Indicatii
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulti, in special la cei supraponderali, atunci cand regimul dietetic si exercitiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei. Glucophage XR poate fi folosit in monoterapie sau in combinatie cu alte antidiabetice orale sau cu insulina.
La pacientii adulti supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 carora li se administreaza metformina ca terapie de prima linie dupa ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicatiilor diabetului (vezi punctul 5.1).
Dozaj
Doze
Adulti cu functia renala normala (RFG mai mult sau egal cu 90 ml/min)
Administrarea in monoterapie si in combinatie cu alte antidiabetice orale
Glucophage XR 1000 mg trebuie administrat o data pe zi cu doza maxima recomandata de 2 comprimate pe zi.
Glucophage XR 1000 mg se administreaza ca tratament de intretinere pentru pacientii carora li se
administreaza fie 1000 mg sau 2000 mg clorhidrat de metformina. La pacientii aflati deja sub tratament cu metformina comprimate cu eliberare imediata, se recomanda ca doza initiala de Glucophage XR sa fie echivalenta cu doza zilnica de metformina sub forma de comprimate cu eliberare imediata.
La pacientii carora li se administreaza clorhidrat de metformina la doze mai mari de 2000 mg pe zi, trecerea la Glucophage XR nu se recomanda.
La pacientii la care se initiaza, doza de initiere pentru Glucophage XR este de 500 mg o data pe zi. Dupa 10-15 zile, aceasta doza trebuie ajustata in functie de nivelul glicemiei. O crestere lenta poate imbunatati tolerabilitatea.
Daca controlul glicemic nu se realizeaza la administrarea o data pe zi a Glucophage XR la o doza unica maxima de 2000 mg pe zi, trebuie luata in considerare o schema de administrare de doua ori pe zi, ambele doze fiind administrate cu alimente, in timpul meselor de dimineata si de seara.
Daca controlul glicemic nu este inca atins, pacientii pot fi trecuti la metformina-comprimate cu eliberare imediata- pana la o doza maxima de 3000 mg zilnic.
Daca se intentioneaza inlocuirea altui medicament antidiabetic, ajustarea dozei trebuie efectuata cu Glucophage XR 500 mg inainte de administrarea Glucophage XR 1000 mg.
Asocierea cu insulina
Asocierea metforminei cu insulina se poate utiliza pentru obtinerea unui control mai bun al glicemiei.
Doza uzuala initiala recomandata de Glucophage XR este 500 mg o data pe zi, cu masa de seara, in timp ce doza de insulina este ajustata in functie de valorile glicemiei. Apoi poate fi luata in considerare administrarea Glucophage XR 1000 mg.
Varstnici
Datorita posibilitatii ca la varstnici functia renala sa fie afectata, doza de metformina va fi ajustata in functie de valorile investigatiilor functiei renale.
Este necesara o evaluare periodica a functiei renale (vezi punctul 4.4).
Insuficienta renala
RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu medicamente care contin metformina si cel putin anual dupa aceea. La pacientii cu risc crescut de evolutie ulterioara a insuficientei renale si la varstnici, functia renala trebuie evaluata mai frecvent, de exemplu o data la 3-6 luni.
| RFG(ml/min) | Doza zilnică maximă totală | Consideraţii suplimentare |
| 60-89 | 2000 mg | Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. |
| 45-59 | 2000 mg | Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. |
| 30-44 | 1000 mg | |
| mai putin de 30 | - | Metformina este contraindicată. |
Copii si adolescenti
In absenta datelor clinice disponibile, Glucophage XR nu trebuie utilizat la copii.
Mod de administrare:
Comprimatul nu trebuie sfaramat in gura sau supt. Se va inghiti cu un pahar cu apa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la clorhidrat de metformina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Orice tip de acidoza metabolica acuta (de exemplu acidoza lactica, cetoacidoza diabetica).
Precoma diabetica.
Insuficienta renala severa (RFG mai putin de 30ml/min).
Afectiuni acute cu posibila alterare a functiei renale, cum sunt:
-deshidratare,
-infectii severe,
-soc.
Afectiuni care pot determina hipoxie tisulara (in special afectiuni acute sau agravarea celor cronice), cum sunt:
-insuficienta cardiaca decompensata,
- insuficienta respiratorie,
-infarct miocardic recent,
-soc;
Insuficienta hepatica, intoxicatie alcoolica acuta, alcoolism.
Atentionari
Interactiuni
Utilizarea concomitenta nu este recomandata
Alcool
Intoxicatia cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica mai ales in caz de repaus alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica.
Substante de contrast iodate
Administrarea metforminei trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.4.
Asocieri care necesita prudenta la utilizare
Unele medicamente pot avea afecte adverse asupra functiei renale, ceea ce poate creste riscul de acidoza lactica, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II si diuretice, in special diuretice de ansa. La initierea administrarii sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformina, este necesara monitorizarea atenta a functiei renale.
Medicamente cu activitate hiperglicemianta intrinseca (de exemplu glucocorticoizi (administrati sistemic sau local), si simpatomimetice).
Poate fi necesara o monitorizare mai frecventa a glicemiei, in special la inceputul tratamentului. Daca este cazul, se va ajusta doza de metformina in timpul tratamentului cu medicamentul respectiv si dupa intreruperea lui.
Transportori de cationi organici (OCT)
Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 si OCT2. Administrarea concomitenta de metformina cu
Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei.
Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot creste absorbtia gastro-intestinala si eficacitatea metforminei.
Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renala a metforminei si astfel conduc la o crestere a concentratiei plasmatice de metformina.
Inhibitori pentru ambii OCT1 si OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea si eliminarea renala a metforminei.
Prin urmare, se recomanda precautie atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformina, in special la pacientii cu insuficienta renala, deoarece concentratia plasmatica de metformina poate creste. Daca este necesar, poate fi luata in considerare ajustarea dozei de metformina, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminei.
Sarcina
Sarcina
Diabetul necontrolat in timpul sarcinii (gestational sau permanent) se asociaza cu un risc crescut de
anomalii congenitale si mortalitate perinatala.
Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la gravide nu indica un risc crescut de anomalii congenitale.
Studiile la animal nu au aratat efecte nocive legate de sarcina, dezvoltarea embrionara si fetala, nastere si dezvoltare postnatala (vezi si punctul 5.3).
Daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida si pe parcursul sarcinii, se recomanda ca diabetul zaharat sa nu fie tratat cu metformina, ci sa se foloseasca insulina, pentru a mentine valoarea glicemiei la valori cat mai apropiate de normal, in vederea reducerii riscului de aparitie al malformatiilor la fat.
Alaptare
Metformina se excreta in laptele matern. Nu se observa reactii adverse la nou-nascutii/copii alaptati. Totusi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu metformina.
Decizia intreruperii alaptarii sau a tratamentului cu metformina trebuie sa aiba in vedere beneficiul alaptarii si potentialul risc de aparitie a reactiilor adverse la copil.
Fertilitate
Nu s-a observat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele, in cazul administrarii de metformina in doze de pana la 600 mg/kg/zi, care reprezinta de aproximativ trei ori doza maxima recomandata la om pe baza compararii ariilor de suprafata corporala.
Condus auto
Metformina utilizata in monoterapie nu determina hipoglicemie si, de aceea, nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a hipoglicemiei in cazul asocierii metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulina sau meglitinide).
Reactii adverse
La initierea tratamentului, cele mai frecvente reactii adverse sunt greata, varsaturi, diaree, durere abdominala si pierderea apetitului, care dispar spontan in majoritatea cazurilor.
Urmatoarele reactii adverse pot sa apara in timpul tratamentului cu metformina.
Frecventele de aparitie sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente: mai mult sau egal cu 1/10; frecvente: 1/100 - mai putin de 1/10; mai putin frecvente: mai mult sau egal cu 1/1000 - mai putin de 1/100; rare: mai mult sau egal cu 1/10000 - mai putin de 1/1000; foarte rare: mai putin de 1/10000.
Tulburari metabolice si de nutritie:
Foarte rare
Acidoza lactica (vezi punctul 4.4.)
Scaderea absorbtiei intestinale de vitamina B12 insotita de scaderea concentratiei plasmatice de vitamina B12 , in cazul utilizarii metforminei pe o perioada indelungata. Acest fapt trebuie luat in considerare daca pacientul prezinta anemie megaloblastica.
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente
Modificarea gustului.
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente
Tulburari gastro-intestinale cum ar fi greata, varsaturile, diareea, durerile abdominale si scaderea apetitului. Aceste reactii adverse apar cel mai adesea la inceputul tratamentului si in majoritatea cazurilor se rezolva spontan.
Tulburari hepatobiliare:
Foarte rare
Cazuri izolate de valori anormale ale testelor functiei hepatice si de hepatita remise la intreruperea terapiei cu metformina.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Foarte rare
Reactii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Hipoglicemia nu a fost observata la doze de metformina de pana la 85 g, dar in asemenea situatii s-au raportat cazuri de acidoza lactica.
Administrarea de doze mari de metformina sau coexistenta unor factori de risc, poate duce la acidoza lactica. Aceasta constituie o urgenta medicala si trebuie tratata in spital.
Cea mai eficienta metoda de eliminare a lactatului si a metforminei este hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02.
Metformina este o biguanida cu efecte antihiperglicemiante care scade concentratia bazala si postprandiala a glucozei.
Nu stimuleaza secretia de insulina si de aceea nu determina hipoglicemie. Mecanism de actiune
Metformina actioneaza prin 3 mecanisme:
- scaderea sintezei de glucoza hepatica prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei;
- la nivel muscular, prin cresterea sensibilitatii la insulina, imbunatateste captarea si utilizarea glucozei;
- intarzie absorbtia intestinala a glucozei.
Efecte farmacodinamice
Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actiune asupra glicogen-sintetazei. Metformina creste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).
In studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociata fie cu stabilizarea greutatii corporale, fie cu o scadere modesta in greutate.
La specia umana, independent de actiunea sa asupra nivelului glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung dupa administrarea de doze terapeutice; metformina reduce colesterolul total, LDL colesterolul si trigliceridele plasmatice.
Eficacitate clinica
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacientii cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacientii supraponderali tratati cu metformina ca medicament de prima intentie dupa esuarea controlului glicemiei doar prin regim alimentar, a aratat urmatoarele:
- o reducere semnificativa a riscului absolut de aparitie a complicatiilor legate de diabet in grupul tratat cu metformina (29,8 cazuri/1000 pacienti/ani), fata de respectarea regimului alimentar (43,3 cazuri/1000 pacienti/ani), p=0,0023 si fata de tratamentul combinat insulina-sulfoniluree (40,1 cazuri 1000 pacienti/ani), p=0,0034;
- o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate legata de diabet dupa cum urmeaza: metformina 7,5 cazuri/1000 pacienti/ani iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,017;
- o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate generala: metformina 13,5 cazuri/1 000 pacienti/ani, fata de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienti/ani, (p=0,011) si fata de tratamentul combinat insulina-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,021;
- o reducere semnificativa a riscului absolut de infarct miocardic: metformina 11 cazuri/1000 pacienti/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,01.
Pentru cazurile utilizarii metforminei ca a doua linie de terapie in combinatie cu derivatii de sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic.
In diabetul de tip 1, s-a folosit combinatia metformina-insulina la unii pacienti, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa o singura administrarea orala in conditii de aport alimentar a 1000 mg din Glucophage XR 1000 mg, o concentratie plasmatica maxima de 1214 ng/ml este atinsa intr-un timp mediu de 5 ore (intre 4 si 10 ore).
S-a demonstrat ca Glucophage XR 1000 mg este bioechivalent cu Glucophage XR 500 mg administrat in doza de 1000 mg, in ceea ce priveste Cmax si ASC la subiecti sanatosi, inainte si dupa masa.
La starea de echilibru, la fel ca in cazul eliberarii imediate, Cmax si ASC nu cresc proportional cu doza administrata.
ASC dupa o unica administrare orala de 2000 mg de metformina din comprimate cu eliberare prelungita este similara cu aceea observata dupa administrarea a 1000 mg de clorhidrat de metformina comprimate cu eliberare imediata administrata de doua ori pe zi.
Variabilitatea intre subiecti in privinta Cmax si ASC in cazul metforminei din comprimate cu eliberare prelungita este comparabila cu aceea a metforminei din comprimate cu eliberare imediata.
Cand comprimatul de 1000 mg cu eliberare prelungita este administrat in conditii de aport alimentar , ASC creste cu 77% ( Cmax creste cu 26% si Tmax este prelungit aproape cu 1 ora).
Absorbtia metforminei din comprimatele cu eliberare prelungita nu este afectata de compozitia mesei. Nu s-a observat acumulare dupa administrarea repetata de pana la 2000 mg de metformina din comprimate cu eliberare prelungita.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabila.
O parte se distribuie in eritrocite, ce reprezinta cel mai probabil un compartiment secundar de distributie.
Peak-ul sanguin este mai scazut decat cel plasmatic, dar apare aproximativ in acelasi timp. Volumul mediu de distributie este cuprins intre 63-276 l.
Metabolizare
Metformina este excretata ca atare in urina. La specia umana nu s-au identificat metaboliti.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este de peste 400 ml/min, ceea ce arata ca este eliminata prin filtrare glomerulara si secretie tubulara.
Dupa o administrare orala, timpul terminal de injumatatire aparenta prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.
Cand functia renala este afectata, clearance-ul renal este diminuat in aceeasi proportie cu cel al creatininei si astfel timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit, determinand cresterea nivelului de metformina in plasma.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Datele disponibile referitoare la pacientii cu insuficienta renala moderata sunt limitate si nu poate fi realizata o estimare sigura a expunerii sistemice la metformina pentru acest subgrup de pacienti comparativ cu subiectii cu functie renala normala. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuata pe consideratii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice bazate pe studii conventionale nu au demonstrat un pericol deosebit pentru specia umana in ceea ce priveste siguranta farmacologica, toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate, potential carcinogen sau toxicitate asupra reproducerii.