Adulti

Doza zilnica recomandata pentru adultii cu functie renala normala este de 3-6 mg/kg greutate corporala, intr-o singura doza (de preferat) sau in doua subdoze.

Cand gentamicina este administrata in mai multe doze zilnice, doza initiala pentru adulti, indiferent de functia renala, este de 1,5 pana la 2 mg / kg greutate corporala, care asigura concentratiile plasmatice maxime corespunzatoare.

Copii si adolescenti

Doza zilnica recomandata la copii si adolescenti cu functie renala normala este de 3-6 mg pe kg greutate corporala, sub forma de doza unica (de preferat) sau fractionata in 2 doze.

Sugari cu varsta intre o luna si un an

Doza zilnica recomandata la sugari dupa varsta de o luna este de 4,5-7,5 mg pe kg greutate corporala sub forma de doza unica (de preferat) sau fractionata in 2 doze.

Nou-nascuti cu varsta pana la o luna

Doza zilnica recomandata la nou-nascuti este de 4-7 mg/kg pe zi. Datorita timpului de injumatatire prelungit, doza zilnica la nou-nascuti trebuie administrata in doza unica.

La nou-nascuti, sugari si copii, aceleasi doze, raportate la greutatea corporala, vor determina concentratii plasmatice de gentamicina mai mici decat la adulti. De aceea, la aceste grupe de varsta sunt necesare doze terapeutice mai mari. Din motive de siguranta, la copii se recomanda determinarea zilnica a concentratiei plamatice a gentamicinei. La 1 ora de la administrare, concentratia plasmatica a gentamicinei trebuie sa fie de cel putin 4 µg/ml.

Cand gentamicina se administreaza in doze multiple, concentratia plasmatica, determinata inaintea administrarii dozei urmatoare, nu trebuie sa depaseasca 2 µg/ml. Cand administrarea se face intr-o doza unica, concentratia plasmatica, determinata inaintea administrarii dozei urmatoare, nu trebuie sa depaseasca 1 µg/ml.

Insuficienta renala

In caz de disfunctie renala, doza zilnica recomandata trebuie scazuta si ajustata conform functiei renale. Doza initiala va fi aceeasi ca la pacientii cu functia renala normala. In continuarea tratamentului, doza va fi ajustata fie prin prelungirea intervalului dintre administrari, fie prin reducerea dozelor.

Dozarea gentamicinei la pacientii cu insuficienta renala

*Pacientii cu greutatea sub 60 kg vor primi 60 mg gentamicina.

Reducerea dozelor si prelungirea intervalului dintre doze sunt masuri la fel de adecvate pentru ajustarea dozajului, dar trebuie subliniat faptul ca aceste doze sunt aproximative si ca administrarea acelorasi doze la pacienti diferiti poate determina concentratii diferite ale medicamentului. De aceea, la pacientii cu stari clinice deosebite, trebuie determinate concentratiile serice ale gentamicinei, iar dozele trebuie ajustate in concordanta. Nivelul plasmatic al gentamicinei, determinat la 30-60 minute de la administrarea i.v. sau i.m., trebuie sa fie de cel putin 5 µg/ml.

Dupa o hemodializa, gentamicina se administreaza in doza de 1-1,5 mg/kg greutate corporala. In dializa peritoneala, la 2 litri de lichid de dializa se adauga o doza de gentamicina de 1 mg/kg greutate corporala.

Durata tratamentului

7-10 zile, iar in cazul infectiilor foarte severe si complicate se poate prelungi.

Recomandari de monitorizare:

Se recomanda monitorizarea concentratiei serice de gentamicina, in special la varstnici, nou-nascuti si pacienti cu disfunctie renala. Probele de sange trebuie recoltate la sfarsitul intervalului de dozare (concentratie minima). Concentratiile minime nu trebuie sa depaseasca 2 μg/ml la administrarea gentamicinei de doua ori pe zi, si 1 μg/ml la administrarea unei doze zilnice unice.

Mod de administrare 

Gentamicina se administreaza intramuscular sau intravenos, in aceleasi doze. Gentamicina poate fi administrata intravenos direct, sau printr-un cateter intravenos. Timpul de injectare va fi de 2-3 minute. Atunci cand doza zilnica totala este administrata intr-o doza unica, timpul de injectare va fi de 30-60 minute.

Pentru o perfuzie i.v. de scurta durata, gentamicina va fi dizolvata in 100-200 ml de ser fiziologic steril sau in solutie sterila de glucoza 5%. Concentratia de gentamicina din solutie nu trebuie sa depaseasca 1 mg/ml.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la gentamicina, la alte aminoglicozide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

Miastenia gravis.

Atentionari
Pentru evitarea reactiilor adverse, se recomanda monitorizarea continua (inaintea, in timpul si dupa tratament) a functiei renale (creatininemia, clearance-ul creatininei), controlul functiei vestibulare si auditive, precum si monitorizarea parametrilor hepatici si a altor investigatii de laborator.

Pacientii tratati cu gentamicina trebuie sa fie monitorizati indeaproape, intrucat, ca si alte aminoglicozide, gentamicina poate fi nefrotoxica, poate exercita un efect daunator asupra organelor auzului, echilibrului si asupra conductibilitatii neuromusculare. Se va acorda atentie aparitiei hipoacuziei, vertijului si tinitusului. Cand este necesar un tratament prelungit sau cu doze mai mari, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale gentamicinei, functiilor renala, vestibulara si auditiva.

Se recomanda precautie la administrare pacientilor cu hipocalcemie.

La pacientii cu insuficienta renala severa si la cei varstnici (peste 65 de ani), doza va fi ajustata in concordanta cu functia renala. La acesti pacienti este necesara asigurarea unei bune hidratari.

Sunt necesare precautii speciale atunci cand gentamicina este administrata pacientilor cu sindrom miastenic sau boala Parkinson, intrucat poate surveni blocarea conductibilitatii neuromusculare. Acesta poate fi evitata prin reducerea ratei de administrare i.v.

Gentamicin Krka contine parahidroxibenzoati E 216 si E 218, care pot provoca reactii alergice (chiar intarziate) si, in mod exceptional, bronhospasm. Gentamicin Krka contine metabisulfit de sodiu (E 223), care poate provoca rar reactii severe de hipersensibilitate si bronhospasm.
Acest medicament contine sodiu sub 1 mmol (23 mg) pe doza, adicǎ practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Anumite diuretice puternice (acidul etacrinic si furosemidul) pot potenta reactiile adverse ale gentamicinei, deoarece administrarea concomitenta creste concentratia plasmatica si tisulara a gentamiciniei. Administrarea i.v. de diuretice poate creste riscul de afectare renala, auditiva si vestibulara.

Administrarea concomitenta cu blocanti neuromusculari (succinilcolina si tubocurarina) poate duce la agravarea blocului neuromuscular si la paralizie respiratorie. Antidoturile sunt calciul si neostigmina.

Trebuie evitata asocierea cu toxina botulinica, deoarece aminoglicozidele cresc riscul reactiilor adverse ale acesteia.

Gentamicina nu trebuie administrata concomitent cu alte medicamente neurotoxice si nefrotoxice, in special cu amikacina, tobramicina, vancomicina, cefaloridina, viomicina, polimixina B, netromicina, neomicina si streptomicina.

Administrarea concomitenta cu amfotericina B, ciclosporina, cisplatin, clindamicina, piperacilina, metoxifluran, foscarnet si substante de contrast administrate i.v. sporeste riscul de afectare renala, auditiva si vestibulara.

Sarcina
Sarcina

Gentamicina traverseaza bariera placentara si poate afecta aparatul auditiv si vestibular al fatului. Gentamicin Krka va fi administrata femeilor gravide numai in situatii de urgenta, cand nu este disponibil alt antibiotic, mai adecvat.

Alaptarea

Gentamicina este excretata in laptele matern, astfel incat se recomanda intreruperea alaptatului in timpul tratamentului.

Fertilitatea

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului.

Condus auto
Gentamicina nu afecteaza abilitatile psihofizice. In cazuri individuale, pot aparea modificari tranzitorii ale echilibrului. Aceasta stare poate aparea si dupa intreruperea tratamentului, de aceea pacientul trebuie avizat in acest sens.

Reactii adverse 
Gentamicina are un efect toxic asupra aparatelor vestibular, auditiv si renal, precum si un efect inhibitor asupra transmisiei neuromusculare.

Alte reactii adverse posibile sunt: reactii de hipersensibilitate, cresterea temperaturii corpului, proteinurie, cefalee, oboseala, parestezii, tulburari vizuale, palpitatii, cresterea valorilor ureei, creatininei, bilirubinei si a activitatii transaminazelor. S-a raportat, de asemenea, posibilitatea aparitiei unei diarei persistente, datorata suprainfectiei cu bacterii rezistente (colita pseudomembranoasa).

Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 la sub 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 la sub 1/100)

- Rare (≥1/10000 la sub 1/1000)

- Foarte rare (sub 1/10000),

Cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile)

*Riscul afectarii auzului este crescut daca concentratiile plasmatice ale gentamicinei depasesc in mod constant 2 µg/ml. Concentratiile crescute ocazional nu determina aparitia tulburarilor auditive decat daca sunt de peste 10 µg/ml. Disfunctia vestibulara si auditiva nu este frecventa, insa este importanta, deoarece este, de obicei, ireversibila. Aceasta se poate exacerba chiar dupa ce administrarea gentamicinei este intrerupta. Initial este afectata perceperea frecventelor inalte. Disfunctia auditiva este detectata prin audiometrie inaintea aparitiei semnelor clinice. Primele simptome sunt tinitus si senzatia de presiune in urechi. Disfunctia vestibulara se manifesta clinic prin greata, varsaturi, vertij sau nistagmus. Disfunctia auditiva a fost stabilita prin audiometrie la 22% dintre pacienti. Pacientii cu risc crescut de disfunctie auditiva si vestibulara sunt cei cu istoric de disfunctie auditiva si vestibulara, cei cu insuficienta renala, pacientii tratati cu alte medicamente ototoxice, pacienti hidratati neadecvat sau cei tratati cu doze crescute de gentamicina pentru o perioada mai lunga de timp.

**Apare mai ales la administrarea rapida i.v. sau la administrarea unor doze mari de gentamicina intrapleural sau intraperitoneal.

***Nefrotoxicitatea gentamicinei este mai frecventa daca concentratia plasmatica a gentamicinei depaseste in mod constant 2 µg/ml, la pacienti varstnici, femei, pacienti cu insuficienta renala, pacienti hidratati neadecvat, pacienti cu sindrom nefrotic, cei cu nefropatie diabetica si la cei tratati cu alte medicamente nefrotoxice. Insuficienta este reversibila. Se caracterizeaza prin cresterea creatininemiei. Poate fi evitata prin hidratare adecvata.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul

sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania:

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Simptome

Supradozajul poate determina deteriorarea ireversibila a aparatului auditiv si vestibular, afectarea tranzitorie a functiei renale si blocaj neuromuscular.

Tratament

Se recomanda monitorizarea atenta a pacientului, in special a functiilor respiratorie, auditiva, vestibulara, a diurezei, a concentratiei plasmatice de gentamicina, uremia, creatininemia, calcemia, magnezemia si potasemia. Trebuie mentinuta hidratarea corecta a pacientului. Blocajul neuromuscular poate fi redus prin administrarea parenterala a calciului si neostigminei. Hemodializa poate ajuta la indepartarea gentamicinei din corp, in special in caz de insuficienta renala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice aminoglicozidice, codul ATC: J01GB03.

Mecanism de actiune

Gentamicina este un antibiotic bactericid. Inhiba sinteza de proteine in peretele bacterian, prin atasarea la subunitatile mari si mici ale ribozomilor, dar aceasta actiune nu explica activitatea bactericida a gentamicinei. Semnificatia cea mai mare o are, probabil, penetrarea activa a gentamicinei prin peretele bacterian in celula. Astfel, in celula bacteriana se realizeaza concentratii foarte mari de gentamicina, ce depasesc semnificativ pe cele din vecinatatea celulei bacteriene.

In conditii anaerobe, la cresterea osmolaritatii si valori scazute ale pH-ului, gradientul este scazut, penetrarea este impiedicata si apare o rezistenta relativa a bacteriei fata de gentamicina. Trecerea gentamicinei in bacterie este inhibata si de concentratii crescute de calciu si magneziu.

In concentratiile atinse in cortexul renal si fluidul perilimfatic din urechea interna, gentamicina poate reduce sinteza proteinelor microsomale, acest lucru constituind explicatia toxicitatii la om.

Eficacitate antibacteriana

Gentamicina actioneaza asupra bacteriilor aerobe gram-negative, stafilococi si Listeria monocytogenes.

Gentamicina actioneaza asupra urmatoarelor bacterii gram-pozitive:

Aproape toate enterobacteriaceele: E. coli, Enterobacter spp., Klebsiella, Proteus (indol-pozitiv si indol-negativ), Salmonella, Shigella, Providencia, Serratia, Citrobacter, Hafnia, Edwardsiella si Arizona spp..

Pseudomonas aeruginosa,

Brucella, Moraxella, Pasteurella multocida, Francisella tularensis, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas spp.,

Campylobacter pylori, C. jejuni.

Gentamicina este, de asemenea, activa impotriva urmatoarelor bacterii gram-pozitive:

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus spp. (inclusiv tulpini rezistente la penicilina si meticilina),

Listeria monocytogenes.

CMI pentru unele bacterii:

Rezistenta

Rezistenta bacteriana la gentamicina se bazeaza pe cel putin 3 mecanisme: mutatie ribozomala, transport ineficient al gentamicinei in celula si degradarea gentamicinei prin diferite enzime.

La introducerea gentamicinei in terapie, existau putine bacterii rezistente. Datorita utilizarii frecvente a gentamicinei, mai ales in unitatile de terapie intensiva si de tratamentul arsurilor, numarul de enterobacteriacee rezistente a crescut. Este un lucru cunoscut ca prin restrictia utilizarii gentamicinei in anumite unitati spitalicesti, rezistenta bacteriana este redusa rapid.

In timpul tratamentului cu gentamicina, rezistenta apare foarte rar.

Proprietati farmacocinetice 
Absorbtie

Administrata intramuscular, gentamicina prezinta o absorbtie rapida si completa. Nivelul maxim al concentratiei plasmatice apare la 30-90 de minute. Vascularizarea slaba a muschilor reduce resorbtia gentamicinei.

Atunci cand gentamicina se administreaza intr-o perfuzie de 20-30 de minute, concentratiile plasmatice sunt egale cu acelea obtinute prin administrarea intramusculara a unei doze egale.

Gentamicina se absoarbe rapid dupa administrarea intraperitoneala sau intrapleurala. Prin administrarea intratecala sau intraventriculara, absorbtia gentamicinei este neglijabila.

Valorile medii ale concentratiei maxime dupa administrare intramusculara a unei doze de 80 mg gentamicina este de 7 µg/ml, dupa 0,5-2 ore. Dublarea dozei duce la dublarea concentratiei maxime plasmatice. Concentratia maxima optima este de 7-10 µg /ml.

La nou-nascuti cu varsta de pana la 7 zile, concentratia maxima plasmatica de 4 µg /ml este atinsa dupa 30-60 de minute de la administrarea unei doze de 2,5 mg/kg greutate corporala.

La administrare in doza zilnica unica, concentratiile maxime sunt mai mari decat cele obtinute prin fractionarea dozei in trei prize pe zi. Conform datelor, valoarea cea mai redusa a toxicitatii se inregistreaza la concentratii intre 10 pana la 15 µg/ml. Inaintea administraii dozei urmatoare, concentratia nu trebuie sa fie niciodata peste 2 µg/ml.

Distributie

Gradul de legare a gentamicinei de proteinele plasmatice este scazut (25%); dar, in cazul unei concentratii scazute de calciu si magneziu in plasma, legarea de proteine poate creste la 70%.

Volumul de distributie al gentamicinei aste aproximativ echivalent cu volumul lichidului extracelular. La nou-nascuti apa reprezinta de la 70 pana la 75% din greutatea corporala, comparativ cu 50 pana la 55% la adulti. Compartimentul hidric extracelular este mai mare (40% din greutatea corporala la nou-nascuti, comparativ cu 25% din greutatea corporala la adulti). De aceea, volumul de distributie al gentamicinei pe kg greutate corporala se modifica si scade odata cu inaintarea in varsta, de la 0,5 l pana la 0,7 l pe kg greutate corporala la nou-nascutul prematur, pana la 0,25 l pe kg greutate corporala la adolescenti. Cand volumul de distributie pe kg greutate corporala este mai mare, este necesara administrarea unei doze mai mari pe kg greutate corporala, pentru atingerea unei concentratii serice maxime adecvate.

Gentamicina trece in interstitiul aproape tuturor organelor. Penetreaza bine in eritrocite si neutrofile, dar mai ales in celulele tubilor renali proximali, unde concentratia sa o depaseste pe cea plasmatica.

Timpul de injumatatire al gentamicinei este de 1,5-5,5 ore la subiectii tineri, sanatosi, 1 ora la copiii mai mari si 2,3-3,3 ore la nou-nascuti.

In secretia bronsica, gentamicina atinge numai 25% din concentratia plasmatica.

Concentratia gentamicinei in lichidul cefalorahidian la adulti este foarte scazuta. Concentratii mai ridicate se inregistreaza la nou-nascuti si in cazul prezentei unei inflamatii meningeale.

Gentamicina difuzeaza bine in cornee si umoarea apoasa, dar slab in corpul vitros. In fluidul sinovial, gentamicina atinge 25-50% din concentratia plasmatica.

In prostata si saliva este prezenta in concentratii foarte mici. In bila, atinge 25-88% din concentratia plasmatica.

In urina apar concentratii de gentamicina extrem de ridicate (de 25-100 ori mai mari decat cea plasmatica)

Gentamicina penetreaza in muschiul cardiac, ficat, muschi si rinichi, unde se acumuleaza 40% din cantitatea totala de antibiotic din organism.

In plasma fetala se ating concentratii de gentamicina de pana la 40% din concentratia plasmatica materna. Gentamicina este excretata in cantitati foarte mici in laptele matern.

Metabolizare si excretie

Gentamicina nu este metabolizata in organism, dar este excretata sub forma nemodificata, activa microbiologic, preponderent pe cale renala. La pacientii cu functie renala normala, timpul normal de injumatatire prin eliminare este de aproximativ 2 pana la 3 ore. La nou-nascuti, viteza de eliminare este mai redusa, datorita imaturitatii functiei renale. Valorile medii ale timpului de injumatatire prin eliminare sunt de aproximativ 8 ore la nou-nascuti prematuri cu varsta gestationala de 26 pana la 34 saptamani, comparativ cu 6,7 ore la nou-nascutii cu varsta gestationala de 35 pana la 37 saptamani. Corespunzator, valorile clearance-ului cresc de la aproximativ 0,05 l pe ora la nou-nascuti cu varsta gestationala de 27 saptamani, pana la 0,2 l pe ora nou-nascuti cu varsta gestationala de 40 saptamani.

Gentamicina ramane in tesuturi o perioada indelungata dupa intreruperea tratamentului. Insuficienta renala

Disfunctia renala reduce eliminarea gentamicinei. Hemodializa reduce concentratia plasmatica a

gentamicinei la aproximativ jumatate din valoarea ei normala. Gentamicina se elimina din organism prin dializa peritoneala

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate acuta au demonstrat nivelul scazut de toxicitate al gentamicinei la soareci, sobolani, iepuri, cobai si maimute: valorile DD50 au fost intre 20 mg/kg greutate corporala pana la 180 mg/kg greutate corporala dupa administrare intravenoasa si intre 430 mg/kg greutate corporala pana la 780 mg/kg greutate corporala dupa administrare intramusculara. Dupa administrare de doze repetate (pe o perioada de pana la 50 zile) de gentamicina de pana la 200 mg/kg greutate corporala pe zi la sobolani, iepuri, caini, cobai si maimute, s-a observat ca efectele toxice apar mai ales la nivel renal si otic. Se presupune ca efectele toxice s-au datorat acumularii gentamicinei. Dupa administrare parenterala repetata, apar efecte toxice locale.

Gentamicina nu afecteaza fertilitatea si functia de reproducere; la animalele de laborator s-a dovedit embriotoxica.

Gentamicina nu prezinta potential mutagen si carcinogen.

In studiile pre-clinice au aparut efecte numai la concentratii considerate suficient de mari fata de dozele maxime recomandate la om, de aceea prezinta o importanta clinica minora.