Gladycor 12,5mg, 30 comprimate, Antibiotice

Indicatii

• Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
• Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
• Tratamentul insuficientei cardiace cronice.

Dozaj

Administrare orala. Hipertensiune arteriala: Adulti:

Doza recomandata pentru initierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o data pe zi, in primele 2 zile, dupa care se continua cu 25 mg carvedilol, o data pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta progresiv, la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la doza maxima zilnica de 50 mg carvedilol, administrata o data pe zi sau in doze divizate.

Varstnici:

Pentru varstnici, doza de 12,5 mg asigura un control satisfacator in unele cazuri. Daca raspunsul terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescuta treptat, la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la doza maxima zilnica recomandata de 50 mg carvedilol, administrata o data pe zi sau in doze divizate.

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii carvedilolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Angina pectorala cronica stabila

Adulti:

Doza recomandata pentru initierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol de doua ori pe zi, in primele 2 zile, dupa care se continua cu 25 mg carvedilol de doua ori pe zi. Conform datelor din literatura de specialitate, doza de carvedilol recomandata pentru tratarea anginei pectorale cronice stabile este de 50 mg de doua ori pe zi.

Varstnici:

Doza initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol de doua ori pe zi in primele doua zile. Ulterior, tratamentul se continua cu doza de 25 mg de doua ori pe zi, care este doza zilnica maxima recomandata.

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii carvedilolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Insuficienta cardiaca cronica

Initierea terapiei cu carvedilol trebuie facuta sub atenta supraveghere a medicului, ca urmare a evaluarii riguroase a conditiei pacientului.

Doza trebuie crescuta treptat in functie de cerintele individuale.

Inaintea oricarei modificari a dozei, pacientul trebuie evaluat clinic de un specialist cu experienta in managementul insuficientei cardiace pentru a stabili daca statusul clinic al pacientului a ramas stabil. Doza de carvedilol nu trebuie crescuta in cazul unui pacient a carui insuficienta cardiaca s-a deteriorat de la ultima vizita sau care prezinta semne de decompensare sau insuficienta cardiaca cronica instabila.

In cazul pacientilor cu tratament asociat cu diuretice si/sau digoxina si/sau inhibitori ai enzimei de conversie, dozele pentru celelalte medicamente administrate trebuie stabilite inaintea initierii tratamentului cu carvedilol.

Adulti

Doza recomandata pentru initierea tratamentului este de 3,125 mg de doua ori pe zi, timp de 2 saptamani. Daca aceasta doza este bine tolerata, se poate creste progresiv, la intervale de minim 2 saptamani, pana la 6,25 mg de doua ori pe zi, apoi la 12,5 mg de doua ori pe zi si apoi la 25 mg carvedilol de doua ori pe zi. Doza trebuie crescuta pana la cea mai mare doza tolerata de pacient.

La pacientii cu insuficienta cardiaca severa si cu greutate sub 85 kg, doza maxima recomandata este de 25 mg de doua ori pe zi si la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara sau medie si cu greutate peste 85 kg doza maxima recomandata este de 50 mg carvedilol de doua ori pe zi.

In timpul cresterii dozelor la pacientii cu o tensiune arteriala sistolica mai mica de 100 mmHg, se poate produce deteriorarea afectarii functiei renale si/sau cardiace. De aceea, inaintea oricarei cresteri a dozei la acesti pacienti, trebuie evaluata de catre un medic, functia renala si eventualele simptome de agravare a insuficientei cardiace sau vasodilatatie.

Agravarea temporara a insuficientei cardiace, vasodilatatia sau retentia de lichide trebuie tratata prin ajustarea dozei de diuretic sau a inhibitorilor enzimei de conversie, sau poate fi necesara scaderea dozei de carvedilol sau chiar intreruperea temporara a tratamentului. In aceste conditii, doza de carvedilol nu trebuie crescuta, pana cand simptomele de agravare a insuficientei cardiace sau vasodilatatie nu au fost stabilizate.

Daca tratamentul cu carvedilol este intrerupt pentru o perioada mai lunga de 2 saptamani, el trebuie reinceput de la doza de 3,125 mg carvedilol de doua ori pe zi, care se va creste progresiv conform recomandarilor de mai sus.

Varstnici

Pacientii varstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului si trebuie monitorizati cu atentie.

Similar altor beta-blocante si, in special la pacientii cu afectiuni coronariene, intreruperea administrarii de carvedilol trebuie efectuata treptat.

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii carvedilolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Insuficienta hepatica

Doza de Gladycor trebuie redusa la pacientii cu insuficienta hepatica. La pacientii cu insuficienta hepatica severa carvedilolul este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu insuficienta renala

Doza trebuie determinata pentru fiecare pacient in parte, dar, luand in considerare parametrii farmacocinetici, nu sunt dovezi ca este necesara ajustarea dozelor de carvedilol la pacientii cu insuficienta renala.

La pacientii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesara ajustarea dozei (vezi si pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate intregi, cu o cantitate suficienta de lichid. La pacientii cu insuficienta cardiaca comprimatele trebuie administrate cu alimente, pentru ca absorbtia medicamentului sa fie mai lenta si sa se reduca riscul aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Insuficienta cardiaca clasa IV NYHA cu retentie marcata de lichide sau supraincarcare lichidiana care necesita terapie interventionala intravenoasa inotropa.

Disfunctie hepatica semnificativa clinic. Istoric de astm bronsic sau bronhospasm.

Bloc atrioventricular grad II sau III (daca nu este instalat un stimulator cardiac permanent). Bradicardie severa (mai putin de 50 batai pe minut).

Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial daca nu este instalat un stimulator cardiac permanent).

Hipotensiune arteriala severa (tensiune arteriala sistolica mai putin de 85 mm Hg). Soc cardiogen.

Feocromocitom netratat. Acidoza metabolica.

Boli arteriale periferice severe.

Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5)

Atentionari

Insuficienta cardiaca cronica

Pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, trebuie monitorizati 2-3 ore dupa initierea terapiei si de fiecare data cand se creste doza de Gladycor. Functia renala trebuie, de asemenea, sa fie controlata inainte de cresterea dozei de medicament.

In caz de insuficienta cardiaca acuta sau decompensata, este recomandat sa se evite administrarea intravenoasa de medicamente cu efect inotrop pozitiv.

Tulburari ale conducerii AV

Gladycor trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu conducerea AV incetinita, in mod special cu bloc AV de grad I.

Bradicardie

Carvedilolul poate sa induca bradicardie. Daca pulsul pacientului scade la mai putin de 55 de batai pe minut, doza trebuie redusa.

Functia renala:

S-a remarcat deteriorarea reversibila a functiei renale in timpul terapiei cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu tensiune arteriala mica (sistolica mai mica de 100 mm Hg), boala coronariana ischemica si ateroscleroza generalizata si sau afectare renala subiacenta. La pacientii cu insuficienta cardiaca cu acesti factori de risc trebuie monitorizata functia renala in timpul cresterii dozei de carvedilol. Daca functia renala se deterioreaza semnificativ trebuie redusa doza de carvedilol sau intrerupta administrarea acestuia.

Utilizarea concomitenta de glicozide tonicardiace

Carvedilolul trebuie administrat cu precautie in asociere cu glicozide tonicardiace datorita efectelor sinergice ale medicamentelor cu posibilitatea sa incetineasca conducerea AV (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta de blocante ale canalelor de calciu sau alte medicamente antiaritmice Monitorizarea atenta a ECG-ului si a tensiunii arteriale este necesara la pacientii tratati concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul sau diltiazemul sau cu alte medicamente antiaritmice (vezi pct. 4.5).

Bronhopneumopatie obstructiva cronica

Carvedilol poate fi utilizat la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) cu componenta bronhospastica, care nu primesc medicatie orala sau inhalatorie numai daca beneficiul potential este mai mare decat riscul posibil. Pacientul trebuie urmarit indeaproape pe parcursul initierii tratamentului si a perioadei de titrare, iar dozele de carvedilol se reduc daca se observa orice semn de bronhospasm in timpul tratamentului.

Boli arteriale periferice

Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenta si dupa evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc potential la pacientii cu boli arteriale periferice pentru ca beta-blocantele pot precipita sau agrava simptomele insuficientei arteriale.

Angina Prinzmetal

Medicamentele cu activitate beta-blocanta non-selectiva pot determina dureri toracice la pacientii cu angina Prinzmetal. Desi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocanta, poate

preveni aceste simptome, nu exista experienta clinica privind administrarea carvedilolului la acesti pacienti. De aceea se recomanda prudenta la pacientii cu suspiciune de angina Prinzmetal.

Sindromul Raynaud

Carvedilolul trebuie sa fie administrat cu prudenta la pacientii cu tulburari ale circulatiei sanguine periferice sindrom Raynaud, deoarece pot exista exacerbari ale simptomelor.

Diabet zaharat

Carvedilolul trebuie folosit cu precautie la pacientii cu diabet zaharat; medicamentul poate masca sau atenua simptomele precoce ale hipoglicemiei acute. De aceea, este necesara monitorizarea periodica la pacientii cu diabet zaharat a glicemiei cand se incepe tratamentul cu carvedilol sau dupa fiecare ajustare a dozelor (vezi pct 4.5).

Feocromocitom

La pacientii cu feocromocitom, inainte de utilizarea unui blocant beta-adrenergic trebuie initiat un tratament cu un blocant alfa-adrenergic.Desi carvedilolul are atat actiune alfa-blocanta cat si actiune beta-blocanta nu exista experienta in administrarea carvedilolului in feocromocitom. Se impune prudenta in administrarea carvedilolului daca se suspecteaza diagnosticul de feocromocitom.

Tireotoxicoza

Carvedilol poate masca simptomele de tireotoxicoza.

Miastenia gravis

Carvedilol poate accentua simptomele miasteniei gravis.

Psoriazis

Carvedilol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu psoriazis (vezi pct 4.8).

Anestezie si interventii chirurgicale majore

In timpul anesteziei este necesara atentie la efectele sinergice inotrop negative si hipotensoare ale carvedilolului in asociere cu medicamentele anestezice. Daca tratamentul cu carvedilol este continuat perioperator, trebuie acordata atentie la medicamentele anestezice care deprima functia miocardica, precum eter, ciclopropan si tricloretilena.

Sindrom de intrerupere

Similar altor medicamente cu activitate beta-blocanta, carvedilol nu trebuie intrerupt brusc.

Au fost raportate la pacientii cu angina pectorala cazuri de exacerbari severe ale anginei si aparitia infarctului miocardic si aritmii ventriculare, precum agravarea simptomelor la pacientii cu tireotoxicoza ca urmare a intreruperii bruste a tratamentului cu beta-blocant. Carvedilolul trebuie redus treptat, pe o perioada de 1 catre 2 saptamani, cand este posibil. Daca angina pectorala se agraveaza, este recomandat ca carvedilolul sa fie administrat din nou, cel putin pe o perioada temporara. Doza trebuie crescuta treptat in functie de cerintele individuale.

Hipersensibilitate

Precautie trebuie exercitata cand se administreaza carvedilol la pacientii cu istoric de reactii grave de hipersensibilitate sau afectiuni alergice deoarece beta-blocantele pot sa creasca sensibilitatea la alergeni si seriozitatea reactiilor anafilactice. Raspunsul la injectare de adrenalina poate sa fie redus.

Lentile de contact

Purtatorii de lentile de contact trebuie atentionati ca in timpul utilizarii de carvedilol poate aparea reducerea fluxului lacrimal.

Sportivi:

Gladycor pozitiveaza testele antidoping.

Lactoza

Gladycor contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Au fost raportate atat interactiuni farmacodinamice cat si farmacocinetice cu beta-blocantele. Interactiuni farmacocinetice

Digoxina: concentratiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute cu aproximativ 15% cand digoxina si carvedilolul sunt administrate impreuna. Atat digoxina cat si carvedilolul incetinesc conducerea atrio-ventriculara. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice a digoxinei in cazul initierii, ajustarii sau intreruperii tratamentului cu carvedilol (vezi pct 4.4). Beta-blocantele pot se potenteze bradicardia determinata de digoxina.

Ciclosporina: carvedilolul poate sa creasca concentratiile plasmatice de ciclosporina. De aceea doza de ciclosporina trebuie redusa. Se recomanda sa se monitorizeze concentratiile de ciclosporina dupa initierea terapiei cu carvedilol.

Medicamente care induc sau inhiba enzimele citocromului P450

Metabolismul carvedilolului poate fi intensificat in cazul asocierii cu rifampicina si barbiturice, ca urmare actiunea carvedilolului este redusa. Pe cealalta parte cimetidina, eritromicina, fluvoxamina si hidralazina reduc metabolismul carvedilolului si astfel se observa o potentare a efectului carvedilolului.

Hidroxid de aluminiu, colestiramina: absorbtia de carvedilol este redusa daca se folosesc concomitent.

Interactiuni farmacodinamice

Antidiabetice incluzand insulina: Administrarea concomitenta de Gladycor si medicamente hipoglicemiante poate potenta efectul hipoglicemic si masca sau atenua simptomele hipoglicemiei precum tahicardia. (vezi pct 4.4).

Agenti de depletie ai catecolaminelor: IMAO, rezerpina, pot provoca bradicardie severa si potenta efectul hipotensor al carvedilolului.

Verapamil, diltiazem sau alte antiaritmice (vezi pct. 4.4):

S-au observat cazuri de bradicardie severa sau blocaj cardiac in cazul administrarii in asociere a carvedilolului cu inhibitori ai canalelor de calciu de tipul verapamil sau diltiazem, sau antiaritmice de clasa I. Injectarea de verapamil poate produce hipotensiune marcanta si asistole. Amiodarona potenteaza riscul de aritmii ventriculare.

Clonidina: tensiunea arteriala trebuie monitorizata daca carvedilolul este utilizat in asociere cu clonidina. In cazul finalizarii unui tratament cu carvedilol si clonidina, se va intrerupe mai intai administrarea carvedilolului, cu cateva zile inainte sa se inceapa scaderea treptata a dozelor de clonidina.

Ergotamina, ergometrina: utilizarea in asociere a carvedilolului cu ergotamina sau cu ergometrina potenteaza efectul vasoconstrictiv periferic.

Antimalaricele: antimalaricele cresc riscul de bradicardie.

Simpatomimetice: carvedilolul poate potenta sau reduce efectul presor al adrenalinei (epinefrinei). Tratamentul indelungat cu beta-blocante poate diminua efectul adrenalinei administrata in terapia de desensibilizare (vezi pct. 4.4).

Clorpromazina: utilizarea concomitenta de medicamente beta-blocante si clorpromazina poate potenta concentratiile plasmatice ale ambelor medicamente.

Antihipertensive: carvedilolul poate avea un efect sinergic antihipertensiv daca este administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive sau cu medicamente cu efecte adverse antihipertensive cum ar fi hipnotice, anxiolitice sau alcool etilic.

Anestezice: in timpul anesteziei este necesara precautie la efectele sinergice inotrop negative si hipotensoare ale carvedilolului in asociere cu anumite medicamente anestezice (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene si corticosteroizi: antiinflamatoare nesteroidiene si corticosteroizi pot antagoniza efectul hipotensiv al carvedilolului.

Inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, inhibitori ai canalelor de calciu, alprostadil: monitorizarea periodica a tensiunii arteriale trebuie efectuata datorita posibilului efect crescut hipotensiv.

Sarcina

Sarcina

Nu exista experienta in ceea ce priveste administrarea de carvedilol femeilor gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidentierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltarea embrionului/fetusului sau dezvoltarea postnatala (vezi pct. 5.3). Potentialul risc pentru oameni nu este cunoscut.

Carvedilolul nu trebuie administrat gravidelor decat daca beneficiul pentru mama depaseste riscurile pentru fat. Blocantele beta-adrenergice scad perfuzia placentara, avand ca rezultat moartea intrauterina a fatului sau nastere prematura sau imatura. In plus, la fat si nou nascut pot sa apara reactii adverse (in special bradicardie, hipoglicemie). Riscul complicatiilor cardiace si pulmonare creste in timpul nasterii si postpartum.

Studiile efectuate la animal nu au evidentiat vreun efect teratogenic pentru carvedilol (vezi pct 5.3).

Alaptarea

Conform studiilor efectuate la animale, carvedilolul si metabolitii acestuia se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca carvedilol se excreta in laptele uman. Nu se recomanda alaptarea in timpul administrarii carvedilolului.

Condus auto

Similar altor medicamente care influenteaza presiunea arteriala, pacientii care primesc Gladycor trebuie sa fie avertizati sa nu conduca vehicule sau sa nu foloseasca utilaje daca au ameteli sau simptome asemanatoare. Aceastea se aplica in special in perioada initierii tratamentului sau a ajustarii dozelor.

Reactii adverse

Reactiile adverse pot sa apara in special la initierea tratamentului. Frecventa reactiilor adverse la pacientii cu hipertensiune si angina este mai mica decat la cei cu insuficienta cardiaca.

Foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Infectii si infestari

• Frecvente: bronsita, pneumonie, infectie a tractului respirator superior, infectie a tractului urinar.

Tulburari hematologice si limfatice

• Frecvente: anemie.
• Rare: trombocitopenie.
• Foarte rare: leucopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar

• Foarte rare: hipersensibilitate (reactie alergica).

Tulburari metabolice si de nutritie

• Frecvente: cresterea greutatii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacientii cu diabet zaharat preexistent.

Tulburari psihice

• Frecvente: depresie.
• Mai putin frecvente: tulburari ale somnului, confuzie.

Tulburari ale sistemului nervos

• Foarte frecvente: ameteli, cefalee.
• Mai putin frecvente: presincopa, sincopa, parestezie.

Tulburari oculare

• Frecvente: tulburari de vedere, scaderea secretiei lacrimale (xeroftalmie), iritatie oculara.

Tulburari cardiace

• Foarte frecvente: insuficienta cardiaca.
• Frecvente: bradicardie, edem (incluzand edem generalizat, periferic si edeme genitale, edeme ale membrelor inferioare), hipervolemie, retentie hidrica.
• Mai putin frecvente: bloc atrioventricular, angina pectorala.

Tulburari vasculare

• Foarte frecvente: hipotensiune arteriala.
• Frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica, tulburari ale circulatiei periferice (extremitati reci, boala vasculara periferica, exacerbarea claudicatiei intermitente si fenomene Reynaud).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

• Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronsic la pacientii predispusi.
• Rare: congestie nazala.

Tulburari gastro-intestinale

• Frecvente: greata, diaree, varsaturi, dispepsie, durere abdominala.
• Mai putin frecvente: constipatie
• Rare: xerostomie.

Tulburari hepatobiliare

• Foarte rare: cresterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) si gamaglutamiltransferazei (GGT).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

• Mai putin frecvente: reactii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatita, urticarie, prurit, leziuni cutanate asemanatoare cu cele psoriazice si lichenului plan), alopecie; pot aparea leziuni cutanate psoriazice sau se pot agrava cele deja existente.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

• Frecvente: dureri la nivelul extremitatilor.

Tulburari renale si ale cailor urinare

• Frecvente: insuficienta renala si tulburari ale functiei renale la pacientii cu boala vasculara generalizata si/sau insuficienta renala subiacenta, tulburari de mictiune.
• Foarte rare: incontinenta urinara la femei.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

• Mai putin frecvente: disfunctie erectila.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

• Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate).
• Frecvente: durere.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Simptome si semne:

Supradozajul poate determina hipotensiune severa, bradicardie, insuficienta cardiaca, soc cardiogen si stop cardiac. De asemenea pot sa apara tulburari respiratorii, bronhospasm, varsaturi pierderea starii de constienta si convulsii generalizate.

Tratament:

Lavajul gastric sau inducerea vomei poate fi utila in primele ore dupa ingestie.

In plus fata de procedurile standard, semnele vitale trebuie monitorizate si daca este necesar corectate intr-o unitate de terapie intensiva.

Pacientul trebuie asezat in clinostatism. Se administreaza atropina, 0,5 mg pana la 2 mg i.v. si/sau glucagon 1 pana la 10 mg i.v. (urmat de o perfuzare lenta de 2 pana la 5 mg/ora daca este necesar) daca este prezenta bradicardie. Poate fi necesar folosirea unui stimulator cardiac. Pentru hipotensiune arteriala excesiva, trebuie sa se administreze fluide pe cale intravenoasa. Aditional se poate administra norepinefrina, 5 pana la 10 micrograme intravenos, care se repeta in functie de tensiunea arteriala obtinuta sau 5 micrograme per minut cu administrare intravenoasa in concordanta cu tensiunea arteriala. In caz de bronhospasm se administreaza salbutamol sau alt beta 2 agonist. In caz de crize convulsive se recomanda administrarea i.v. lenta de diazepam sau clonazepam.

In caz de supradozaj sever cu simptomatologie de soc, tratamentul descris trebuie sa fie administrat pe o durata suficienta de timp, de exemplu pana la stabilizarea pacientului deoarece sunt de asteptat prelungirea timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al carvedilolului, precum si redistributia acestuia in teritoriile mai profunde.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente alfa si beta-blocante, codul ATC: C07AG02.

Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenta vasculara periferica prin blocarea selectiva a receptorilor alfa1 si determina blocarea sistemului renina angiotensina prin blocarea neselectiva a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusa si retentia de lichide este rara.

Carvedilol nu are o activitate simpatomimetica intrinseca (ASI). Similar propranololului, el are proprietati de stabilizare a membranei.

Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S-a constatat ca ambii enantiomeri au actiune blocanta alfa-adrenergica pe modelele animale. Blocarea neselectiva a adrenoceptorilor beta1 si beta2 este atribuita in majoritate enantiomerului S(-).

Proprietatile antioxidante ale carvedilolului si ale metabolitilor sai au fost demonstrate in vitro

si in vivo prin studii la animale si in vitro pe un numar de tipuri de celule umane.

La pacientii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociata cu o crestere concomitenta a rezistentei periferice, asa cum se remarca in cazul beta-blocantelor pure. Frecventa cardiaca este usor scazuta. Volumul bataie ramane neschimbat. Fluxul sanguin renal si functia renala raman normale, ca si fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcata racirea extremitatilor observata des in cazul utilizarii beta-blocantelor. La pacientii hipertensivi carvedilolul creste concentratia plasmatica de norepinefrina.

In cazul tratamentului de lunga durata al pacientilor cu angina pectorala, s-a constatat ca administrarea de carvedilol are efect antiischemic si de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat ca administrarea de carvedilol reduce pre- si post-sarcina ventriculara. La pacientii cu disfunctie ventriculara stanga sau insuficienta cardiaca congestiva, carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii si fractiei de ejectie si dimensiunilor ventriculului stang.

Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electrolitilor. Procentul de HDL (lipoproteine cu densitate mare) si LDL (lipoproteine cu densitate mica) ramane normal.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Carvedilol este absorbit rapid dupa administrare pe cale orala. La persoanele sanatoase, concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ o ora de la administrare.

Biodisponibilitatea absoluta a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.

Exista o relatie liniara intre doza si concentratia plasmatica a carvedilolului. Aportul de alimente nu influenteaza biodisponibilitatea si concentratia plasmatica maxima; cu toate acestea, timpul necesar pentru atingerea concentratiei plasmatice maxime este prelungit.

Distributie

Carvedilol este intens lipofilic. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 98-99%. Volumul de distributie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg si este crescut la pacientii cu ciroza hepatica.

Metabolizare

La toate speciile studiate, cat si la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv intr-o varietate de metaboliti care sunt in principal eliminati prin bila. Dupa administrarea orala efectul primului pasaj este de pana la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substantei-mama a fost demonstrat la animale.

Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre reactiile principale. In urma demetilarii si hidroxilarii nucleului fenolic, rezulta trei metaboliti activi, cu activitate blocanta beta-adrenergica.

Conform studiilor preclinice, metabolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocanta beta- adrenergica de aproximativ 13 ori mai mare decat cea a carvedilolului. In comparatie cu carvedilolul, cei trei metaboliti activi exercita o activitate vasodilatatoare slaba. La om, concentratia lor este de 10 ori mai scazuta decat cea a substantei initiale. Doi dintre metabolitii hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt considerati antioxidanti extrem de eficace, cu o potenta antioxidanta de 30-80 ori mai mare decat a carvedilolului.

Eliminare

Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimina in principal prin bila. Calea primara de excretie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mica parte este eliminata pe cale renala sub forma de diversi metaboliti.

Farmacocinetica la grupuri speciale de populatie Pacienti cu insuficienta renala

La unii pacienti hipertensivi cu insuficienta renale moderata pana la severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) a fost raportata o crestere cu aproximativ 40-50% a concentratiilor plasmatice de carvedilol, in comparatie cu pacientii hipertensivi la care functia renala este normala. Concentratia plasmatica maxima la pacientii cu insuficienta renala este crescuta cu o medie de 10-20%. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate in rezultatele obtinute.

Deoarece carvedilolul este eliminat in cea mai mare parte prin materiile fecale, este putin probabila o acumulare semnificativa la pacientii cu insuficienta renala.

La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa nu este necesara ajustarea dozei de carvedilol (vezi pct. 4.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica, biodisponibilitatea carvedilolului este crescuta pana la 80% datorita scaderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilol este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica clinic manifesta (vezi pct. 4.3 Contraindicatii).

Utilizarea la varstnici

Varsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la pacientii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacientii varstnici hipertensivi nu a aratat nici o diferenta intre profilul reactiilor adverse la acest grup comparativ cu pacientii mai tineri. Un alt studiu care a implicat pacienti varstnici cu boala coronariana nu a aratat nici o diferenta intre reactiile adverse raportate fata de cele care au fost raportate de pacientii mai tineri.

Utilizarea la copii si adolescenti

Informatiile disponibile cu privire la farmacocinetica la pacientii cu varsta sub 18 ani este limitata.

Pacienti cu diabet zaharat

La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrarii de carvedilol asupra glicemiei (a jeun sau postprandial) si asupra hemoglobinei glicozilate A1; nu a fost necesara modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.

La pacientii cu diabet zaharat tip 2, carvedilol nu a avut nici o influenta semnificativa statistic asupra testului de toleranta la glucoza. La pacientii hipertensivi fara diabet zaharat, cu sensibilitatea la insulina modificata (Sindrom X), carvedilol a crescut sensibilitatea la insulina. Aceleasi rezultate au fost observate la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.

Insuficienta cardiaca

Intr-un studiu la 24 de pacienti cu insuficienta cardiaca, clearance-ul R-si S-carvedilol a fost semnificativ mai mic decat cel estimat anterior la voluntarii sanatosi. Aceste rezultate au sugerat ca farmacocinetica R-si S-carvedilol este influentata semnificativ de insuficienta cardiaca.

Date preclinice de siguranta

Studii realizate pe sobolani si soareci cu carvedilol in doza de 75 mg/kg si 200 mg/kg (de 38 100 de ori mai mari decat doza maxima zilnica recomandata la om) nu au demonstrat potential carcinogen al carvedilolului.

In studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifere sau alte animale carvedilolul nu a demonstrat potential mutagen.

Dupa administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de sobolan (200 mg/kg, ceea ce reprezinta de 100 de ori doza maxima recomandata la om), au fost observate reactii adverse privind sarcina si fertilitatea. S-a observat cresterea intarziata a fetilor precum si intarzierea nasterii la doze de 60 mg/kg (de 30 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om). S-a observat si embriotoxicitate (cresterea mortalitatii dupa implantarea embrionului), dar fara a exista malformatii la sobolani si iepuri la doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 100 de ori mai mari decat doza zilnica maxima recomandata la om).