Indicatii
Glautan Plus scade presiunea intraoculara la pacientii cu glaucom cu unghi deschis si hipertensiune intraoculara care prezinta un raspuns insuficient la tratamenul local cu beta-blocante sau analogi de prostaglandine.
Dozaj
Doza recomandata la adulti (inclusiv varstnici)
Doza recomandata este o picatura la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectati), o data pe zi.
In cazul in care o doza a fost omisa, tratamentul trebuie continuat cu doza urmatoare obisnuita. Doza nu trebuie sa depaseasca o picatura pe zi la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectati).
Mod de administrare
Pentru administrare oftalmica.
Pentru a preveni contaminarea varfului picurator si a solutiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafete invecinate sau alte suprafete.
Absorbtia sistemica este redusa prin ocluzia canalului nazo-lacrimal sau prin inchiderea pleoapelor timp de 2 minute. Aceasta poate duce la scaderea reactiilor adverse sistemice si la accentuarea actiunii locale.
Lentilele de contact trebuie indepartate inainte de administrarea picaturilor si pot fi reaplicate dupa 15 minute (vezi pct. 4.4).
Daca se utilizeaza mai mult de un medicament cu administrare locala oftalmica, medicamentele trebuie administrate la un interval de cel putin 5 minute unul fata de celalalt.
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Siguranta si eficacitatea Glautan Plus la copii si adolescenti nu au fost stabilite.
Contraindicatii
Glautan Plus este contraindicat la pacientii cu:
hipersensibilitate la latanoprost, la timolol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
hiperreactivitate a cailor respiratorii, inclusiv astm bronsic, antecedente de astm bronsic sau boala pulmonara obstructiva cronica severa;
bradicardie sinusala, boala a nodului sinusal, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de grad II sau III, care nu este controlat cu un stimulator cardiac (pacemaker), insuficienta cardiaca simptomatica, soc cardiogen.
Atentionari
Efecte sistemice
Similar altor medicamente cu administrare locala oftalmica, latanoprost/timolol este absorbit sistemic.
Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, pot sa apara aceleasi tipuri de reactii adverse cardiovasculare si pulmonare care au fost observate in cazul medicamentelor beta-blocante cu
administrare sistemica. Incidenta reactiilor adverse sistemice dupa administrarea oftalmica locala este mai scazuta decat dupa administrare sistemica. Pentru a reduce absorbtia sistemica, vezi pct. 4.2.
Tulburari cardiace
La pacientii cu afectiuni cardiovasculare (de exemplu boala coronariana, angina Prinzmetal si insuficienta cardiaca) si hipotensiune arteriala, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat in mod critic si trebuie luat in considerare tratamentul cu alte substante active. Pacientii cu afectiuni
cardiovasculare trebuie supravegheati pentru aparitia semnelor agravarii acestor afectiuni sau pentru reactii adverse.
Datorita efectului negativ asupra timpului de conducere, medicamentele beta-blocante trebuie administrate la pacientii cu bloc cardiac de grad I doar cu precautie.
Au fost observate reactii cardiace si rar decesul in asociatie cu insuficiente cardiace in urma tratamentului cu timolol.
Tulburari vasculare
Pacientii cu tulburari circulatorii periferice severe (adica forme severe ale bolii sau sindrom Raynaud) trebuie tratati cu precautie.
Tulburari respiratorii
In urma administrarii beta blocantelor oftalmice au fost raportate reactii respiratorii, inclusiv deces ca urmare a bronhospasmului la pacientii cu astm bronsic. Glautan Plus trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) usoara/moderata si doar daca beneficiile potentiale depasesc riscurile potentiale.
Hipoglicemie/diabet
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenta la pacientii predispusi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacientii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele si simptomele hipoglicemiei acute. De asemenea, beta-blocantele pot masca semnele hipertiroidiei.
Reactii anafilactice
In timpul tratamentului cu beta-blocante, pacientii cu antecedente de atopie sau de reactii anafilactice severe la o varietate de alergeni, pot sa raspunda mai usor la testele repetate cu astfel de alergeni si pot sa nu prezinte niciun raspuns la doza uzuala de adrenalina utilizata pentru tratarea reactiilor anafilactice.
Asocierea cu alte medicamente
Timolol poate interactiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate cand latanoprost/timolol este administrat la pacientii aflati deja in tratament cu un beta- blocant sistemic. Raspunsul terapeutic al acestor pacienti trebuie observat cu atentie.
Nu se recomanda administrarea locala a doua beta-blocante sau a doua prostaglandine (vezi pct. 4.5).
Efecte oculare
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin cresterea procentului de melanina in iris. Similar tratamentului cu latanoprost picaturi oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost observata la 16-20% dintre pacientii tratati cu latanoprost/timolol timp de pana la un an (observatii bazate pe fotografii). Acest efect a fost observat predominant la pacientii cu coloratie mixta a irisului, adica verde-brun, galben-brun sau albastru/gri-brun si se datoreaza cresterii continutului de melanina in stroma melanocitelor irisului. In mod caracteristic, pigmentarea bruna din jurul pupilei se distribuie concentric spre periferia ochilor afectati, dar irisul in intregime sau numai parti ale acestuia pot deveni mai brune. La pacientii cu coloratie omogena albastra, gri, verde sau bruna, modificarile au fost observate rareori pe parcursul celor doi ani de tratament din cadrul studiilor clinice cu latanoprost.
Modificarea culorii irisului se instaleaza lent si poate sa nu fie vizibila timp de mai multe luni pana la ani si nu a fost asociata cu niciun alt simptom sau modificare patologica.
Dupa intreruperea definitiva a tratamentului nu s-a observat accentuarea suplimentara a pigmentarii in brun a irisului, dar modificarea rezultata a culorii poate fi permanenta.
Nici nevii, nici hiperpigmentarile irisului nu au fost afectate de tratament.
Acumularea de pigment in reteaua trabeculara sau oriunde in camera anterioara nu a fost observata in studiile clinice, insa pacientii trebuie monitorizati periodic si, in functie de situatia clinica, tratamentul cu latanoprost poate fi intrerupt in cazul aparitiei hiperpigmentarii irisului.
Inaintea initierii tratamentului, pacientii trebuie informati asupra posibilitatii aparitiei unei modificari a culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate determina heterocromie permanenta.
Nu exista date privind utilizarea latanoprost in glaucomul inflamator, neovascular, glaucomul cronic cu unghi inchis sau in glaucomul cu unghi deschis la pacienti cu pseudofakie si in glaucomul pigmentar.
Latanoprost are efect limitat sau nu are nici un efect asupra pupilei, insa nu exista date privind episoadele acute de glaucom cu unghi inchis. Din aceasta cauza, se recomanda ca latanoprost/timolol sa fie utilizat cu prudenta in aceste conditii, pana cand sunt obtinute mai multe date clinice.
Latanoprost trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de keratita herpetica si trebuie evitat in cazurile de keratita herpetica simpla activa si la pacientii cu antecedente de keratita herpetica recidivanta asociata in mod specific cu utilizarea de analogi de prostaglandina.
In timpul tratamentului cu latanoprost a fost raportat edem macular, inclusiv edem macular cistoid.
Aceste cazuri au fost raportate in principal la pacientii cu afakie, pacienti cu pseudofakie cu ruptura de capsula posterioara sau la pacienti care prezinta factori de risc cunoscuti pentru edem macular cistoid. Latanoprost/timolol trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti.
Dezlipire coroidiana
Dupa procedurile de filtrare, in asociere cu tratamentele de inhibare a producerii umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamida) s-a raportat dezlipire coroidiana.
Anestezie chirurgicala
Preparatele beta-blocante cu administrare oftalmica pot bloca efectele sistemice ale beta-agonistilor, cum ar fi cele ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie informat in cazul in care pacientul este tratat cu timolol.
Utilizarea lentilelor de contact
Glautan Plus contine clorura de benzalconiu, care poate provoca iritatia ochilor si se cunoaste faptul ca duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat. Pacientii trebuie instruiti sa isi scoata lentilele de contact inainte de aplicarea Glautan Plus si sa astepte timp de 15 minute dupa instilarea dozei inainte de reinserarea acestora (vezi pct.4.2).
Despre clorura de benzalconiu s-a raportat, de asemenea, ca produce cheratopatie punctiforma si/sau cheratopatie toxica ulcerativa. Monitorizarea atenta este necesara in cazul utilizarii frecvente sau prelungite.
Interactiuni
Pentru latanoprost/timolol nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile cu alte medicamente.
Au fost raportate cresteri paradoxale ale presiunii intraoculare dupa administrarea oftalmica concomitenta a doi analogi de prostaglandine. De aceea, nu este recomandata utilizarea a doua sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivati de prostaglandine.
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate in cazul administrarii de latanoprost/timolol la pacienti aflati deja in tratament cu medicamente blocante beta-adrenergice, iar utilizarea concomitenta a doua sau mai multe medicamente blocante beta-adrenergice este nerecomandata.
Ocazional, a fost raportata midriaza cauzata de administrarea concomitenta de beta-blocante oftalmice si adrenalina (epinefrina).
Exista posibilitatea aparitiei de efecte aditive care duc la hipotensiune arteriala si/sau la bradicardie marcata atunci cand solutiile oftalmice beta-blocante sunt administrate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, medicamente blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodarona), glicozide digitalice, parasimpatomimetice administrate oral sau guanetidina.
Reactia hipertensiva la intreruperea brusca a tratamentului cu clonidina poate fi potentata de administrarea de beta-blocante.
Beta-blocantele pot accentua efectul hipoglicemic al antidiabeticelor orale. Beta-blocantele pot masca semnele si simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
A fost raportata potentarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scaderea ritmului cardiac, depresie) in timpul tratamentului asociat cu inhibitori ai CYP 2D6 (de exemplu chinidina, fluoxetina, paroxetina) si timolol.
Sarcina
Sarcina
Latanoprost
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea latanoprost la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.
Timolol
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea de timolol la gravide. Timololul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar. Pentru reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct 4.2.
Studii epidemiologice nu au evidentiat malformatii dar au demonstrat un risc de intarziere a dezvoltarii intra-uterine atunci cand beta-blocantele sunt administrate pe cale orala. Suplimentar, la nou-nascuti au fost observate semne si simptome ale beta-blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arteriala, detresa respiratorie si hipoglicemie) atunci cand beta-blocantele au fost administrate pana la nastere.
Daca Glautan Plus este administrat pana la nastere, nou-nascutul trebuie monitorizat cu atentie in primele zile de viata.
Ca urmare, Glautan Plus nu trebuie utilizat in timpul sarcinii (vezi pct. 5.3).
Alaptarea
Beta-blocantele se elimina in laptele uman. Totusi in cazul dozelor terapeutice de timolol din
picaturile oftalmice, este putin probabil ca in laptele matern sa fie prezente cantitati suficiente ca sa produca la sugar simptome clinice ale beta-blocadei. Pentru reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Latanoprost si metabolitii sai pot trece in laptele uman. Din aceasta cauza, Glautan Plus nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza.
Fertilitatea
In cadrul studiilor pe animale nu s-a demonstrat vreun efect al latanoprostului sau timololului asupra fertilitatii la masculi si la femele.
Condus auto
Instilarea de picaturi oftalmice poate cauza incetosarea tranzitorie a vederii. Pana la disparitia acesteia, pacientii trebuie sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe si sisteme si prezentate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic sau egal cu 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic sau egal cu 1/1000), foarte rare (mai mic sau egal cu 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Pentru latanoprost, majoritatea evenimentelor adverse sunt legate de aparatul ocular. Conform datelor din faza extinsa a studiilor clinice pivot efectuate cu latanoprost/timolol, 16-20% dintre pacienti au prezentat hiperpigmentare a irisului, aceasta putand fi permanenta. Intr-un studiu cu durata de 5 ani privind evaluarea sigurantei latanoprost, 33% dintre pacienti au prezentat hiperpigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse oculare sunt, in general, tranzitorii si apar la administrarea dozei. In cazul timolului cele mai grave evenimente adverse sunt de natura sistemica, incluzand bradicardie, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva, bronhospasm si reactii alergice.
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Cefalee
Tulburari oculare
Foarte frecvente: Hiperpigmentare a irisului.
Frecvente: Iritatie oculara (incluzand senzatie de intepatura, arsura si prurit), durere oculara.
Mai putin frecvente: Hiperemie oculara, conjunctivita, vedere incetosata, hiperlacrimatie, blefarita, tulburari corneene.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Eruptii cutanate, prurit.
In studiile clinice, in raportarile spontane sau in literatura de specialitate disponibila au fost raportate evenimente adverse suplimentare, specifice utilizarii substantelor active componente ale Glautan Plus.
Pentru latanoprost, acestea sunt:
Infectii si infestari:
Keratita herpetica.
Tulburari ale sistemului nervos
Ameteli.
Tulburari oculare
Modificari la nivelul genelor si parului de tip vellus (crestere in lungime, in grosime, pigmentare si a numarului acestora), eroziuni punctiforme ale corneei, edem periorbital, irita/uveita, edem macular (la pacienti cu afakie, pseudofakie cu ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau la pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru edem macular), xeroftalmie, keratita, edem si eroziuni corneene, anomalii de implantare ale genelor determinand uneori iritatie oculara, fotofobie, modificari periorbitale si ale pleoapei ducand la adancirea cutei palpebrale.
Tulburari cardiace
Agravarea anginei pectorale la pacientii care prezentau aceasta afectiune, palpitatii.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Astm bronsic, agravarea astmului bronsic, dispnee.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Inchiderea la culoare a pielii palpebrale.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Durere toracica.
Pentru timolol, acestea sunt:
Tulburari ale sistemului imunitar
Reactii alergice sistemice incluzand angioedem, urticarie si eruptii cutanate tranzitorii localizate sau generalizate, prurit, reactii anafilactice.
Tulburari metabolice si de nutritie
Hipoglicemie.
Tulburari psihice
Insomnie, depresie, cosmaruri, pierderi de memorie.
Tulburari ale sistemului nervos
Sincopa, accident vascular cerebral, ischemie cerebrala, accentuare a semnelor si simptomelor miasteniei gravis, ameteli, parestezii si cefalee.
Tulburari oculare
Semne si simptome de iritatie oculara (de exemplu senzatie de arsura, intepaturi, mancarime, lacrimare, inrosire), blefarita, keratita,vedere incetosata si decolare de coroida dupa interventia chirurgicala de filtrare (vezi punctul 4.4, "Atentionari si precautii speciale la utilizare"), scadere a sensibilitatii corneene, xeroftalmie, eroziune corneana, ptoza, diplopie.
Tulburari acustice si vestibulare
Tinitus.
Tulburari cardiace
Bradicardie, durere toracica, palpitatii, edeme, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva, bloc atrio- ventricular, stop cardiac, insuficienta cardiaca.
Tulburari vasculare
Hipotensiune arteriala, fenomen Raynaud, extremitati reci.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Bronhospasm (predominant la pacienti cu bronhospasm preexistent), dispnee, tuse.
Tulburari gastro-intestinale
Disgeuzie, greata, dispepsie, diaree, xerostomie, dureri abdominale, varsaturi.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Alopecie, eruptie cutanata psoriaziforma sau exacerbarea psoriazisului, eruptii cutanate tranzitorii.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mialgie.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Disfunctie sexuala, scaderea libidoului.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Astenie/fatigabilitate.
Cazurile de calcifiere corneana au fost raportate foarte rar in asociere cu utilizarea picaturilor de ochi care contin fosfat la unii pacienti cu afectarea grava a corneei.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu latanoprost/timolol la om.
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arteriala, bronhospasm si stop cardiac. Daca apar astfel de simptome, tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Studiile au aratat ca timololul nu este usor dializabil.
Cu exceptia iritatiei oculare si hiperemiei conjunctivale, nu se cunosc alte reactii adverse oculare sau sistemice ale supradozajului cu latanoprost.
Daca latanoprost este ingerat accidental, urmatoarele informatii ar putea fi utile:
Tratament
Este necesar lavaj gastric. Tratament simptomatic.
Latanoprostul este metabolizat in proportie mare la primul pasaj hepatic. Administrarea in perfuzie intravenoasa la voluntari sanatosi a 3 micrograme/kg nu a determinat simptome, dar o doza de 5,5-10 micrograme/kg a provocat greata, dureri abdominale, ameteli, fatigabilitate, bufeuri si transpiratii. Aceste evenimente au fost usoare pana la moderate ca severitate si au disparut fara tratament dupa 4 ore de la incetarea perfuziei.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente beta-blocante oftalmologice – timolol, combinatii, codul ATC: S01ED51.
Glautan Plus 50 micrograme/ml + 5 mg/ml contine doua substante active: latanoprost si maleat de timolol. Aceste doua componente scad presiunea intraoculara (PIO) ridicata prin mecanisme de actiune diferite, iar efectul asociat determina o reducere suplimentara a PIO, comparativ cu oricare dintre compusi administrat in monoterapie.
Latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului prostanoidic PF, care reduce PIO prin cresterea efluxului umorii apoase. Mecanismul principal de actiune este cresterea efluxului la nivelul caii uveosclerale. Suplimentar, la om a fost raportata o anumita crestere a facilitarii efluxului umorii apoase (prin scaderea rezistentei trabeculare la eflux). Latanoprost nu are niciun efect semnificativ asupra sintezei de umoare apoasa, barierei sange-umoare apoasa sau a circulatiei sanguine intraoculare. Administrarea de lunga durata de latanoprost la maimutele la care s-a practicat extirparea extracapsulara a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, aspect demonstrat prin angiografie cu fluoresceina. Latanoprost nu a determinat scurgerea fluoresceinei in camera posterioara la pacientii cu pseudofakie in timpul tratamentului de scurta durata.
Timololul este un blocant (neselectiv) al receptorilor beta-1 si beta-2 adrenergici, care nu are nicio actiune simpatomimetica intrinseca semnificativa, nicio actiune de deprimare miocardica directa sau de stabilizare a membranei celulare. Timololul reduce PIO prin reducerea sintezei umorii apoase la nivelul epiteliului ciliar. Mecanismul de actiune exact nu a fost clar stabilit, dar inhibarea sintezei AMP ciclic crescuta secundara stimularii beta-adrenergice endogene este probabila. Timololul nu a demonstrat un efect semnificativ asupra permeabilitatii barierei sange-umoare apoasa fata de proteinele plasmatice. La iepuri, timololul nu a avut niciun efect asupra fluxului sanguin ocular regional dupa tratamentul de lunga durata.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
In cadrul studiilor de stabilire a dozelor, combinatia latanoprost/timolol a produs scaderi semnificativ mai mari ale PIO medii diurne comparativ cu latanoprost si timolol administrate o data pe zi in monoterapie. In cadrul a doua studii clinice controlate de tip dublu orb cu durata de sase luni, efectul de reducere a PIO al latanoprost/timolol a fost comparat cu latanoprost si timolol in monoterapie la pacienti cu o PIO mai mare sau egala cu 25 mmHg. Dupa un tratament initial de 2-4 saptamani cu timolol (scadere medie a PIO de 5 mmHg fata de valorile masurate la includerea in studiu), s-au observat scaderi suplimentare ale PIO diurne medii de 3,1, 2,0 si, respectiv 0,6 mmHg dupa 6 luni de tratament cu latanoprost si, respectiv timolol (de doua ori pe zi). Efectul latanoprost/timolol de reducere a PIO a fost mentinut in cadrul extensiilor de tip deschis cu durata 6 luni ale acestor studii.
Datele existente sugereaza ca administrarea medicamentului seara poate fi mai eficace in ceea ce priveste reducerea PIO fata de administrarea dimineata. Cu toate acestea, atunci cand se doreste administrarea medicamentului fie dimineata fie seara, se va lua in considerare stilul de viata al pacientului si complianta probabila a acestuia.
Trebuie retinut faptul ca in cazul unei eficacitati insuficiente a combinatiei in doza fixa, rezultatele studiilor indica faptul ca administrarea variabila de timolol de doua ori pe zi si de latanoprost o data pe zi poate fi in continuare eficace.
Debutul actiunii latanoprost/timolol se produce dupa o ora de la administrare, iar efectul maxim apare dupa sase pana la opt ore. S-a demonstrat ca efectul adecvat de reducere a PIO se mentine pana la 24 ore de la administrare in cazul aplicarilor repetate.
Proprietati farmacocinetice
Latanoprost
Latanoprost este un precursor de tip ester izopropilic, care este inactiv ca atare, dar care devine biologic activ dupa hidrolizarea sa la nivelul corneei de catre esteraze la latanoprost forma acida. Precursorul este bine absorbit prin cornee si toata cantitatea de medicament care patrunde in umoarea apoasa este hidrolizata in timpul traversarii corneei. Studiile la om au aratat ca valorile concentratiei plasmatice maxime in umoarea apoasa, de aproximativ 15-30 ng/ml, sunt atinse la aproximativ 2 ore dupa administrarea locala de latanoprost in monoterapie. Dupa administrarea locala la maimute,
latanoprost se distribuie in principal in camera anterioara, conjunctiva si pleoape.
Forma acida a latanoprostului prezinta un clearance plasmatic de 0,40 l/ora si kg si un volum de distributie mic, de 0,16 l/kg, rezultand un timp de injumatatire plasmatica scurt, de 17 minute. Dupa administrarea locala la nivel ocular, biodisponibilitatea sistemica a formei acide a latanoprost este de 45%. Legarea de proteinele plasmatice ale formei acide a latanoprost este de 87%.
Practic nu exista metabolizare a formei acid a latanoprostului la nivell ocular. Principala cale de metabolizare este cea hepatica. In studiile la animale principalii metaboliti, 1,2-dinor si
1,2,3,4-tetranor nu exercita niciun efect sau au numai o activitate biologica slaba si se elimina in principal prin urina.
Timolol
Concentratia maxima de timolol in umoarea apoasa este atinsa la aproximativ 1 ora dupa administrarea locala a picaturilor oftalmice. O parte din doza este absorbita sistemic si dupa 10-20 minute de la administrarea locala a unei picaturi oftalmice in fiecare ochi, o data pe zi (300 micrograme pe zi) este atinsa o concentratie plasmatica maxima de 1 ng/ml. Timpul de injumatatire plasmatica pentru timolol este de aproximativ 6 ore. Timololul este metabolizat in proportie mare la nivel hepatic. Metabolitii sunt excretati in urina impreuna cu o anumita cantitate de timolol nemodificat.
Latanoprost/timolol
Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice intre latanoprost si timolol desi s-a observat o concentratie a formei acid a latanoprost la nivelul umorii apoase la 1-4 ore de la administrarea de latanoprost/timolol de 2 ori mai mare comparativ cu monoterapia.
Date preclinice de siguranta
Profilul de siguranta ocular si sistemic al componentelor individuale este bine stabilit. Nu au fost observate reactii adverse oculare sau sistemice la iepurii la care s-a administrat local combinatia fixa sau in cazul administrarii concomitente de solutii oftalmice de latanoprost si timolol.
Studiile farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitate si carcinogenitate efectuate cu ambele componente nu au demonstrat niciun risc special la om. Latanoprost nu a afectat vindecarea leziunilor corneene la iepuri, in timp ce timololul inhiba acest proces la iepure si maimuta atunci cand este administrat mai des de o data pe zi.
Pentru latanoprost, nu au fost observate efecte asupra fertilitatii masculilor si femelelor de sobolan si nu a fost stabilit un potential teratogen la sobolani si iepuri. Nu a fost observata embriotoxicitate la sobolani dupa administrarea intravenoasa de doze de pana la 250 micrograme/kg si zi. Cu toate acestea, latanoprost a cauzat toxicitate embriofetala caracterizata prin incidenta crescuta a resorbtiei tardive si a avorturilor si prin reducerea greutatii fetusilor de iepuri dupa administrarea intravenoasa de doze de cel putin 5 micrograme/kg si zi (de aproximativ 100 ori doza clinica). Timololul nu a prezentat efecte asupra fertilitatii masculilor si femelelor de sobolan si nici potential teratogen la soareci, sobolani si iepuri.