Indicatii
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml este indicat pentru inhibarea si prevenirea oscilatiilor premature ale valorilor hormonului luteinizant (LH), la femeile care urmeaza tratament prin hiperstimulare ovariana controlata pentru tehnici de reproducere asistata (TRA).
In studiile clinice, Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml a fost utilizat in cicluri in care hormonul uman foliculostimulant (FSH) recombinant si urinar, precum si gonadotrofina umana de menopauza (hMG) au fost utilizate pentru stimulare.
Dozaj
Doze
Tratamentul poate fi inceput in faza foliculara incipienta (ziua 2 sau 3 a ciclului menstrual) sau in mijlocul fazei luteale (ziua 21-23 a ciclului menstrual sau cu 5-7 zile inainte de debutul preconizat al menstrei).
Hiperstimularea ovariana controlata cu gonadotrofine trebuie inceputa dupa aproximativ 2-4 saptamani de tratament cu Gonapeptyl Zilnic. Raspunsul ovarian trebuie monitorizat clinic (inclusiv prin ecografie ovariana efectuata independent sau in asociere cu masurarea concentratiilor de estradiol) si doza de gonadotrofine trebuie ajustata corespunzator. In momentul in care un numar adecvat de foliculi a atins o dimensiune corespunzatoare, tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic si gonadotrofina este oprit si se administreaza o singura injectie cu hCG pentru a induce maturarea foliculara finala. Daca fenomenul de inhibare nu este confirmat dupa 4 saptamani (determinat numai pe baza buletinelor ecografice evidentiind un endometru descuamat sau de preferinta asociate cu masurarea concentratiilor de estradiol), trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic. Durata totala a tratamentului este, de obicei, cuprinsa intre 4 si 7 saptamani. Atunci cand se utilizeaza Gonapeptyl Zilnic, trebuie asigurat suportul fazei luteale, in conformitate cu procedurile centrelor medicale de reproducere umana asistata.
Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Nu exista recomandari specifice privind dozele pentru subiectii cu insuficienta renala sau hepatica. Un studiu clinic a evidentiat ca riscul acumularii de triptorelina la pacientele cu insuficienta hepatica si renala severa este mic (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Gonapeptyl Zilnic nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti pentru indicatia terapeutica: inhibarea si prevenirea oscilatiilor premature ale valorilor hormonului luteinizant (LH), la femeile care urmeaza tratament prin hiperstimulare ovariana controlata pentru tehnici de reproducere asistata (TRA).
Mod de administrare
Tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul infertilitatii. Gonapeptyl Zilnic este recomandat pentru administrare prin injectare subcutanata o data pe zi in peretele abdominal inferior. Dupa prima administrare, se recomanda ca pacienta sa ramana sub supraveghere medicala timp de 30 de minute, pentru a se asigura ca nu exista nicio reactie alergica/pseudo- alergica la injectare. Facilitati pentru tratamentul unor astfel de reactii trebuie sa fie imediat disponibile.
Urmatoarele injectii pot fi auto-administrate, in masura in care pacienta cunoaste semnele si simptomele care pot indica hipersensibilitate, precum si consecintele unei asemenea reactii si necesitatea unei interventii medicale imediate. Locul injectarii trebuie schimbat cu regularitate pentru prevenirea lipoatrofiei. Pentru instructiuni privind utilizarea si manipularea, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml este contraindicat in caz de:
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la hormonul eliberator de gonadotrofina (GnRH) sau la orice alt analog al GnRH
- Sarcina si perioada de alaptare
Atentionari
Utilizarea agonistilor GnRH poate cauza reducerea densitatii minerale osoase. La barbati, datele preliminare sugereaza ca utilizarea unui bifosfonat in asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerala osoasa.
Se recomanda prudenta deosebita in cazul pacientelor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoza (de exemplu, abuz cronic de alcool etilic, fumatoare, tratament pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerala osoasa, de exemplu, anticonvulsivantele sau corticosteroizii, antecedente familiale de osteoporoza, malnutritie).
Scaderea densitatii minerale osoase
Este probabil ca utilizarea agonistilor GnRH sa provoace reducerea densitatii minerale osoase in medie cu 1% pe luna pe parcursul unei perioade de tratament de sase luni. Fiecare reducere cu 10% a densitatii minerale osoase este corelata cu un risc mai crescut de aproximativ doua-trei ori de producere a fracturilor. Date disponibile in prezent sugereaza ca la majoritatea femeilor recuperarea pierderii osoase se produce dupa oprirea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoza stabilita sau cu factori de risc pentru osteoporoza (de exemplu, abuz cronic de alcool etilic, fumatoare, tratament indelungat cu medicamente care reduc densitatea minerala osoasa, de exemplu, anticonvulsivantele sau corticosteroizii, antecedente familiale de osteoporoza, malnutritie, de exemplu, anorexia nervoasa). Deoarece este mai probabil ca reducerea densitatii minerale osoase sa afecteze cu precadere aceste paciente, tratamentul cu triptorelina trebuie luat in considerare in mod individual pentru fiecare pacienta in parte si trebuie initiat doar daca, in urma unei evaluari foarte atente, se stabileste ca beneficiile tratamentului depasesc riscurile. Trebuie luate in considerare masuri suplimentare pentru a contracara pierderea densitatii minerale osoase.
Trebuie sa se confirme absenta sarcinii inainte de prescrierea triptorelinei.
In cazuri rare, tratamentul cu agonisti GnRH poate dezvalui prezenta unui adenom hipofizar cu celule gonadotrofe necunoscut anterior. Acesti pacienti pot prezenta o apoplexie hipofizara caracterizata prin cefalee brusca, varsaturi, tulburari vizuale si oftalmoplegie.
Pacientii care urmeaza tratament cu agonisti GnRH (cum este triptorelina) pot prezenta un risc crescut de aparitie a depresiei (care poate fi severa). Pacientii trebuie informati asupra acestui risc si tratati corespunzator daca apar simptome de depresie.
Au fost raportate modificari de dispozitie. Pacientii cu depresie cunoscuta trebuie monitorizati indeaproape pe perioada tratamentului.
Stimularea ovariana trebuie efectuata sub supraveghere medicala stricta.
La pacienti cu insuficienta renala sau hepatica, triptorelina are un timp mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare de 7-8 ore, comparativ cu 3-5 ore la subiectii sanatosi. In ciuda acestei expuneri prelungite, este putin probabil ca triptorelina sa fie prezenta in circulatia sanguina in momentul embriotransferului.
O atentie speciala trebuie acordata femeilor care prezinta semne si simptome de afectiuni alergice active sau antecedente cunoscute de predispozitie la alergii. Tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic nu este recomandat la femeile cu afectiuni alergice severe. Femeile cu potential fertil trebuie examinate cu atentie inainte de inceperea tratamentului, pentru a exclude posibilitatea unei sarcini.
TRA se asociaza cu un risc crescut de sarcini multiple, pierdere a sarcinii, sarcini ectopice si malformatii congenitale. De asemenea, aceste riscuri sunt valabile si in cazul utilizarii Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml ca tratament adjuvant in hiperstimularea ovariana controlata. Utilizarea Gonapeptyl Zilnic in hiperstimularea ovariana controlata poate creste riscul de sindrom de hiperstimulare ovariana (SHSO) si chisturi ovariene.
La un numar mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculara, indusa de utilizarea analogilor GnRH si gonadotrofinelor, sa creasca semnificativ, in special in cazul sindromului ovarelor polichistice.
Ca si in cazul altor analogi GnRH, au existat raportari privind sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO) asociat cu utilizarea de triptorelina in combinatie cu gonadotrofine.
Sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO):
SHSO este un eveniment medical distinct de hipertrofia ovariana necomplicata. SHSO este un sindrom care se poate manifesta cu grade crescatoare de severitate. Cuprinde hipertrofie ovariana marcata, concentratii plasmatice mari ale steroizilor sexuali si o crestere a permeabilitatii vasculare care poate avea ca rezultat o acumulare de lichid in cavitatea peritoneala, pleurala si, rar, pericardica.
Urmatoarele simptome pot fi observate in cazuri severe de SHSO: durere abdominala, distensie abdominala, hipertrofie ovariana severa, crestere in greutate, dispnee, oligurie si simptome gastro-intestinale, incluzand greata, varsaturi si diaree. Evaluarea clinica poate evidentia hipovolemie, hemoconcentratie, dezechilibre ale electrolitilor, ascita, hemoperitoneu, efuziuni pleurale, hidrotorax, insuficienta pulmonara acuta si evenimente tromboembolice.
Raspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofina determina rar SHSO, cu exceptia cazului in care hCG este administrata pentru stimularea ovulatiei. Prin urmare, in cazurile in care se manifesta SHSO, este prudent sa se opreasca administrarea hCG si sa se recomande pacientei sa nu intretina raporturi sexuale sau sa utilizeze metode de bariera timp de cel putin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (intre 24 de ore pana la cateva zile) spre un eveniment medical grav, prin urmare pacientele trebuie supravegheate timp de cel putin doua saptamani dupa administrarea de hCG.
SHSO poate fi mai sever si mai prelungit in cazul aparitiei unei sarcini. Cel mai adesea, SHSO apare dupa intreruperea tratamentului hormonal si atinge un grad maxim de severitate in aproximativ sapte pana la zece zile dupa tratament. De obicei, SHSO se rezolva in mod spontan o data cu debutul menstrei.
Daca apare o forma severa de SHSO, tratamentul cu gonadotrofina trebuie intrerupt daca este inca in curs de administrare, pacienta trebuie spitalizata si initiat tratamentul specific pentru SHSO, de exemplu repaus, perfuzie intravenoasa cu solutii electrolitice sau coloidale si heparina.
Acest sindrom apare cu o incidenta mai mare la pacientele cu boala polichistica ovariana.
Riscul aparitiei SHSO poate fi mai mare in cazul utilizarii de agonisti ai GnRH in asociere cu gonadotrofine, fata de utilizarea gonadotrofinelor in monoterapie.
Chisturi ovariene:
Chisturile ovariene pot sa apara in faza initiala a tratamentului cu un agonist al GnRH. Acestea sunt, de obicei, asimptomatice si nefunctionale.
Interactiuni
Interactiunile Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml cu alte medicamente nu au fost investigate pentru aceasta indicatie.
Nu poate fi exclusa posibilitatea interactiunilor cu medicamente utilizate in mod frecvent, inclusiv medicamente al caror efect este eliberarea de histamina.
In cazul administrarii concomitente de triptorelina cu medicamente care afecteaza secretia de gonadotrofine hipofizare, se recomanda prudenta si monitorizarea statusului hormonal al pacientei.
Sarcina
Sarcina
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml nu este indicat in timpul sarcinii. Posibilitatea unei sarcini trebuie exclusa inainte de initierea tratamentului de fertilizare. Pe durata tratamentului si pana la reluarea menstruatiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale. Daca o pacienta ramane gravida in timpul administrarii de triptorelina, tratamentul trebuie intrerupt.
Nu exista dovezi clinice care sa sugereze existenta unei legaturi de cauzalitate intre triptorelina si orice anomalii ulterioare in dezvoltarea ovocitului sau in sarcina sau in finalizarea sarcinii, in cazurile in care triptorelina este utilizata in tratamentul de fertilizare.
Datele foarte limitate privind utilizarea triptorelinei in timpul sarcinii nu indica un risc crescut de malformatii congenitale. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Date fiind efectele farmacologice, influenta nefavorabila asupra sarcinii si a produsului de conceptie nu poate fi exclusa.
Alaptarea
Gonapeptyl Zilnic nu este indicat pentru utilizare in timpul alaptarii.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, datorita profilului sau farmacologic, este posibil ca Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba o influenta neglijabila asupra capacitatii pacientelor de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse raportate frecvent ( 2%) in timpul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml in studiile clinice, fie inainte de, fie pe durata administrarii concomitente cu gonadotrofine, sunt prezentate in tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reactii adverse sunt cefalee (27%), hemoragie vaginala/pete (24%), durere abdominala (15%), inflamare la locul injectarii (12%) si greata (10%).
Este posibil sa se produca bufeuri de intensitate usoara pana la severa si hiperhidroza, care nu necesita, de obicei, intreruperea tratamentului.
La inceputul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml, administrarea in asociere cu gonadotrofine poate duce la sindromul de hiperstimulare ovariana. Este posibil sa apara hipertrofie ovariana, dispnee, dureri pelvine si / sau abdominale (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare). Hemoragie genitala, inclusiv menoragie sau metroragie pot sa apara la inceputul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml.
Aparitia chisturilor ovariene a fost raportata frecvent (1%) in timpul fazei initiale a tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml.
In timpul tratamentului cu triptorelina, unele reactii adverse au demonstrat un model general de evenimente hipo-estrogenice asociate cu blocada hipofizo-ovariana, cum sunt tulburari ale somnului, cefalee, modificare a dispozitiei, uscaciune vulvovaginala, dispareunie si scadere a libidoului.
Dureri la nivelul sanilor, spasme musculare, artralgii, crestere in greutate, greata, dureri abdominale, disconfort abdominal, astenie, episoade de vedere incetosata si tulburari de vedere pot sa apara in timpul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml.
Cazuri izolate de reactii alergice, localizate sau generalizate, au fost raportate dupa injectarea de Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml..
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente (≥1/10) | Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10) | Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) | Cu frecventa necunoscuta |
| Infectii si infestari | Infectie la nivelultractului respirator superior, faringita | |||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate | |||
| Tulburari psihice | Alterare a starii emotionale, depresie | Tulburari alesomnului, scadere a libidoului | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteli | ||
| Tulburari oculare | Depreciere a vederii vedere incetosata | |||
| Tulburari vasculare | Bufeuri | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Dispnee | |||
| Tulburari gastro-intestinale | Durere abdominala, greata | Distensie abdominala, varsaturi | Disconfort abdominal | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Hiperhidroza, prurit, eruptii cutanate tranzitorii, angioedem,urticarie | |||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Dorsalgie | Spasme musculare, artralgie | ||
| Conditii in legatura cu sarcina, perioada puerperala si perinatala | Avort | |||
| Tulburari ale aparatului genital si sânului | Hemoragie vaginala | Durere pelvina, sindrom de hiperstimulare ovariana, dismenoree, chisturi ovariene | Crestere in volum a ovarelor, menoragie, metroragie, uscaciune vulvovaginala,dispareunie, mastodinie | |
| Tulburari generale si lanivelul locului de administrare | Inflamare la locul injectarii | Durere la loculinjectarii/reactie la locul injectarii, | Astenie, eritem la locul injectarii | |
| fatigabilitate, simptome asemanatoare gripei | ||||
| Investigatii diagnostice | Crestere in greutate |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V*.
Supradozaj
Supradozajul la om poate duce la o durata prelungita de actiune. In caz de supradozaj, tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml trebuie intrerupt (temporar).
Nu au fost raportate reactii adverse ca urmare a supradozajului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analogi ai hormonului eliberator de gonadotrofina, codul ATC: L02AE04
Triptorelina (acetat) este un decapeptid de sinteza si un analog al hormonului hipotalamic natural GnRH. Triptorelina are o durata mai lunga de actiune fata de hormonul natural GnRH si un efect bifazic la nivel hipofizar. Dupa o crestere brusca pronuntata initiala a valorilor LH si FSH (crestere marcata), valorile circulante ale LH si FSH scad datorita desensibilizarii receptorului GnRH hipofizar, cu o reducere marcata consecutiva a productiei gonadice. Durata de actiune exacta a Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml nu a fost stabilita, dar supresia hipofizara se mentine timp de cel putin 6 zile dupa intreruperea administrarii. Dupa intreruperea administrarii de Gonapeptyl Zilnic, este de asteptat scaderea in continuare a valorilor circulante ale hormonului LH, valorile LH urmand sa revina la valorile de la momentul initial dupa aproximativ 2 saptamani.
Inhibarea hipofizara indusa de Gonapeptyl Zilnic poate preveni oscilatia valorilor LH si, astfel, ovulatia prematura si/sau luteinizarea foliculara. Utilizarea inhibarii cu agonistul GnRH reduce frecventa de anulare a ciclului si imbunatateste frecventa sarcinilor in ciclurile TRA.
Proprietati farmacocinetice
Datele farmacocinetice sugereaza ca dupa administrarea subcutanata a Gonapeptyl Zilnic, biodisponibilitatea sistemica a triptorelinei este de aproximativ 100%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al triptorelinei este de aproximativ 3-5 ore, aceasta fiind un indicator al faptului ca triptorelina este eliminata in decurs de 24 ore si, prin urmare, nu va fi prezenta in circulatie in momentul embriotransferului.
Metabolizarea in peptide mai mici si aminoacizi se produce, in principal, in ficat si rinichi. Triptorelina este excretata predominant in urina.
Studiile clinice au indicat ca riscul acumularii de triptorelina la pacientele cu insuficienta hepatica si renala severa este mic (adica timpul de injumatatire plasmatica este de aproximativ 8 ore la aceste paciente).
Date preclinice de siguranta
La sobolanii tratati cu triptorelina pe o perioada lunga de timp, a fost detectata o crestere a numarului tumorilor hipofizare. Se cunoaste faptul ca analogii LHRH induc aparitia de tumori hipofizare la rozatoare, din cauza reglarii sistemului endocrin specifice rozatoarelor, care este diferita de reglarea sistemului endocrin la om. Influenta triptorelinei asupra anomaliilor hipofizare la om nu este cunoscuta si datele constatate la sobolani sunt considerate ca nerelevante la om.
Triptorelina nu are efecte teratogene, dar exista indicatii privind intarzierea dezvoltarii fetusului si parturitiei la sobolani.
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea dupa doze repetate si genotoxicitatea.