Glepark 0,18mg, 30 comprimate, Glenmark

Indicatii

Glepark este indicat la adulti, pentru tratamentul semnelor si simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fara levodopa) sau in asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, pana in stadiile avansate cand eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persista si devine fluctuanta (fluctuatii de tipon-off),

Glepark este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor fara repaus de natura idiopatica, moderat pana la sever, in doze de pana la 0,54 mg baza (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2.).

Dozaj

Doze
Boala Parkinson

Doza zilnica se administreaza divizata in prize egale de trei ori pe zi

Initierea tratamentului:

Dozele trebuie crescute treptat, incepand de la o doza zilnica initiala de 0,264 mg baza (0,375 mg sare) pe zi, care se creste apoi la intervale de 57 zile. Daca nu apar reactii de intoleranta, doza se creste treptat pana se obtine efectul terapeutic maxim.

Daca doza trebuie marita in continuare, doza zilnica trebuie crescuta cu cate 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe saptamana, pana la doza maxima de 3,3 mg baza (4,5 mg sare) pe zi. Totusi trebuie mentionat ca incidenta somnolentei creste la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de intretinere:

Doza zilnica individuala trebuie sa fie cuprinsa intre 0,264 mg baza (0,375 mg sare) si maximum 3,3 mg baza (4,5mg sare). In cadrul studiilor pivot care au urmarit cresterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost observata incepand cu doza zilnica de 1,1 mg baza (1,5 mg sare) pe zi. Ajustari ulterioare ale dozajului trebuie facute in functie de raspunsul clinic si aparitia reactiilor adverse. In cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% dintre pacienti au fost tratati cu doze mai mici de 1,1 mg baza (1,5 mg sare). In stadiile avansate ale bolii Parkinson, dozele de pramipexol mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile pacientilor la care se intentioneaza reducerea dozei de levodopa. Se recomanda ca doza de levodopa sa fie redusa atat pe durata cresterii dozei, cat si a tratamentului de intretinere cu pramipexol, in functie de raspunsul clinic al fiecarui pacient (vezi pct. 4.5).

Intreruperea tratamentului:

Intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la aparitia sindromului neuroleptic malign sau a sindromului de sevraj la intreruperea administrarii agonistului dopaminei.

Tratamentul cu pramipexol trebuie redus in mod treptat, cu cate 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe zi, pana cand doza zilnica ajunge la 0,54 mg baza (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusa cu cate 0,264 mg baza (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4). Totusi, sindromul de sevraj la intreruperea administrarii agonistului dopaminei poate sa apara in timpul reducerii treptate a dozei si poate fi necesara o crestere temporara a dozei inainte de reluarea reducerii treptate a dozei (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta renala:

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pentru initierea tratamentului se recomanda urmatoarea schema terapeutica:

Pacientii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesita reducerea dozei zilnice sau a frecventei administrarii.

La pacientii cu clearance al creatininei intre 20 si 50 ml/min, doza zilnica initiala de pramipexol trebuie divizata in doua prize, incepand cu 0,088 mg baza (0,125 mg sare) de doua ori pe zi (0,176 mg baza/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depasita o doza zilnica maxima de 1,57 mg pramipexol baza (2,25 mg de sare).

La pacientii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnica de pramipexol se administreaza in priza unica, incepand cu 0,088 mg baza (0,125 mg sare) pe zi.

Nu ar trebui depasita o doza zilnica maxima de 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg de sare).

Daca functia renala este afectata in timpul tratamentului de intretinere, doza zilnica de pramipexol trebuie redusa cu un procent egal cu cel cu care scade functia renala; de exemplu, daca clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnica de pramipexol trebuie redusa cu 30%. Doza zilnica poate fi administrata in doua prize separate daca clearance-ul creatininei este cuprins intre 20 si 50 ml/min si in doza unica zilnica daca clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min.

Pacienti cu insuficienta hepatica:

La pacientii cu insuficienta hepatica, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesara, intrucat aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala. Cu toate acestea, posibila influenta a insuficientei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigata.

Copii si adolescenti:

La copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani, siguranta si eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu au fost stabilite. Pramipexol nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatia boala Parkinson.

Sindromul picioarelor fara repaus

Doza initiala recomandata de pramipexol este de 0,088 mg baza (0,125 mg sare) administrata o data pe zi cu 2-3 ore inainte de culcare. Pentru pacientii care necesita o atenuare simptomatica suplimentara, doza poate fi crescuta la fiecare 4-7 zile pana la maximum de 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Se va evalua raspunsul pacientilor dupa 3 luni de tratament si se va reconsidera necesitatea continuarii tratamentului. Daca tratamentul este intrerupt mai mult de cateva zile acesta trebuie re-initiat prin cresterea dozei asa cum este mentionat mai sus.

Intreruperea tratamentului

Deoarece doza zilnica pentru tratamentul Sindromului picioarelor fara repaus nu va depasi 0,54 mg baza (0,75 mg sare), administrarea pramipexol poate fi intrerupta fara scaderea dozei. Intr-un studiu clinic placebo controlat cu durata de 26 saptamani, revenirea simptomelor Sindromului picioarelor fara repaus (cresterea gradului de severitate al simptomelor prin comparatie cu valorile initiale) a fost observat la 10% dintre pacienti (14 din 135) dupa intreruperea brusca a tratamentului. Acest efect a fost observat similar, indiferent de doza.

Insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pacientii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/minut nu necesita reducerea dozei zilnice.

Utilizarea pramipexol la pacientii hemodializati sau la pacientii cu insuficienta renala severa nu a fost studiata.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica ajustarea dozei nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala.

Copii si adolescenti

Pramipexol nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti sub varsta de 18 ani datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Sindrom Tourette
Copii si adolescenti

Pramipexol nu este recomandat pentru utilizare la copiii si adolescentii cu varsta sub 18 ani deoarece eficacitatea si siguranta nu a fost stabilita la aceasta populatie. Pramipexol nu trebuie utilizat la copiii sau adolescentii cu sindrom Tourette din cauza raportului beneficiu-risc negativ pentru aceasta afectiune (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare
Comprimatele se administreaza oral, inghitite cu apa, si pot fi administrate cu sau fara alimente

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Cand se prescrie pramipexol pacientilor cu boala Parkinson si insuficienta renala, se recomanda reducerea dozei, asa cum este specificat la pct. 4.2.

Halucinatii

Halucinatiile sunt cunoscute ca reactie adversa la tratamentul cu agonisti dopaminergici si levodopa. Pacientii trebuie informati despre posibilitatea aparitiei halucinatiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie

In stadiile avansate ale bolii Parkinson, in timpul cresterii initiale a dozei de pramipexol administrat in asociere cu levodopa poate aparea diskinezie. In aceasta situatie, doza de levodopa trebuie redusa.

Distonie

In urma initierii tratamentului cu pramipexol sau a cresterii treptate a dozei, la pacientii cu boala Parkinson s-a raportat ocazional distonie axiala, inclusiv antecolis, camptocormie si pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate ca distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acesti pacienti simptomele s-au imbunatatit dupa reducerea dozei sau dupa oprirea tratamentului cu pramipexol. In cazul aparitiei distoniei, trebuie sa se reevalueze schema terapeutica cu medicamente dopaminergice si sa se ia in considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare brusca si stare de somnolenta

Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu aparitia starii de somnolenta si a episoadelor de somn cu instalare brusca, mai ales la pacientii cu boala Parkinson. Instalarea brusca a somnului in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara a fi constient sau fara semne de avertizare, a fost raportata mai putin frecvent. Pacientii trebuie informati asupra acestui aspect si avertizati sa manifesteze prudenta atunci cand conduc vehicule sau lucreaza cu utilaje in timpul tratamentului cu pramipexol. Pacientii care au prezentat somnolenta si/sau un atac de somn cu instalare brusca trebuie sa renunte la conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. In plus, trebuie avuta in vedere reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 si pct. 4.8).

Tulburari ale controlului impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru dezvoltarea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si personalul medical trebuie avertizati ca simptomele comportamentale ale tulburarilor de control al impulsurilor, inclusiv dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, obsesia cumparaturilor si cresterea necontrolata a apetitului alimentar, pot aparea la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, inclusiv pramipexol. Trebuie luata in considerare scaderea dozei/intreruperea tratamentului prin scaderea treptata a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Episoade maniacale si delir

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale si a delirului. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti ca pacientii tratati cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale si delir. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei / intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Pacienti cu tulburari psihotice

Pacientii cu tulburari psihotice trebuie tratati cu agonisti dopaminergici numai daca beneficiile anticipate sunt mai mari decat riscurile potentiale. Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic

Se recomanda efectuarea consultului oftalmologic la intervale regulate sau daca apar tulburari de vedere.

Boli cardiovasculare severe

In cazul asocierii bolilor cardiovasculare severe, se recomanda prudenta. Din cauza riscului general de hipotensiune arteriala ortostatica asociat terapiei dopaminergice, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la initierea tratamentului.

Sindrom neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate in asociere cu intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei (DAWS)

DAWS a fost raportat la agonistii dopaminei, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.8). Pentru intreruperea tratamentului la pacientii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusa treptat (vezi pct. 4.2). Date limitate sugereaza ca pacientii cu tulburari ale controlului impulsurilor si cei carora li se administreaza o doza zilnica crescuta si/sau doze cumulative crescute de agonisti ai dopaminei pot prezenta un risc mai mare de aparitie a DAWS. Simptomele de sevraj pot include apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratie si durere si nu raspund la levodopa. Inainte de reducerea treptata a dozei si intreruperea administrarii de pramipexol, pacientii trebuie informati in privinta posibilelor simptome de sevraj. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape in timpul reducerii treptate a dozei si opririi administrarii. In caz de simptome de sevraj severe si/sau persistente, poate fi avuta in vedere readministrarea temporara de pramipexol la cea mai mica doza eficace.

Exacerbare

Datele din literatura indica faptul ca tratamentul Sindromului picioarelor fara repaus cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se refera la declansarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar dupa amiaza), la accentuarea simptomelor, si la extinderea simptomelor spre alte extremitati. Exacerbarea a fost investigata in mod special intr-un studiu clinic controlat timp de 26 saptamani. A fost observata exacerbare la 11,8% dintre pacienti in grupul tratat cu pramipexol (N = 152) si la 9,4% dintre pacienti in grupul la care s-a administrat placebo (N = 149). O analiza Kaplan-Meier privind exacerbarea in timp a aratat ca nu exista o diferenta semnificativa intre grupul tratat cu pramipexol si cel tratat placebo.

Interactiuni

Legarea de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie foarte mica (mai mica de 20%), metabolizarea fiind redusa. De aceea, sunt putin probabile interactiunile cu alte substante medicamentoase care influenteaza legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interactiunilor este redusa, cu toate ca interactiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu exista interactiuni farmacocinetice cu selegilina si levodopa.

Inhibitori/competitori ai caii active de eliminare renala

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorita inhibarii sistemului de transport al cationilor secretati la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhiba calea activa de eliminare renala sau sunt eliminate pe aceasta cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina si procainamida pot interactiona cu pramipexolul, avand ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. In cazul administrarii acestor medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avuta in vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asocierea cu levodopa

Cand pramipexol este administrat in asociere cu levodopa, se recomanda scaderea dozei de levodopa si mentinerea constanta a dozei oricarui alt medicament antiparkinsonian in perioada in care doza de pramipexol este crescuta.

Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 si 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu daca sunt de asteptat efecte antagoniste.

Sarcina

Sarcina

Efectul asupra sarcinii si alaptarii nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolani si iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan in doze materno-toxice (vezi pct. 5.3). Pramipexol trebuie administrat in timpul sarcinii numai daca este absolut necesar, si anume, daca se considera ca beneficiile potentiale justifica riscurile potentiale la care este expus fatul.

Alaptarea

Deoarece tratamentul cu pramipexol inhiba secretia de prolactina la om, se anticipeaza inhibarea secretiei lactate.Excretia de pramipexol in laptele matern nu a fost studiata la om. La sobolan, concentratia de substanta activa marcata radioactiv a fost mai mare in lapte decat in plasma.

In absenta datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat in perioada alaptarii. Totusi, daca administrarea este absolut necesara, alaptarea la san trebuie intrerupta.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilitatii la om. Studiile la animale, arata ca pramipexolul afecteaza ciclurile estrale si reduce fertilitatea la femele, cum este de asteptat de la un agonist al dopaminei. Totusi, aceste studii nu au aratat efecte daunatoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.

Condus auto

\Pramipexol are o influenta majora asupra abilitatii de a conduce si de a folosi utilaje. Pot sa apara halucinatii si somnolenta.

Pacientii aflati in tratament cu pramipexol si care prezinta somnolenta si/ sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu desfasoare activitati (de exemplu, folosirea de utilaje) in care afectarea atentiei ar putea sa-i puna pe ei sau pe persoanele din jur in pericol de accidente grave sau letale, pana cand aceste episoade recurente si somnolenta nu dispar (vezi si pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

Reactii adverse

Analiza datelor obtinute in urma studiilor clinice controlate cu placebo, cuprinzand un numar de 1923 de pacienti tratati cu pramipexol si 1354 de pacienti carora li s-a administrat placebo, a evidentiat raportarea frecventa a reactiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacientii tratati cu pramipexol si 52% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

Majoritatea reactiilor adverse la medicament apar de obicei la inceputul tratamentului si cele mai multe au tendinta de a disparea chiar in cazul continuarii tratamentului.

In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe reactiile adverse sunt prezentate in functie de frecventa (numarul de pacienti la care poate sa apara reactia adversa) utilizand urmatoarele categorii:

• foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10),

- frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10),

• mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100),

- rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000),

- foarte rare (mai putin de 1/10000),

• cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Cele mai frecvente reactii adverse la pacientii cu boala Parkinson

Cele mai frecvente (mai mult sau egal fata de 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu boala Parkinson, intalnite mai des la cei tratati cu pramipexol decat la cei carora li s-a administrat placebo, au fost greata, diskinezie, hipotensiune arteriala, ameteli, somnolenta, insomnie, constipatie, halucinatii, cefalee si oboseala.

Incidenta somnolentei este crescuta la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol pe zi (vezi pct. 4.2). In cazul asocierii cu levodopa, reactia adversa cea mai frecventa a fost diskinezia. La inceputul tratamentului poate sa apara hipotensiune arteriala, in special daca doza de pramipexol este crescuta prea repede.

Tabelul 1: Boala Parkinson

1 Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei ulterioara punerii pe piata. Cu o certitudine de 95 %, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 2.762 pacienti cu boala Parkinson tratati cu pramipexol.

Sindromul picioarelor fara repaus, cele mai frecvente reactii adverse

Cele mai frecvente (mai mult sau egal fata de 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu Sindromul picioarelor fara repaus tratati cu pramipexol au fost greata, cefalee, ameteli si oboseala. Greata si oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu MIRAPEXIN (20,8% si respectiv 10,5%) comparativ cu barbatii (6,7% si respectiv 7,3%).

Tabelul 1: Sindromul picioarelor fara repaus

1 Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei ulterioara punerii pe piata. Cu o certitudine de 95 %, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 1395 pacienti cu Sindromul picioarelor fara repaus tratati cu pramipexol.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Somnolenta

Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenta si a fost asociat mai putin frecvent, cu somnolenta diurna excesiva si episoade de somn cu instalare brusca (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale libidoului

Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai putin frecvent cu tulburari ale libidoului (crestere sau diminuare).

Tulburari ale controlului impulsurilor

Pot sa apara dependenta patologica de jocuri de noroc, crestere a libidoului, hipersexualitate, obsesie a cumparaturilor, crestere necontrolata a apetitului alimentar si bulimie la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.4).

Intr-un studiu clinic de control, retrospectiv, incrucisat, care a inclus 3090 pacienti cu boala Parkinson, 13,6% dintre pacientii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome ale tulburarii controlului impulsurilor in timpul ultimelor sase luni. Manifestarile observate au inclus dependenta patologica de jocurile de noroc, obsesie a cumparaturilor, crestere necontrolata a apetitului alimentar si comportamentul sexual compulsiv (hipersexualitate). Factorii de risc independenti posibili pentru tulburarile de control al impulsurilor au inclus tratamentele dopaminergice si doze mari de tratament dopaminergic, varsta mai tanara (mai putin sau egal fata de 65 de ani), necasatoriti si cu antecedente familiale ale dependentei patologice de jocurile de noroc.

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere (vezi pct. 4.4).

Insuficienta cardiaca

In cadrul studiilor clinice si a experientei ulterioare punerii pe piata, insuficienta cardiaca a fost raportata la pacienti tratati cu pramipexol. Intr-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociata unui risc crescut de insuficienta cardiaca comparativ cu o terapie fara pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% II, 1,21-2,85).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Nu exista experienta clinica referitoare la supradozajul masiv. Reactiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietatile farmacodinamice ale agonistilor dopaminergici, incluzand greata, varsaturi, hiperkinezie, halucinatii, agitatie si hipotensiune arteriala. Nu se cunoaste niciun antidot pentru supradozajul cu agonisti dopaminergici. Daca apar semne de stimulare a sistemului nervos central, poate fi indicata administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita masuri generale de sustinere a functiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasa de lichide, administrare de carbune activat si monitorizare electrocardiografica.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-Parkinsoniene, agonisti dopaminergici, codul ATC: N04BC05

Mecanism de actiune

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leaga cu selectivitate si specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamina, avand o afinitate preponderenta pentru receptorii D3 si o activitate intrinseca totala.

Pramipexolul amelioreaza deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat.Studiile la animale de laborator au demonstrat ca pramipexolul inhiba sinteza, eliberarea si turnover-ul dopaminei.

Efecte farmacodinamice

In studiile la voluntari, a fost observata diminuarea secretiei de prolactina dependent de doza. Intr-un studiu clinic cu voluntari sanatosi, unde doza de pramipexol au fost crescuta mai repede (la fiecare 3 zile) decat este recomandat, pana la 3,15 mg pramipexol baza (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o crestere a presiunii arteriale si a frecventei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate in studiile efectuate la pacienti.

Eficacitate si siguranta clinica in boala Parkinson

La pacienti, pramipexolul amelioreaza semnele si simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson. Studiile clinice controlate cu placebo au inclus aproximativ 1800 de pacienti aflati in stadiile Hoehn si Yahr I V de boala, tratati cu pramipexol. Dintre acestia, aproximativ 1000 se aflau intr-un stadiu mai avansat de boala, primind tratament concomitent cu levodopa si prezentand complicatii motorii.

In stadiile initiale si avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmarita in cadrul studiilor clinice controlate, s-a mentinut timp de aproximativ sase luni. In studiile clinice deschise care au continuat timp de peste trei ani, nu au fost inregistrate semne de diminuare a eficacitatii terapeutice.

Intr-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul initial cu pramipexol a intarziat in mod semnificativ aparitia complicatiilor motorii si a redus incidenta acestora, comparativ cu tratamentul initial cu levodopa. Aceasta intarziere in aparitie a complicatiilor motorii in cazul tratamentului cu pramipexol trebuie pusa in balanta cu ameliorarea mai accentuata a functiilor motorii data de levodopa (masurata prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenta generala a halucinatiilor si somnolentei a fost, in general, mai mare in faza de crestere a dozelor in grupul tratat cu pramipexol. Totusi, nu a fost inregistrata o diferenta semnificativa pe perioada tratamentului de intretinere. Aceste date trebuie avute in vedere atunci cand se initiaza tratamentul cu pramipexol la pacientii cu boala Parkinson.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii si adolescenti cu boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in Sindromul picioarelor fara repaus

Eficacitatea pramipexol a fost evaluata in patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1000 de pacienti cu Sindrom idiopatic al picioarelor fara repaus moderat pana la sever.

Criteriile principale de evaluare a eficacitatii au fost modificarea medie fata de valorile initiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fara repaus (SESPR) si la Impresia clinica globala a ameliorarii (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferente semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg si 0,75 mg pramipexol sare fata de placebo. Dupa 12 saptamani de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo si de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate).

Diferenta medie ajustata a fost de -4,3 puncte (II 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p mai mica de 0,0001). Ratele de raspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo si respectiv pentru pramipexol (diferenta de 20% II 95%: 8,1%; 31,8%, p mai mica de 0.0005). S-a observat eficacitatea la doze de 0,088 mg baza (0,125 mg sare) pe zi dupa prima saptamana de tratament.

Intr-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 saptamani, pramipexol a redus semnificativ numarul de miscari periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat in pat.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluata intr-un studiu clinic placebo controlat. Dupa 26 saptamani de tratament, s-a observat o reducerea medie ajustata a valorilor scorului total la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fara repaus SESPR/IRLS de 13,7 si de 11,1 puncte pentru grupul tratat cu pramipexol si respectiv pentru grupul controlat placebo, cu o diferenta medie semnificativa din punct de vedere statistic (p = 0,008) intre tratamente de -2,6. Ratele de raspuns ICGA (mult ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) si 68,5% (111/162) pentru placebo si respectiv pramipexol (p = 0,001), ceea ce corespunde unui numar de 6 pacienti necesar pentru a fi tratati (NNT) (95%II: 3,5, 13,4).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in Sindromul picioarelor fara repaus (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in sindrom Tourette

Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6-17 ani cu sindrom Tourette a fost evaluata intr-un studiu clinic dublu.orb randomizat, controlat cu placebo, cu doza variabila, cu durata de 6 saptamani. Au fost randomizati un total de 63 pacienti ( 43 tratati cu pramipexol, 20 carora li s-a administrat placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie fata de valorile initiale ale scorului la Scala de Evaluare a Ticurilor- Total Tic Score (TTS) a Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nu a fost inregistrata nicio diferenta intre pramipexol si placebo atat in ceea ce priveste criteriul principal de evaluare sau pentru oricare dintre criteriile secundare de evaluare a eficacitatii, inclusiv scorul total YGTS,. Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) sau Clinical Global Impressions of Severity of Illmess (CGI-S). Reactiile adverse care au aparut la cel putin 5% din grupul de pacienti tratati cu pramipexol si mai frecvent la pacientii tratati cu pramipexol decat la cei la care s- a administrat placebo au fost: cefalee (37,9%, placebo 25,0%), somnolenta (7,0%, placebo 5,0%), greata (18,6%, placebo 10,0%), varsaturi (11,6%, placebo 0,0%), dureri in etajul abdominal superior

(7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune arteriala ortostatica (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo 5,0%), tulburari de somn (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) si infectii la nivelul cailor respiratorii superioare (7,0%, placebo 5,0). Alte reactii adverse semnificative, care au dus la intreruperea administrarii medicamentului la pacientii tratati cu pramipexol, au fost stari confuzionale, tulburari de vorbire sau agravarea bolii (vezi pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, pramipexolul este absorbit rapid si complet. Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 90%, iar concentratia plasmatica maxima se atinge in 13 ore de la administrare. Administrarea in timpul meselor nu scade gradul de absorbtie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetica liniara, iar variatiile interindividuale ale concentratiilor plasmatice sunt minime.

Distributie

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mica (mai mica de 20%), iar volumul de distributie este mare (400 l). La sobolan au fost observate concentratii mari in tesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decat cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai in mica masura.

Eliminare

Excretia renala de pramipexol nemodificat reprezinta calea principala de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcata cu 14C este eliminata pe cale renala, in timp ce in materiile fecale se regaseste mai putin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t½) variaza intre 8 ore la persoanele tinere si 12 ore la persoanele varstnice.

Date preclinice de siguranta

Studii de toxicitate dupa administrarea de doze repetate arata ca pramipexolul are efecte functionale, afectand mai ales SNC si functia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect farmacodinamic exagerat.

La porcii de talie mica a fost observata scaderea tensiunii arteriale diastolice si sistolice si a frecventei cardiace, iar la maimuta, tendinta de a avea un efect hipotensiv.

Efectele potentiale ale pramipexolului asupra functiei de reproducere au fost studiate la sobolani si iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolani si iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan in doze materno-toxice. Datorita speciilor de animale selectate si a numarului limitat de parametri investigati, reactiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii si asupra fertilitatii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La sobolani a fost observata o intarziere in dezvoltarea sexuala (de exemplu separarea preputului si deschiderea vaginului). Nu se cunoaste relevanta acestei observatii la om.

Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. In cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la sobolanii de sex masculin au aparut hiperplazie a celulelor Leydig si adenoame, explicate prin efectul de inhibare a secretiei de prolactina pe care il are pramipexolul. Aceasta observatie nu prezinta relevanta clinica la om. Acelasi studiu a aratat de asemenea ca, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu aparitia degenerescentei retiniene la sobolanii albinosi.

Acest din urma efect nu a fost observat la sobolanii cu pigmentatie normala si nici in cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la soarecii albinosi sau la orice alta specie studiata.