Indicatii
Glivec este indicat pentru tratamentul
pacientilor adulti, adolescenti si copii diagnosticati recent cu leucemie granulocitara cronica (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de maduva osoasa nu este considerat un tratament de prima linie.
pacientilor adulti, adolescenti si copii cu LGC Ph+ in faza cronica dupa esecul tratamentului cu alfa-interferon sau cu LGC Ph+ in faza accelerata sau in criza blastica.
pacientilor adulti, adolescenti si copii diagnosticati recent cu leucemie limfoblastica acuta cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacientilor adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, in monoterapie.
pacientilor adulti cu sindroame mielodisplazice/neoplasme mieloproliferative (SMD/NMP) asociate recombinarilor genei receptorului factorului de crestere derivat din trombocit (FCDP- R).
pacientilor adulti cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.
Nu a fost determinat efectul Glivec asupra rezultatului unui transplant medular. Glivec este indicat pentru
tratamentul pacientilor adulti cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
si/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu risc semnificativ de recidiva in urma rezectiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacientilor cu risc mic sau foarte mic de recidiva nu trebuie sa li se administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacientilor adulti cu protuberante dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile si pacientilor adulti cu PDFS recidivante si/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacientii adulti si copii si adolescenti, eficacitatea Glivec se bazeaza pe ratele totale de raspuns hematologice si citogenetice si supravietuirea fara progresia bolii in LGC, ratele de raspuns hematologice si citogenetice in LLA Ph+, SMD/NMP, ratele de raspuns hematologice in SHE/LEC si ratele obiective de raspuns ale pacientilor adulti cu PDFS si GIST inoperabile si/sau metastatice, precum si pe supravietuirea fara recidiva in cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacientii cu SMD/NMP asociate recombinarilor genei FCDP-R, experienta utilizarii Glivec este foarte limitata (vezi pct. 5.1). Cu exceptia LGC in faza cronica recent diagnosticate, nu exista studii clinice controlate care sa demonstreze un beneficiu clinic sau cresterea duratei de viata pentru aceste boli.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de un medic specializat in tratamentul pacientilor cu afectiuni maligne hematologice si sarcoame maligne, dupa cum este adecvat.
Doza prescrisa trebuie administrata oral, in timpul mesei, cu un pahar mare de apa, pentru a reduce riscul iritatiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o data pe zi, in timp ce doza zilnica de 800 mg trebuie administrata ca 400 mg de doua ori pe zi, dimineata si seara. Pentru pacientii (copii) care nu pot inghiti capsule, continutul acestora poate fi dizolvat intr-un pahar cu apa plata sau suc de mere. Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, iar riscul potential pentru fatul uman este necunoscut, femeile aflate la varsta fertila care deschid capsulele trebuie sfatuite sa manipuleze continutul acestora cu grija si sa evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mainile trebuie spalate imediat dupa manipularea capsulelor deschise.
Doze in LGC la pacientii adulti
Doza recomandata de Glivec este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu LGC in faza cronica. Faza cronica a LGC este definita prin indeplinirea tuturor criteriilor urmatoare: blasti sub 15% in sange si in maduva hematopoietica, bazofile in sange periferic sub 20%, plachete peste 100 x 109/l.
Doza recomandata de Glivec este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti in faza accelerata. Faza accelerata este definita prin prezenta unuia dintre urmatoarele criterii: blasti ≥ 15%, dar sub 30% in sange sau in maduva hematopoietica, blasti plus promielocite ≥ 30% in sange sau in maduva hematopoietica (avand sub 30% blasti), bazofile in sange periferic ≥ 20%, plachete sub 100 x 109/l, fara legatura cu tratamentul.
Doza recomandata de Glivec este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti aflati in criza blastica. Criza blastica este definita prin blasti ≥ 30% in sange sau in maduva hematopoietica sau boala extramedulara, alta decat hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: In studiile clinice, tratamentul cu Glivec a fost continuat pana la progresia bolii. Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
Poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacientii in faza cronica a bolii, sau de la 600 mg pana la maximum 800 mg (administrate sub forma de 400 mg de doua ori pe zi) la pacientii in faza accelerata sau criza blastica, in absenta unor reactii adverse severe la medicament si a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fara legatura cu leucemia, in urmatoarele circumstante: progresia bolii (oricand); lipsa unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin
3 luni de tratament; lipsa unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitia raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doze in LGC la copii si adolescenti
La copii si adolescenti, dozele trebuie stabilite in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica recomandata este de 340 mg/m2 la copii si adolescenti cu LGC in faza cronica si in fazele avansate ale LGC (a nu se depasi doza totala de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat in priza unica zilnica sau, alternativ, doza zilnica poate fi impartita in doua prize – una dimineata si una seara. In prezent, recomandarea privind doza se bazeaza pe un numar mic de pacienti copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2). Nu exista experienta privind tratamentul copiilor cu varsta sub 2 ani.
La copii si adolescenti, poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depasi doza totala de 800 mg) in absenta reactiilor adverse severe provocate de medicament si a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, in urmatoarele situatii: progresia bolii (oricand); lipsa unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin 3 luni de tratament; lipsa unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitia raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doze in LLA Ph+ la pacientii adulti
Doza recomandata de Glivec este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti cu LLA Ph+. Expertii hematologi in controlul acestei boli trebuie sa supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de ingrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Glivec s-a dovedit eficace si sigur la pacientii nou diagnosticati cu LLA Ph+ atunci cand este administrat in doza de 600 mg pe zi in asociere cu chimioterapie, in faza de inductie, fazele de consolidare si de intretinere ale chimioterapiei (vezi
pct. 5.1). Durata tratamentului cu Glivec poate varia in functie de programul de tratament selectat, dar, in general, expuneri prelungite la Glivec au avut rezultate mai bune.
Pentru pacientii adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, monoterapia cu Glivec in doza de 600 mg pe zi este sigura, eficace si poate fi administrata pana la progresia bolii.
Doze in LLA Ph+ la copii si adolescenti
Doza pentru copii si adolescenti trebuie stabilita in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica de 340 mg/m2 este recomandata pentru copii si adolescenti cu LAA Ph+ (fara a se depasi doza totala de 600 mg).
Doze in SMD/NMP
Doza recomandata de Glivec este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu SMD/NMP.
Durata tratamentului: In singurul studiu clinic realizat pana in prezent, tratamentul cu Glivec a fost continuat pana s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). In momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doze in SHE/LEC
Doza recomandata de Glivec este de 100 mg pe zi pentru pacientii adulti cu SHE/LEC.
O crestere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avuta in vedere in absenta reactiilor adverse daca evaluarile demonstreaza un raspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atat timp cat pacientul continua sa obtina beneficii. Doze in GIST
Doza recomandata de Glivec este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu GIST maligne inoperabile si/sau metastatice.
Exista date limitate despre efectul cresterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacientii la care exista progresie la doza mai mica (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: In studiile clinice la pacientii cu GIST, tratamentul cu Glivec a fost continuat pana la progresia bolii. In momentul realizarii analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns nu a fost investigat.
Doza recomandata de Glivec este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacientilor adulti in urma rezectiei GIST. Durata optima a tratamentului nu este inca stabilita. Durata de tratament in cadrul studiului clinic de sustinere a acestei indicatii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doze in PDFS
La pacientii adulti cu PDFS, doza recomandata de Glivec este de 800 mg pe zi. Ajustarea dozei la aparitia reactiilor adverse
Reactii adverse non-hematologice
Daca in timpul utilizarii Glivec apare o reactie adversa non-hematologica severa, tratamentul trebuie intrerupt pana cand aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, daca este cazul, in functie de severitatea initiala a reactiei adverse.
In cazul in care concentratiile plasmatice ale bilirubinei sunt peste 3 x limita superioara stabilita a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt peste 5 x LSSVN, tratamentul cu Glivec trebuie intrerupt pana cand concentratiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori
sub 1,5 x LSSVN si concentratiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori sub 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Glivec poate fi continuat la o doza zilnica redusa. La adulti, doza trebuie redusa de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii si adolescenti de la 340 la 260 mg/m2 si zi.
Reactii adverse hematologice
In cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei severe, se recomanda reducerea dozei sau intreruperea tratamentului, conform recomandarilor din tabelul de mai jos.
Ajustari ale dozei in cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei:
| SHE/LEC (doza initiala 100 mg) | NAN < 1,0 x 109/lsi/saunumărul plachetelor< 50 x 109/l | anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe). |
| Faza cronica a LGC, SMD/NMP si GIST(doza initiala 400 mg) SHE/LEC (la doza de 400 mg) | NAN < 1,0 x 109/lsi/sau numarul plachetelor< 50 x 109/l | repeta punctul 1 sise reia administrarea Glivec cu doza redusa de 300 mg. |
| Faza cronica a LGC la copii si adolescenti(la doza de 340 mg/m2) | NAN < 1,0 x 109/lsi/sau plachete < 50 x 109/l | repeta punctul 1 si se reia administrarea Glivec cu doza redusa de 260 mg/m2. |
| Faza accelerata a LGC si criza blastica şi LLA Ph+ (doza initiala600 mg) | aNAN < 0,5 x 109/lsi/sau numarul plachetelor< 10 x 109/l | ≥ 1 x 109/l si numarul plachetelor≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg. |
| Faza accelerata a LGC si criza blastica la copii si adolescenti (doza initiala 340 mg/m2) | aNAN < 0,5 x 109/lsi/saunumarul plachetelor< 10 x 109/l | ≥ 1 x 109/l şi numarul plachetelor≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2. |
Administrarea Glivec se intrerupe pana cand NAN ≥ 1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥ 75 x 109/l.
Tratamentul cu Glivec se reia cu doza
Administrarea Glivec se intrerupe pana cand NAN ≥ 1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥ 75 x 109/l.
Tratamentul cu Glivec se reia cu doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe).
Daca NAN revine la sub 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor sub 50 x 109/l, se
Administrarea Glivec se intrerupe pana cand NAN ≥ 1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥ 75 x 109/l.
Tratamentul cu Glivec se reia cu doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe).
Daca NAN revine la sub 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor sub 50 x 109/l, se
Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
Daca citopenia nu este asociata leucemiei, se reduce doza de Glivec la 400 mg.
Daca citopenia persista 2 saptamani, se reduce in continuare doza la 300 mg.
Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este asociata leucemiei, se intrerupe administrarea Glivec pana cand NAN
Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
Daca citopenia nu este asociata leucemiei, se reduce doza de Glivec la 260 mg/m2.
Daca citopenia persista 2 saptamani, se reduce doza la 200 mg/m2.
Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este asociata leucemiei, se intrerupe administrarea Glivec pana cand NAN
| PDFS(la doza de 800 mg) | NAN < 1,0 x 109/lsi/saunumarul plachetelor< 50 x 109/l | Glivec cu doza redusa de 400 mg. |
| NAN = numar absolut de neutrofile | ||
| a apare dupa cel putin 1 luna de tratament | ||
Administrarea Glivec se intrerupe pana cand NAN ≥ 1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥ 75 x 109/l.
Tratamentul cu Glivec se reia cu doza de 600 mg.
Daca NAN revine la sub 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor sub 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea
Grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Nu exista experienta privind utilizarea la copii cu LGC cu varsta sub 2 ani si la copii cu LLA Ph+ cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Exista experienta foarte limitata privind utilizarea la copii cu SMD/NMP, PDFS, GIST si SHE/LEC.
Siguranta si eficacitatea imatinib la copii si adolescenti cu SMD/NMP, PDFS, GIST si SHE/LEC cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite in studii clinice. Datele disponibile publicate pana in prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienta hepatica
Imatinibul este metabolizat in principal in ficat. Pacientilor cu disfunctie hepatica usoara, moderata sau severa trebuie sa li se administreze doza minima zilnica recomandata de 400 mg. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2).
Clasificarea disfunctiei hepatice:
| Disfunctie hepatica | Analize ale functiei hepatice |
| Usoara | Bilirubina totala: = 1,5 LSVNAST: >LSVN (poate fi normala sau |
| Moderata | Bilirubina totala: > 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare |
| Severa | Bilirubină totala: > 3-10 LSVN AST: orice valoare |
LSVN = limita superioara a valorii normale pentru respectiva institutie AST = aspartataminotransferaza
Insuficienta renala
Pacientilor cu disfunctie renala sau care efectueaza sedinte de dializa trebuie sa li se administreze doza minima recomandata de 400 mg pe zi ca doza initiala. Cu toate acestea, se recomanda precautie la acesti pacienti. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata. Daca este tolerata, doza poate fi marita in lipsa eficacitatii (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Varstnici
Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiata in mod specific la varstnici. La pacientii adulti nu au fost observate diferente semnificative ale farmacocineticii in functie de varsta, in studiile clinice care au inclus peste 20% pacienti cu varsta de 65 ani si peste. Nu este necesara o recomandare specifica a dozei la varstnici.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Atunci cand Glivec se administreaza concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interactiuni medicamentoase. Este necesara precautie atunci cand se administreaza Glivec concomitent cu inhibitori de proteaza, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 avand o fereastra terapeutica restransa (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) sau warfarina si alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta de imatinib si medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemica la Glivec, crescand potential riscul esecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitenta de inductori puternici ai CYP3A4 si imatinib trebuie evitata (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacientii cu tiroidectomie carora li s-a administrat levotiroxina ca tratament de substitutie in timpul tratamentului cu Glivec (vezi pct. 4.5). La acesti pacienti trebuie monitorizate cu atentie concentratiile hormonului de stimulare tiroidiana (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea Glivec este predominant hepatica si numai 13% din excretie se realizeaza pe cale renala. La pacientii cu disfunctie hepatica (usoara, moderata sau severa), hemogramele periferice si enzimele hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2). Trebuie notat ca pacientii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienta hepatica.
Au fost observate cazuri de afectare hepatica, inclusiv insuficienta hepatica si necroza hepatica la imatinib. Atunci cand imatinib este asociat cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observata o crestere a reactiilor hepatice grave. Functia hepatica trebuie atent monitorizata atunci cand imatinibul este asociat cu tratamente chimioterapice cunoscute ca sunt asociate cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Retentie hidrica
La aproximativ 2,5% dintre pacientii recent diagnosticati cu LGC tratati cu Glivec au fost raportate fenomene de retentie hidrica severa (revarsat pleural, edem, edem pulmonar, ascita, edem superficial). De aceea, se recomanda ca pacientii sa fie cantariti periodic. O crestere neasteptata si rapida in greutate trebuie investigata cu atentie si, daca este necesar, trebuie luate masurile de sustinere si terapeutice adecvate. In studiile clinice s-a constatat o incidenta crescuta a acestor evenimente la varstnici si la cei cu antecedente de boala cardiaca. De aceea, se recomanda prudenta la pacientii cu disfunctie cardiaca.
Pacienti cu boli cardiace
Pacientii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienta cardiaca sau antecedente de insuficienta renala trebuie monitorizati cu atentie si orice pacient cu semne sau simptome de insuficienta cardiaca sau renala trebuie evaluat si tratat.
La pacientii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare oculta a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de soc cardiogen/disfunctie ventriculara stanga la initierea tratamentului cu imatinib. Aceasta situatie a fost raportata ca fiind reversibila in cazul administrarii de corticosteroizi cu actiune sistemica, masuri de sustinere circulatorii si intreruperea temporara a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai putin frecvent evenimente adverse cardiace in cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avuta in vedere o evaluare atenta a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populatia cu SHE/LEC inainte de initierea tratamentului.
Sindroamele mielodisplazice/neoplasmele mieloproliferative cu recombinari ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale eozinofilelor. Prin urmare, inaintea administrarii imatinib, trebuie avute in vedere evaluarea de catre un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme si determinarea troponinei plasmatice la pacientii cu SHE/LEC, precum si la pacientii cu SMD/NMP asociate cu valori mari ale eozinofilelor. Daca valorile sunt anormale, la initierea tratamentului trebuie avuta in vedere urmarirea impreuna cu un specialist cardiolog si utilizarea profilactica de corticosteroizi cu actiune sistemica (1–2 mg/kg) timp de una pana la doua saptamani concomitent cu imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
In cadrul studiului la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, s-au raportat atat hemoragii gastrointestinale cat si intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanti (de exemplu: marimea tumorii, localizarea tumorii, tulburari de coagulare) care sa plaseze pacientii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele doua tipuri de hemoragie. Deoarece cresterea vascularizarii si predispozitia pentru sangerare sunt parte din natura si evolutia clinica a GIST, trebuie aplicate tuturor pacientilor practici si proceduri standard pentru monitorizarea si controlul hemoragiei.
Suplimentar, in experienta de dupa punerea pe piata, a fost raportata ectazie vasculara gastrica antrala (GAVE), o cauza rara a hemoragiei gastrointestinale, la pacientii cu LGC, LLA si alte boli
(vezi pct. 4.8). Daca este necesar, poate fi avuta in vedere intreruperea definitiva a administrarii Glivec.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei aparitii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomanda corectarea deshidratarii clinic semnificative si tratamentul concentratiilor plasmatice mari de acid uric anterior initierii tratamentului cu Glivec (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacientii purtatori cronici ai acestui virus, dupa ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienta hepatica acuta sau cu hepatita fulminanta, ducand la transplant hepatic sau avand consecinte letale.
Inainte de initierea tratamentului cu Glivec, pacientii trebuie testati pentru infectia cu VHB. Este necesara consultarea unor specialisti in boli hepatice si in tratarea hepatitei B inainte de initierea tratamentului la pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (inclusiv la cei cu boala activa) si la pacientii care prezinta test pozitiv pentru infectia cu VHB in timpul tratamentului.
Purtatorii de VHB care necesita tratament cu Glivec trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea de semne si simptome ale infectiei active cu VHB, pe toata durata tratamentului si apoi timp de mai multe luni dupa incheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Fototoxicitate
Expunerea la lumina solara directa trebuie evitata sau redusa la minimum din cauza riscului de aparitie a fototoxicitatii asociate cu tratamentul cu imatinib. Pacientii trebuie instruiti sa utilizeze masuri precum imbracaminte de protectie si crema cu factor de protectie solara (SPF) ridicat.
Microangiopatie trombotica
Inhibitorii de tirozin kinaza BCR-ABL (TKI) au fost asociati cu microangiopatia trombotica (MAT), inclusiv raportari individuale de cazuri pentru Glivec (vezi pct. 4.8). Daca, la un pacient care administreaza Glivec, apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentul trebuie intrerupt definitiv si trebuie conceputa o evaluare atenta privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activitatii ADAMTS13 si a anticorpilor anti-ADAMTS13. Daca valorile anticorpilor anti-ADAMTS13-antibody sunt crescute, asociate cu o activitate scazuta a ADAMTS13, tratamentul cu Glivec nu trebuie reluat.
Analize de laborator
In timpul tratamentului cu Glivec, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. Tratamentul cu Glivec al pacientilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, aparitia acestor citopenii este probabil asociata stadiului bolii tratate si au fost mai frecvente la pacientii in faza accelerata a LGC sau criza blastica comparativ cu cei in faza cronica a LGC.
Tratamentul cu Glivec poate fi intrerupt sau doza poate fi redusa, conform recomandarilor de la pct. 4.2.
Functia hepatica (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalina) trebuie monitorizata periodic la pacientii tratati cu Glivec.
La pacientii cu afectare a functiei renale, expunerea plasmatica la imatinib pare sa fie mai mare decat la pacientii cu functie renala normala, probabil din cauza unor concentratii plasmatice crescute de alfa- acid glicoproteina (AGP), o proteina care leaga imatinibul, la acesti pacienti. Pacientilor cu insuficienta renala trebuie sa li se administreze doza initiala minima. Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie tratati cu prudenta. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al functiei renale. Prin urmare, functia renala trebuie evaluata inainte de inceperea tratamentului cu imatinib si monitorizata atent pe durata tratamentului, mai ales la pacientii care prezinta factori de risc pentru disfunctie renala. Daca se observa disfunctia renala, trebuie prescris tratament adecvat in conformitate cu recomandarile terapeutice standard.
Copii si adolescenti
Au fost raportate cazuri de intarziere a cresterii, aparuta la copii si pre-adolescenti carora li s-a administrat imatinib. Intr-un studiu observational efectuat la copii si adolescenti cu LGC, a fost raportata o scadere semnificativa din punct de vedere statistic (dar cu o relevanta clinica incerta) a scorurilor devierii standard privind inaltimea mediana dupa 12 si 24 luni de tratament, in doua subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomanda monitorizarea indeaproape a cresterii la copiii si adolescentii tratati cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Interactiuni
Substante active care pot creste concentratiile plasmatice de imatinib
Substantele care inhiba activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de proteaza cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina si telitromicina) pot scadea metabolizarea si creste concentratiile plasmatice de imatinib. La subiectii sanatosi s-a produs o crestere semnificativa a expunerii sistemice la imatinib (Cmax si ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci cand a fost administrat concomitent cu o doza unica de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesara prudenta atunci cand Glivec se administreaza concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substante active care pot scadea concentratiile plasmatice de imatinib
Substantele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidona sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) poate reduce semnificativ expunerea la Glivec, crescand potential riscul esecului tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicina urmate de o doza unica de 400 mg de Glivec a determinat o scadere a Cmax si a ASC(0-∞) cu cel putin 54% si 74% fata de valorile corespunzatoare fara tratament cu rifampicina. Rezultate similare au fost observate la pacienti cu glioame maligne tratati cu Glivec in timpul administrarii concomitente de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepina, oxcarbazepina si fenitoina.
Valoarea ASC plasmatica pentru imatinib a scazut cu 73% in comparatie cu pacientii care nu utilizeaza MAEIE. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 si a imatinibului.
Substante active a caror concentratie plasmatica poate fi modificata de Glivec
Imatinib creste de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax si ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indica o inhibare a CYP3A4 de catre imatinib. De aceea, se recomanda prudenta cand se administreaza Glivec concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic ingust (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel si chinidina). Glivec poate creste concentratia plasmatica a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de aparitie a sangerarii asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacientilor care necesita tratament anticoagulant trebuie sa li se administreze heparina cu greutate moleculara mica sau standard in locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, Glivec inhiba activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentratii plasmatice similare celor care influenteaza activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat in doza de 400 mg de doua ori pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizarii metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax si ASC ale metoprololului crescand cu aproximativ 23% (II 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesara atunci cand imatinib se administreaza concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesara prudenta in cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic ingust, cum este metoprololul. La pacientii tratati cu metoprolol trebuie avuta in vedere monitorizarea clinica.
In vitro, Glivec inhiba O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Aceasta inhibare nu a fost observata in vivo dupa administrarea concomitenta de Glivec 400 mg si paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de Glivec si paracetamol.
De aceea, este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza concomitent doze mari de Glivec cu paracetamol.
La pacientii cu tiroidectomie tratati cu levotiroxina, expunerea plasmatica la levotiroxina poate fi redusa cand Glivec este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomanda prudenta. Cu toate acestea, mecanismul interactiunii observate este in prezent necunoscut.
Exista experienta clinica in ceea ce priveste administrarea concomitenta de Glivec cu chimioterapice la pacientii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interactiunile medicamentoase dintre imatinib si tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creste incidenta evenimentelor adverse la imatinib cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia si altele, si s-a raportat ca utilizarea concomitenta cu L- asparaginaza poate fi asociata cu o hepatotoxicitate crescuta (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea concomitenta cu Glivec necesita precautii speciale.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si pe o perioada de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Glivec.
Sarcina
Exista date limitate privind utilizarea imatinib la femeile gravide. Dupa punerea pe piata au existat raportari privind aparitia avortului spontan si a anomaliilor congenitale la nou nascut de la femeile tratate cu Glivec. Cu toate acestea, studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potential pentru fat nu este cunoscut. Glivec nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar. Daca se administreaza in timpul sarcinii, pacienta trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.
Alaptarea
La om, exista informatii limitate privind distributia imatinib in lapte. Studiile la doua femei care alaptau au aratat ca atat imatinib, cat si metabolitul sau activ se pot distribui in lapte. Raportul lapte/concentratie plasmatica studiat la o singura pacienta a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib si 0,9 pentru metabolit, sugerand o mai mare distributie a metabolitului in lapte. Avand in vedere concentratia sumata a imatinib si a metabolitului si consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de asteptat ca expunerea totala sa fie mica (~10% dintr-o doza terapeutica). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului si pe o perioada de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Glivec.
Fertilitatea
In cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la sobolani masculi si femele nu a fost afectata, desi au fost observate efecte asupra parametrilor functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacientii carora li se administreaza Glivec privind efectul acestuia asupra fertilitatii masculine si gametogenezei. Pacientii barbati preocupati de fertilitatea lor in timpul tratamentului cu Glivec trebuie sa discute cu medicul lor.
Condus auto
Pacientii trebuie avertizati ca pot prezenta reactii adverse in timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameteli, tulburari de vedere sau somnolenta. De aceea, se recomanda prudenta in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Reactii adverse
Pacientii in stadii avansate ale afectiunilor maligne pot avea numeroase manifestari confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificila evaluarea cauzei reactiilor adverse, din cauza varietatii simptomelor corelate cu boala de baza, progresia acesteia si administrarea concomitenta a numeroase medicamente.
In studiile clinice la pacientii cu LGC, intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost observata la 2,4% dintre pacientii diagnosticati recent, la 4% dintre pacientii in faza cronica tardiva dupa esecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacientii in faza accelerata dupa esecul tratamentului cu interferon si la 5% dintre pacientii in criza blastica dupa esecul tratamentului cu interferon. In studiile clinice la pacientii cu GIST, tratamentul cu Glivec a fost intrerupt din cauza reactiilor adverse determinate de medicament la 4% dintre pacienti.
Reactiile adverse au fost similare pentru toate indicatiile, cu doua exceptii. La pacientii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei fata de pacientii cu GIST, fapt ce este determinat probabil de boala de baza. In cadrul studiului la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice,
7 pacienti (5%) au avut sangerari de gradul 3/4 dupa clasificarea CTC, sangerari gastrointestinale (3 pacienti), sangerari intratumorale (3 pacienti) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale sa fi fost cauza sangerarilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sangerarile
gastrointestinale si tumorale pot fi grave si uneori letale. Cele mai frecvente reactii adverse raportate (≥ 10%) in ambele situatii au fost greata usoara, varsaturi, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare si eruptii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate in toate studiile si au fost descrise in principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe si pot fi tratate cu diuretice, alte masuri de sustinere sau prin reducerea dozei de Glivec.
Atunci cand imatinib a fost administrat in asociere cu doze mari de chimioterapice la pacientii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatica tranzitorie, sub forma cresterii valorilor serice ale transaminazelor si hiperbilirubinemie. Avandu-se in vedere baza limitata de date privind siguranta, reactiile adverse raportate pana in prezent la copii si adolescenti sunt conforme cu profilul de siguranta cunoscut la pacientii adulti cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii si adolescentii cu LLA Ph+ este foarte limitata; totusi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranta.
Diferitele reactii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar si cresterea rapida in greutate, cu sau fara edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retentie hidrica”. Aceste reactii adverse pot fi controlate de obicei prin intreruperea temporara a tratamentului cu Glivec si prin administrarea de diuretice si alte masuri terapeutice de sustinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reactii adverse pot fi grave sau pot pune in pericol viata pacientului, iar cativa pacienti in criza blastica au decedat cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienta cardiaca congestiva si insuficienta renala. Studiile clinice la copii si adolescenti nu au indicat rezultate speciale privind siguranta.
Reactii adverse
Reactiile adverse raportate mai frecvent decat ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si
sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei, incepand cu cele mai frecvente.
Reactiile adverse si frecventele acestora sunt prezentate in tabelul 1.
Tabelul 1 Rezumat sub forma de tabel al reactiilor adverse
| Infectii si infestari | |
| Mai puţin frecvente: | Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringita, pneumonie1, sinuzita, celulita, infectie a cailor respiratorii superioare, gripa, infectie a tractuluiurinar, gastroenterita, sepsis |
| Rare: | Micoza |
| Cu frecventa necunoscuta: | Reactivare a hepatitei B* |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) | |
| Rare: | Sindrom de liza tumorala |
| Cu frecventa necunoscuta: | Hemoragie la nivelul tumorii/necroza la nivelul tumorii* |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Cu frecventa necunoscuta: | Soc anafilactic* |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Foarte frecvente: | Neutropenie, trombocitopenie, anemie |
| Frecvente: | Pancitopenie, neutropenie febrilă |
| Mai putin frecvente: | Trombocitemie, limfopenie, deprimare a maduvei osoase, eozinofilie,limfadenopatie |
| Rare: | Anemie hemolitica, microangiopatie trombotica |
| Tulburari metabolice si de nutriţie | |
| Frecvente: | Anorexie |
| Mai putin frecvente: | Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar, deshidratare, guta, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie |
| Rare: | Hiperkaliemie, hipomagneziemie |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente: | Insomnie |
| Mai putin frecvente: | Depresie, scadere a libidoului, anxietate |
| Rare: | Stare de confuzie |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente: | Cefalee2 |
| Frecvente: | Ameteala, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie |
| Mai puţin frecvente: | Migrena, somnolenta, sincopa, neuropatie periferica, afectare a memoriei,sciatica, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie cerebrala |
| Rare: | Crestere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrita optica |
| Cu frecventa necunoscuta: | Edem cerebral* |
| Tulburari oculare | |
| Frecvente: | Edem palpebral, crestere a secretiei lacrimale, hemoragie conjunctivala,conjunctivita, xeroftalmie, vedere incetosata |
| Mai putin frecvente: | Iritatie oculara, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerala,hemoragie retiniana, blefarita, edem macular |
| Rare: | Cataracta, glaucom, edem papilar |
| Cu frecventa necunoscuta: | Hemoragie vitreeana* |
| Tulburari acustice şi vestibulare | |
| Mai putin frecvente: | Vertij, tinitus, surditate |
| Tulburari cardiace | |
| Mai putin frecvente: | Palpitatii, tahicardie, insuficienta cardiaca congestiva3, edem pulmonar |
| Rare: | Tulburari de ritm, fibrilaţie atriala, stop cardiac, infarct miocardic, anginăpectorala, revarsat pericardic |
| Cu frecventa necunoscuta: | Pericardita*, tamponada cardiaca* |
| Tulburări vasculare4 | |
| Frecvente: | Eritem facial, hemoragie |
| Mai putin frecvente: | Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,hipotensiune arterială, fenomen Raynaud |
| Cu frecventa necunoscuta: | Tromboza/embolism* |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Frecvente: | Dispnee, epistaxis, tuse |
| Mai putin frecvente: | Revarsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringita |
| Rare: | Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonara, hemoragie pulmonara |
| Cu frecventa necunoscuta: | Insuficienta respiratorie acuta11*, boală pulmonara interstitiala* |
| Tulburari gastrointestinale | |
| Foarte frecvente: | Greata, diaree, varsaturi, dispepsie, dureri abdominale6 |
| Frecvente: | Flatulenta, distensie abdominala, reflux gastroesofagian, constipatie,xerostomie, gastrita |
| Mai puţin frecvente: | Stomatita, ulceratie bucala, hemoragie gastrointestinala7, eructatie, melena, esofagita, ascita, ulcer gastric, hematemeza, cheilita, disfagie,pancreatita |
| Rare: | Colita, ileus, boala inflamatoare intestinala |
| Cu frecventa necunoscuta: | Ileus/obstructie intestinala*, perforatie gastrointestinala*, diverticulita*,ectazie vasculara gastrica antrala (GAVE)* |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Frecvente: | Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice |
| Mai putin frecvente: | Hiperbilirubinemie, hepatita, icter |
| Rare: | Insuficienta hepatica8, necroza hepatica |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente: | Edem periorbital, dermatita/eczema/eruptie cutanata tranzitorie |
| Frecvente: | Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiratie nocturna,reactie de fotosensibilitate |
| Mai putin frecvente: | Eruptie cutanata pustuloasa, contuzie, hipersudoratie, urticarie, echimoza, tendinta crescuta de a dezvolta hematoame, hipotricoza, hipopigmentare cutanata, dermatita exfoliativa, onicoclazie, foliculita, petesii, psoriazis,purpura, hiperpigmentare cutanata, eruptii buloase, paniculita12 |
| Rare: | Dermatoza neutrofila febrila acuta (sindromul Sweet), modificari ale culorii unghiilor, angioedem, eruptie cutanata veziculara, eritem polimorf, vascularita leucocitoclastica, sindrom Stevens-Johnson, pustulozaexantematoasa generalizata acuta (AGEP), pemfigus* |
| Cu frecventa necunoscuta: | Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoza lichenoida*, lichen plan*, necroliza epidermica toxica*, eruptii cutanate tranzitorii cauzate de medicament, insotite de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)*,pseudoporfirie* |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
| Foarte frecvente: | Spasme si crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie9,artralgie, dureri osoase10 |
| Frecvente: | Tumefiere a articulatiilor |
| Mai putin frecvente: | Rigiditate articulara si musculara, osteonecroza* |
| Rare: | Slabiciune musculara, artrita, rabdomioliza/miopatie |
| Cu frecventa necunoscuta: | Intarziere a cresterii la copii* |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Mai putin frecvente: | Dureri renale, hematurie, insuficienta renală acuta, creştere a frecventei mictiunilor |
| Cu frecventa necunoscuta: | Insuficienta renala cronica |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | |
| Mai putin frecvente: | Ginecomastie, disfunctie erectila, menoragie, dereglari ale cicluluimenstrual, disfunctie sexuala, dureri la nivelul mamelonului, marire a sanilor, edem scrotal |
| Rare: | Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente: | Retentie de lichide si edeme, fatigabilitate |
| Frecvente: | Slabiciune, febra cu valori mari, anasarca, frisoane, rigiditate musculara |
| Mai putin frecvente: | Dureri toracice, stare generala de rau |
| Investigatii diagnostice | |
| Foarte frecvente: | Crestere ponderala |
| Frecvente: | Scadere ponderala |
| Mai putin frecvente: | Crestere a creatininemiei, crestere a concentratiei plasmatice a creatin- fosfokinazei, crestere a concentratiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,crestere a concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline |
| Rare: | Crestere a amilazemiei |
* Aceste tipuri de infectii au fost raportate, in principal, din experienta de dupa punerea pe piata a Glivec. Aceasta include raportari spontane si reactii adverse grave raportate in studiile clinice aflate in derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie si studiile exploratorii privind indicatii neautorizate. Deoarece aceste reactii adverse provin din raportari de la o populatie de dimensiuni incerte, nu este intotdeauna posibil sa se estimeze cu precizie frecventa acestora sau sa se stabileasca o relatie cauzala cu expunerea la imatinib.
Pneumonia a fost raportata cel mai frecvent la pacientii cu LGC transformata si la pacientii cu GIST.
Cefaleea a fost cea mai frecventa la pacientii cu GIST.
Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzand insuficienta cardiaca congestiva au fost observate mai frecvent la pacienti cu LGC transformata comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacientii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacientii cu GIST si cu LGC transformata (LGC-AP si LGC-BC).
Revarsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacientii cu GIST si la pacientii cu LGC transformata (LGC-AP si LGC-BC) comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
6+7 Durerile abdominale si hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacientii cu GIST.
Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienta hepatica si necroza hepatica.
In experienta de dupa punerea pe piata, s-a observat durere musculo-scheletica in timpul administrarii tratamentului cu imatinib sau dupa intreruperea definitiva a administrarii acestuia.
Durerile musculo-scheletice si reactiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacientii cu LGC decat la pacientii cu GIST.
Au fost raportate cazuri letale la pacientii cu boala avansata, infectii severe, neutropenie severa si alte boli grave concomitente.
Inclusiv eritemul nodos.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile in LGC, in special neutropenia si trombocitopenia, au aparut constant in toate studiile, cu o frecventa mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de faza I). Cu toate acestea, aparitia citopeniilor a fost dependenta in mod evident de stadiul bolii, frecventa neutropeniilor (NAN sub 1,0 x 109/l) si trombocitopeniilor (numar de trombocite sub 50 x 109/l) de grad 3 si 4 fiind de 4 si de 6 ori mai mare in criza blastica si faza accelerata (59-64% si 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacientii diagnosticati recent in faza cronica a LGC (16,7% neutropenie si 8,9% trombocitopenie). In faza cronica a LGC recent diagnosticata, gradul 4 de neutropenie (NAN
sub 0,5 x 109/l) si trombocitopenie (numar de plachete sub 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv
sub 1% dintre pacienti. Durata mediana a episoadelor de neutropenie si trombocitopenie s-a situat, de regula, intre 2 si 3 saptamani, respectiv intre 3 si 4 saptamani. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scaderea dozei, fie prin intreruperea tratamentului cu Glivec, dar in rare cazuri pot determina intreruperea permanenta a acestuia. La pacientii copii si adolescenti cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicand neutropenie, trombocitopenie si anemie. Acestea apar, in general, in primele cateva luni ale tratamentului.
In cadrul studiului la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, anemia de gradul 3 si 4 a fost raportata la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienti si, cel putin la unii dintre acesti pacienti, este posibil sa fie determinata de sangerarile gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 si 4 a fost observata la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienti, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienti. La niciunul dintre pacienti nu a aparut trombocitopenie de gradul 4. Scaderea numarului de leucocite (NL) si neutrofile s-a observat in special in timpul primelor sase saptamani de tratament, cu valori care ulterior raman relativ stabile.
Parametrii biochimici
Cresterea marcata a valorilor serice ale transaminazelor (sub 5%) sau bilirubinemiei (sub 1%) a fost observata la pacientii cu LGC si a fost controlata, de obicei, prin scaderea dozei sau intreruperea tratamentului (durata mediana a acestor episoade a fost de aproximativ o saptamana). Tratamentul a fost intrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai putin de 1% dintre pacientii cu LGC. In cadrul grupului de pacienti cu GIST (studiul B2222) au fost observate cresteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferaza) la 6,8% dintre pacienti iar la 4,8% dintre acestia au fost observate cresteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferaza). Cresterea bilirubinemiei a fost raportata la mai putin de 3% dintre pacienti.
Au existat cazuri de hepatita citolitica si colestatica si insuficienta hepatica; in unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient caruia i se administrase o doza mare de paracetamol.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
A fost raportata reactivarea hepatitei B in asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL. Unele cazuri