Indicatii
Femei adulte
Anovulatie (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu raspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
Stimularea dezvoltarii multifoliculare la femeile la care se urmareste superovulatia pentru tehnicile de reproducere asistata (TRA), asa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gametilor si transferul intrafalopian al zigotului.
GONAL-f in asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea
dezvoltarii foliculare la femei cu deficit sever de LH si FSH. Barbati adulti
GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropina corionica umana (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la barbatii care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobandit.
Dozaj
Tratamentul cu GONAL-f trebuie inceput sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul tulburarilor de infertilitate.
Pacientilor trebuie sa li se furnizeze numarul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic si trebuie instruiti in ceea ce priveste utilizarea tehnicilor de injectare corecta.
Doze
Doza recomandata de GONAL-f este aceeasi cu cea recomandata pentru FSH-ul urinar. Evaluarea clinica a GONAL-f arata ca dozele zilnice, protocolul de administrare si procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie sa fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care contin FSH urinar. Se recomanda utilizarea dozelor initiale indicate mai jos.
Studiile clinice comparative au aratat ca pentru media pacientilor a fost necesara o doza cumulativa mai mica si o perioada de tratament mai scurta pentru GONAL-f decat pentru FSH-ul urinar. Asadar, este considerat adecvat sa se administreze o doza totala mai mica de GONAL-f decat doza de FSH urinar utilizata in mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculara, dar si pentru a diminua riscul unei hiperstimulari ovariene nedorite. Vezi pct. 5.1.
A fost demonstrata bioechivalenta intre doze echivalente din forma de GONAL-f monodoza si cea multidoza.
Femei cu anovulatie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)
GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injectii zilnice. La femeile cu menstruatie tratamentul trebuie inceput in primele 7 zile ale ciclului menstrual.
Un protocol utilizat frecvent incepe cu 75-150 UI FSH zilnic si se creste preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, daca este necesar a se obtine un raspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la raspunsul individual al pacientei, conform evaluarii efectuate prin masurarea foliculului prin ultrasonografie si/sau a secretiei de estrogeni. Doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca de obicei 225 UI FSH. Daca o pacienta nu raspunde adecvat dupa 4 saptamani, ciclul trebuie abandonat si trebuie efectuate evaluari suplimentare, dupa care tratamentul poate fi reinceput cu doze initiale mai mari decat in ciclul abandonat.
Cand raspunsul optim a fost obtinut, trebuie administrata o injectie unica cu 250 micrograme de gonadotropina corionica umana recombinanta (r-hCG) sau cu 5 000 UI pana la 10 000 UI hCG la 24-48 ore dupa ultima injectie cu GONAL-f. Se recomanda ca pacienta sa aiba contact sexual in ziua respectiva si in ziua urmatoare administrarii de hCG. Ca modalitate alternativa se poate efectua inseminarea intrauterina.
Daca se obtine un raspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi intrerupt (vezi pct. 4.4).
Tratamentul trebuie reinceput in urmatorul ciclu cu o doza mai mica decat in ciclul anterior.
Femei supuse stimularii ovariene pentru dezvoltarea foliculara multipla inainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistata
Un protocol utilizat frecvent pentru superovulatie implica administrarea zilnica de 150-225 UI GONAL-f, incepand din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat pana se obtine o dezvoltare foliculara adecvata (evaluata prin monitorizarea concentratiilor plasmatice de estrogen si/sau examinare ultrasonografica), cu ajustarea dozei conform raspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. in general, o dezvoltare foliculara adecvata se obtine in medie in a zecea zi de tratament (intre 5-20 zile).
O singura injectie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 000 UI pana la 10 000 UI hCG se administreaza la 24-48 ore dupa ultima injectie cu GONAL-f pentru inducerea maturarii foliculare finale.
Reglarea descendenta cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropina (GnRH) este utilizata in mod obisnuit pentru a micsora varful maxim de LH endogen si pentru a controla nivelurile tonice de LH. intr-un protocol utilizat in mod obisnuit, administrarea de GONAL-f incepe la aproximativ 2 saptamani dupa inceputul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate pana la obtinerea unei dezvoltari foliculare adecvate. De exemplu, dupa un tratament de doua saptamani cu un agonist, se administreaza 150-225 UI GONAL-f pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustata in functie de raspunsul ovarian.
Experienta generala in FIV indica faptul ca, in general, rata de succes a tratamentului ramane stabila in timpul primelor patru incercari, dupa care scade progresiv.
Femei cu deficit sever de LH si FSH
La femeile cu deficit de LH si FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f in asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltarii foliculare urmata de maturizare finala dupa administrarea de gonadotropina corionica umana (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injectii zilnice simultan cu lutropina alfa. Daca pacienta este in perioada de amenoree si are o secretie scazuta de estrogen endogen, tratamentul poate incepe oricand.
Un protocol recomandat incepe cu 75 UI lutropina zilnic si cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la raspunsul individual al pacientei, conform evaluarii efectuate prin masurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie si a secretiei de estrogen.
Daca se considera adecvata cresterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie facuta preferabil dupa intervale de 7-14 zile si se va mari cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptata extinderea duratei stimularii in orice ciclu pana la 5 saptamani.
Cand este obtinut un raspuns optim, trebuie administrata o injectie unica cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 000 UI pana la 10 000 UI hCG la 24-48 ore dupa ultimele injectii cu GONAL-f si lutropina alfa. Se recomanda ca pacienta sa aiba contact sexual in ziua respectiva si in ziua urmatoare administrarii de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterina sau alta procedura medicala de reproducere asistata, pe baza opiniei medicului, in raport cu cazul clinic respectiv.
Deoarece lipsa substantelor cu activitate luteotropa (LH/hCG) dupa ovulatie poate duce la disfunctie prematura de corp galben, se poate lua in considerare si sustinerea fazei luteale.
Daca se obtine un raspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit si hCG se intrerupe. Tratamentul trebuie reinceput in ciclul urmator cu o doza de FSH mai mica decat in ciclul anterior (vezi pct. 4.4).
Barbati cu hipogonadism hipogonadotrofic
GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe saptamana in doze de cate 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Daca dupa aceasta perioada pacientul nu a raspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienta clinica curenta indica faptul ca poate fi necesar un tratament de cel putin 18 luni pentru a obtine spermatogeneza.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
GONAL-f nu prezinta utilizare relevanta la varstnici. Siguranta si eficacitatea GONAL-f la pacientii varstnici nu au fost stabilite.
Insuficienta renala sau hepatica
Siguranta, eficacitatea si farmacocinetica GONAL-f la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica nu au fost stabilite.
Copii si adolescenti
GONAL-f nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.
Mod de administrare
GONAL-f este destinat utilizarii subcutanate. Injectia trebuie administrata in fiecare zi la aceeasi ora.
Prima injectie cu GONAL-f trebuie administrata sub supraveghere medicala directa. Auto- administrarea GONAL-f trebuie efectuata doar de pacientii bine motivati, instruiti adecvat si care au acces la indrumare de specialitate.
Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartus multidoza este destinat pentru mai multe administrari, pacientilor li se vor furniza instructiuni clare in scopul evitarii utilizarii incorecte a formei multidoza.
Pentru instructiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 si „Instructiuni de utilizare”.
Contraindicatii
hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
crestere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic si de origine necunoscuta
hemoragii genitale de origine necunoscuta
carcinom ovarian, uterin sau mamar
GONAL-f nu trebuie utilizat cand nu poate fi obtinut un raspuns efectiv asa cum se intampla in caz de:
insuficienta ovariana primara
malformatii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina
insuficienta testiculara primara
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Recomandari generale
GONAL-f este o substanta gonadotrofica puternica capabila sa cauzeze reactii adverse usoare pana la severe si trebuie utilizata doar de medicii care sunt complet familiarizati cu problemele de infertilitate si abordarea clinica a acestora.
Terapia cu gonadotropina necesita un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenta unui suport din partea profesionistilor din domeniul sanatatii, precum si existenta unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigura si eficace a GONAL-f necesita monitorizarea raspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, in combinatie cu masurarea regulata a concentratiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuala a raspunsului la tratamentul cu FSH, cu un raspuns slab la FSH la unii pacienti si cu un raspuns exagerat la altii.
Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace in raport cu obiectivul tratamentului, atat la femei cat si la barbati.
Porfirie
Pacientii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau aparitia primului simptom al acestei afectiuni poate necesita oprirea tratamentului.
Tratamentul la femei
inainte de inceperea tratamentului, trebuie evaluate corespunzator infertilitatea cuplului si contraindicatiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate in special pentru hipotiroidism, insuficienta corticosuprarenaliana, hiperprolactinemie si tratate corespunzator.
Pacientele la care se urmareste stimularea cresterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi cresteri in dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f si a modului de administrare ca si monitorizarea cu atentie a terapiei vor reduce la minimum incidenta acestor evenimente. Pentru interpretarea corecta a indicilor dezvoltarii si maturarii foliculare, medicul trebuie sa aiba experienta in interpretarea testelor relevante.
in studiile clinice s-a observat o crestere a sensibilitatii ovariene la GONAL-f atunci cand acesta s-a administrat concomitent cu lutropina alfa. Daca este necesara o crestere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie facuta de preferinta la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.
Nu s-au facut comparatii directe GONAL-f/LH si gonadotropina umana de menopauza (hMG). Comparatia datelor statistice a sugerat ca rata ovulatiei obtinute cu GONAL-f/LH este similara cu cea obtinuta cu hMG.
Sindromul hiperstimularii ovariene (SHSO)
Un anumit grad de crestere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect asteptat al stimularii ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic si de obicei regreseaza fara tratament.
Spre deosebire de cresterea ovariana necomplicata, SHSO este o afectiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde crestere ovariana marcata, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali si o permeabilitate vasculara marita, care poate conduce la acumulare de lichid in cavitatea peritoneala, pleurala si, rareori, pericardica.
in caz de SHSO sever se pot observa urmatoarele simptome: durere abdominala, distensie abdominala, marirea semnificativa de volum a ovarelor, crestere in greutate, dispnee, oligurie si simptome gastro- intestinale cum sunt: greata, varsaturi si diaree. Examinarea clinica poate evidentia hipovolemie, hemoconcentratie, dezechilibru electrolitic, ascita, hemoperitoneu, revarsat pleural, hidrotorax sau detresa respiratorie acuta. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonara, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.
Factorii independenti de risc pentru aparitia SHSO includ varsta tanara, masa de tesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentratiile plasmatice absolute crescute sau in crestere rapida ale estradiolului si episoadele anterioare de SHSO, numarul crescut de foliculi ovarieni in dezvoltare si numarul crescut de ovocite extrase in ciclurile de tehnologie de reproducere asistata (TRA).
Respectarea recomandarilor privind doza si modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariana (vezi pct. 4.2 si 4.8). Se recomanda monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie si prin determinari ale concentratiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.
Exista dovezi care sugereaza ca hCG detine un rol in declansarea SHSO si ca sindromul poate fi mai sever si mai indelungat in cazul aparitiei unei sarcini. De aceea, daca apar semne de hiperstimulare ovariana, cum ar fi concentratii plasmatice ale estradiolului > 5 500 pg/ml sau > 20 200 pmol/l si/sau ≥ 40 de foliculi in total, se recomanda oprirea administrarii hCG si ca pacienta sa fie sfatuita sa nu aiba contact sexual sau sa utilizeze metode contraceptive de bariera pentru cel putin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (in 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav.
Apare cel mai frecvent dupa intreruperea tratamentului hormonal si atinge intensitatea maxima la aproximativ sapte pana la zece zile dupa tratament. De aceea, pacientele trebuie urmarite cel putin doua saptamani dupa administrarea hCG.
in TRA, aspirarea tuturor foliculilor inainte de ovulatie poate reduce riscul aparitiei hiperstimularii.
SHSO usor sau moderat se remite adesea spontan. Daca apare SHSO sever, se recomanda ca tratamentul cu gonadotropina sa fie oprit daca este in desfasurare, si ca pacienta sa fie spitalizata si sa se inceapa tratamentul adecvat pentru SHSO.
Sarcina multipla
La pacientele supuse inducerii ovulatiei, incidenta sarcinii multiple este crescuta comparativ cu conceptia naturala. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenta riscurilor mamei dar si a evenimentelor perinatale.
Se recomanda monitorizarea cu atentie a raspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.
La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legatura cu numarul de embrioni implantati, calitatea lor si varsta pacientei.
Pacientele trebuie sa fie prevenite inaintea tratamentului asupra riscului potential al sarcinilor multiple.
Pierderea sarcinii
Incidenta sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimularii cresterii foliculare pentru inducerea ovulatiei sau TRA decat in cazul conceptiei naturale.
Sarcina ectopica
La femeile cu afectiuni ale trompelor uterine in antecedente, exista riscul sarcinii ectopice daca sarcina apare prin conceptie spontana sau in urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportata o incidenta crescuta a sarcinii ectopice dupa TRA comparativ cu populatia generala.
Neoplasmele aparatului genital
Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne si maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit inca daca tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul aparitiei acestor tumori la femeile infertile.
Malformatii congenitale
Incidenta malformatiilor congenitale dupa TRA poate fi usor crescuta fata de incidenta dupa conceptia spontana. Aceasta se datoreaza diferentelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: varsta mamei, caracteristicile spermei) si sarcinilor multiple.
Evenimente tromboembolice
La femeile cu boala tromboembolica recenta sau in curs sau la femeile cu factori de risc in general recunoscuti pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate creste si mai mult riscul agravarii sau aparitiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrarii de gonadotropine trebuie puse in balanta cu riscurile. Totusi, trebuie mentionat ca si sarcina, precum si SHSO prezinta, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.
Tratamentul la barbati
Concentratiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfunctia testiculara primara. Astfel de pacienti nu raspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat cand nu poate fi obtinut un raspuns efectiv.
Analiza spermei este recomandata la 4-6 luni dupa inceperea tratamentului, ca parte a evaluarii raspunsului.
Continutul de sodiu
GONAL-f contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Utilizarea concomitenta a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulatiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenta raspunsul folicular, in timp ce utilizarea concomitenta a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizara poate necesita marirea dozei de GONAL-f necesara obtinerii unui raspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interactiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.
Sarcina
Sarcina
Nu exista indicatii privind administrarea GONAL-f in timpul sarcinii. Datele provenind de la un numar limitat de sarcini expuse (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcini) nu au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.
in studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).
in cazul expunerii in timpul sarcinii, nu exista suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.
Alaptarea
GONAL-f nu este indicat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Gonal-f este indicat pentru utilizare in tratamentul infertilitatii (vezi pct. 4.1).
Condus auto
GONAL-f nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene si reactiile la locul injectarii (de exemplu durere, eritem, hematom, edem si/sau iritatie la locul injectarii).
S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariana (SHSO) usor sau moderat, iar acesta trebuie luat in considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai putin frecvent (vezi pct. 4.4).
Foarte rar poate aparea tromboembolie (vezi pct. 4.4).
Lista reactiilor adverse
Terminologia cu privire la frecventa utilizata in continuare se defineste dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1 000 si < 1/100), rare (≥ 1/10 000 si < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).
Tratamentul la femei
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reactii de hipersensibilitate usoare pana la severe, incluzand reactii anafilactice si soc anafilactic
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Tulburari vasculare
Foarte rare: Tromboembolie (atat in asociere cu SHSO, cat si separat)
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: Exacerbarea sau inrautatirea astmului bronsic
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Durere abdominala, distensie abdominala, disconfort abdominal, greata,
varsaturi, diaree
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente: Chisturi ovariene
Frecvente: SHSO usor sau moderat (incluzand simptomatologia asociata) Mai putin frecvente: SHSO sever (incluzand simptomatologia asociata) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicatii ale SHSO sever
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Reactii la locul injectarii (de exemplu durere, eritem, hematom, edem si/sau iritatie la locul injectarii)
Tratamentul la barbati
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reactii de hipersensibilitate usoare pana la severe, incluzand reactii anafilactice si soc anafilactic
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: Exacerbarea sau inrautatirea astmului bronsic
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: Acnee
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente: Ginecomastie, varicocel
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Reactii la locul injectarii (de exemplu durere, eritem, hematom, edem si/sau iritatie la locul injectarii)
Investigatii diagnostice
Frecvente: Crestere in greutate Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totusi exista posibilitatea aparitiei SHSO (vezi pct. 4.4).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni sexuali si modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05
Mecanism de actiune
Hormonul de stimulare foliculara (FSH) si hormonul luteinizant (LH) sunt secretati de glanda hipofiza anterioara ca raspuns la GnRH si joaca un rol complementar in dezvoltarea foliculilor si in ovulatie.
FSH stimuleaza dezvoltarea foliculilor ovarieni, in timp ce actiunea LH este implicata in dezvoltarea foliculilor, steroidogeneza si maturizare.
Efecte farmacodinamice
Concentratiile de inhibina si estradiol (E2) sunt crescute dupa administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioara a dezvoltarii foliculare. Cresterea concentratiei serice de inhibina este rapida si poate fi observata inca din a treia zi de administrare a r-hFSH, in timp ce cresterea concentratiei de E2 este mai lenta si se observa abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total incepe sa creasca dupa aproximativ 4-5 zile de administrare zilnica a r-hFSH si, in functie de raspunsul pacientei, efectul maxim este atins dupa aproximativ 10 zile de la initierea administrarii de r-hFSH.
Eficacitate si siguranta clinica la femei
in studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH si LH au fost definite ca avand o concentratie plasmatica de LH endogen < 1,2 UI/l masurata intr-un laborator central. Totusi, trebuie avut in vedere ca exista variatii intre determinarile LH efectuate in diferite laboratoare.
in studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropina alfa) si FSH urinar folosite in TRA (vezi tabelul de mai jos) si in inducerea ovulatiei, a aratat ca GONAL-f a fost mai potent decat FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici si printr-o perioada de tratament mai scurta necesare pentru initierea maturarii foliculare.
in TRA, GONAL-f administrat intr-o doza totala mai mica si pe o perioada mai scurta de tratament fata de FSH-ul urinar, a dus la un numar mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.
Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compara eficacitatea si siguranta GONAL-f cu FSH-ul urinar in tehnicile de reproducere asistata)
| GONAL-f (n = 130) | FSH urinar (n = 116) | |
| Numar de ovocite recoltate | 11,0 ± 5,9 | 8,8 ± 4,8 |
| Numar de zile necesare de stimulare cu FSH | 11,7 ± 1,9 | 14,5 ± 3,3 |
| Doza totala de FSH necesara (numar de fiolede 75 UI FSH) | 27,6 ± 10,2 | 40,7 ± 13,6 |
| Necesar sa se creasca doza (%) | 56,2 | 85,3 |
Diferentele intre cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.
Eficacitate si siguranta clinica la barbati
La barbatii cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel putin 4 luni induce spermatogeneza.
Proprietati farmacocinetice
Nu exista interactiuni de ordin farmacocinetic intre folitropina alfa si lutropina alfa, daca sunt administrate concomitent.
Distributie
Dupa administrare intravenoasa, folitropina alfa este distribuita in lichidul din spatiul extracelular cu un timp de injumatatire plasmatica initial de aproximativ 2 ore si eliminat din corp cu un timp de injumatatire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru se situeaza in intervalul 9-11 l.
Dupa administrarea subcutanata, biodisponibilitatea absoluta este de 66%, iar timpul aparent terminal de injumatatire plasmatica se situeaza in intervalul 24-59 ore. Proportionalitatea cu doza dupa administrarea subcutanata a fost demonstrata pana la 900 UI. Dupa administrarea repetata, folitropina alfa se acumuleaza de 3 ori atingand starea de echilibru in decurs de 3-4 zile.
Eliminare
Clearance-ul total este de 0.6 l/ore si aproximativ 12% din doza de folitropina alfa este excretata in urina.
Date preclinice de sigurantaDatele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind toxicitatea dupa doze unice si repetate si genotoxicitatea in plus fata de cele mentionate la alte puncte din acest RCP.
S-a observat fertilitate scazuta la sobolanii expusi la doze farmacologice de folitropina alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scaderea fecunditatii.
Administrata in doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determina scaderea numarului de fetusi viabili fara a fi teratogena, iar distocia a fost similara celei observate in cazul administrarii de gonadotropina umana de menopauza (hMG) urinara. Totusi, deoarece GONAL-f este contraindicat in sarcina, aceste date au o relevanta clinica limitata.