Indicatii
Granisetron Kabi solutie injectabila este indicat la adulti pentru prevenirea si tratamentul:
starii de greata si varsaturilor acute asociate chimioterapiei si radioterapiei.
starii de greata si varsaturilor postoperatorii.
Granisetron Kabi solutie injectabila este indicat pentru prevenirea starii de greata si varsaturilor intarziate asociate chimioterapiei si radioterapiei.
Granisetron Kabi solutie injectabila este indicat la copii si adolescenti cu varsta de 2 ani si peste pentru prevenirea si tratamentul starii de greata si varsaturilor acute asociate chimioterapiei.
Dozaj
Doze
Greata si varsaturi induse de chimioterapie si radioterapie (CINV si RINV)
Prevenire (stare de greata acuta si intarziata)
O doza de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi solutie injectabila trebuie administrata fie prin injectare intravenoasa lenta, fie in perfuzie intravenoasa diluata, cu 5 minute inaintea initierii chimioterapiei. Solutia trebuie diluata la 5 ml per mg.
Tratament (stare de greata acuta)
O doza de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi solutie injectabila trebuie administrata fie prin injectare intravenoasa lenta, fie in perfuzie intravenoasa diluata, in decurs de 5 minute. Solutia trebuie diluata la 5 ml per mg. Dozele de mentinere suplimentare de Granisetron Kabi solutie injectabila pot fi administrate la intervale de cel putin 10 minute. Doza maxima care poate fi administrata in decurs de 24 de ore nu trebuie sa depaseasca 9 mg.
Asocierea cu corticosteroizi
Eficacitatea granisetronului administrat parenteral poate fi crescuta prin asocierea cu o doza intravenoasa de corticosteroid, de exemplu cu 8-20 mg dexametazona administrata inaintea initierii terapiei citostatice sau cu 250 mg metilprednisolon administrate inaintea initierii si imediat dupa terminarea chimioterapiei.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Granisetron Kabi solutie injectabila la copii si adolescenti cu varsta de 2 ani si peste au fost bine stabilite pentru prevenirea si tratamentul (controlul) starii de greata si varsaturilor acute asociate chimioterapiei si pentru prevenirea starii de greata si varsaturilor intarziate asociate chimioterapiei. O doza de 10-40 µg/kg corp (pana la 3 mg) trebuie administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, diluata in 10-30 ml solutie perfuzabila, in decurs de 5 minute, inaintea initierii chimioterapiei. O doza suplimentara poate fi administrata, daca este necesar, in decurs de 24 ore.
Aceasta doza suplimentara trebuie administrata dupa cel putin 10 minute de la administrarea initiala.
Greata si varsaturile postoperatorii (PONV)
O doza de 1 mg (10 µg/kg) Granisetron Kabi solutie injectabila trebuie administrata prin injectare intravenoasa lenta. Doza maxima de Granisetron Kabi care poate fi administrata in decurs de 24 ore nu trebuie sa depaseasca 3 mg.
Pentru prevenirea PONV, administrarea trebuie finalizata inainte de inductia anesteziei.
Copii si adolescenti
Datele disponibile pana in prezent sunt prezentate la pct. 5.1, insa nu se pot face recomandari privind dozele. Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a putea recomanda administrarea solutiei injectabile la copii si adolescenti pentru prevenirea si tratamentul starii de greata si varsaturilor postoperatorii (PONV).
Varstnici si pacienti cu insuficienta renala
Nu sunt necesare precautii speciale privind utilizarea la pacientii varstnici sau la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Pana in prezent, nu exista dovezi privind incidenta crescuta a evenimentelor adverse la pacientii cu tulburari hepatice. Avand in vedere cinetica sa, desi nu este necesara ajustarea dozei, granisetron trebuie utilizat cu un anumit grad de precautie la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrarea se poate face fie prin injectare intravenoasa lenta (in decurs de 30 secunde), fie in perfuzie intravenoasa diluata in 20 pana la 50 ml solutie perfuzabila, in decurs de 5 minute.
Pentru instructiuni privind diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Deoarece granisetronul poate reduce motilitatea intestinala, pacientii cu semne de ocluzie intestinala subacuta trebuie supravegheati dupa administrarea medicamentului.
Similar altor antagonisti 5-HT3, si in cazul granisetronului au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT. La pacientii cu aritmii cardiace preexistente sau tulburari de conducere cardiaca, acestea pot avea consecinte clinice. Ca urmare, este necesara precautie la pacientii cu factori de risc cardiac, pacientii carora li se administreaza chimioterapie cardiotoxica si/sau pacientii cu tulburari electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportata sensibilitatea incrucisata intre antagonistii receptorilor 5-HT3 (de exemplu, dolasetron, ondansetron).
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per fiola, adica practic „nu contine sodiu”.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la administrarea de antagonisti 5-HT3, fie in monoterapie, dar mai ales in asociere cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), si inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN). Se recomanda observarea adecvata a pacientilor pentru simptomele asemanatoare sindromului serotoninergic.
Interactiuni
Similar altor antagonisti ai receptorilor 5-HT3, si in cazul granisetronului au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT. La pacientii tratati concomitent cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT si/sau ca sunt aritmogene, acestea pot avea consecinte clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecti sanatosi nu au evidentiat nicio interactiune intre granisetron si benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidina). In plus, nu au fost observate interactiuni medicamentoase evidente intre granisetron si chimioterapii emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interactiunile la pacienti anesteziati. Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS si IRSN)
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic dupa administrarea concomitenta de antagonisti ai
5-HT3 si alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS si IRSN) (vezi pct 4.4).
Sarcina
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetronului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea granisetronului in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca granisetronul sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. Ca masura de precautie, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Granisetron Kabi.
Fertilitatea
La sobolani, granisetronul nu a produs niciun efect nociv asupra capacitatii de reproducere sau fertilitatii.
Condus auto
Granisetron Kabi nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Cele mai frecvent raportate reactii adverse la Granisetron Kabi sunt cefaleea si constipatia, care pot fi tranzitorii. In cazul granisetronului, au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
Urmatorul tabel contine reactiile adverse raportate din studii clinice si din experienta dupa punerea pe piata a granisetronului si a altor antagonisti ai receptorilor 5-HT3.
Categoriile de frecventa utilizate in tabelul de mai jos sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000) si foarte rare (sub 1/10000).
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Mai putin frecvente | Reactii de hipersensibilitate, de exemplu anafilaxie, urticarie |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente | Insomnie |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Cefalee |
| Mai putin frecvente | Reactii extrapiramidale, sindrom serotoninergic |
| Tulburari cardiace | |
| Mai putin frecvente | Prelungire a intervalului QT |
| Tulburari gastrointestinale | |
| Foarte frecvente | Constipatie |
| Frecvente | Diaree |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Frecvente | Valori crescute ale transaminazelor hepatice* |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Mai putin frecvente | Eruptie cutanata tranzitorie |
* Au aparut cu o frecventa similara la pacientii carora li s-a administrat terapie cu comparator. Descrierea anumitor reactii adverse
Similar altor antagonisti ai receptorilor 5-HT3, si in cazul granisetronului au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu exista antidot specific pentru Granisetron Kabi. In cazul supradozajului cu solutie injectabila, trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportata administrarea unor doze de pana la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injectii, cu simptome de cefalee usoara, fara a fi observate alte tulburari.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiemetice, antagonisti ai serotoninei (5-HT3), codul ATC: A04AA02. Mecanisme neurologice, greata si varsaturile mediate de serotonina
Serotonina este principalul neurotransmitator responsabil pentru emeza de dupa chimio- sau radioterapie. Receptorii 5-HT3 sunt localizati in trei zone: terminatiile nervului vag de la nivelul tractului gastrointestinal si sistemul reticular activator ascendent, localizate in area postrema si nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este localizat la capatul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri ii lipseste o bariera hematoencefalica eficace si va detecta agenti emetici atat in circulatia sistemica, cat si in lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat in structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeste semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent si un semnal vagal si simpatic din intestin.
Dupa expunerea la radiatii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5-HT) este eliberata din celulele enterocromafine in mucoasa intestinului subtire, care este adiacenta neuronilor aferenti vagali la nivelul carora sunt localizati receptorii 5-HT3. Serotonina eliberata activeaza neuronii vagali prin intermediul receptorilor 5-HT3, conducand in cele din urma la un raspuns emetic sever mediat prin intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.
Mecanism de actiune
Granisetronul este un antiemetic potent si un antagonist cu selectivitate mare fata de receptorii 5- hidroxitriptaminei (5-HT3). Studiile de legare de radioliganzi au demonstrat o afinitate nesemnificativa a granisetronului pentru alte tipuri de receptori, incluzand 5-HT si situsurile de legare D2 pentru dopamina.
Greata si varsaturile induse de chimioterapie si radioterapie
S-a demonstrat ca granisetronul administrat intravenos previne greata si varsaturile asociate chimioterapiei anticanceroase la adulti si la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 16 ani.
Greata si varsaturile postoperatorii
S-a demonstrat ca granisetronul administrat intravenos este eficace in prevenirea si tratamentul starii de greata si varsaturilor postoperatorii la adulti.
Proprietatile farmacologice ale granisetronului
A fost raportata interactiunea cu neutropenice si alte substante active prin intermediul activitatii sale asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au aratat ca subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicata in metabolizarea unora dintre cele mai importante narcotice) nu este modificata de granisetron. Desi s-a demonstrat ca ketoconazolul inhiba oxidarea ciclului aromatic al granisetronului in vitro, aceasta actiune nu este considerata relevanta clinic.
Desi in cazul antagonistilor receptorilor 5-HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4), acest efect are o asemenea frecventa de aparitie si amploare incat este lipsit de semnificatie clinica la subiectii sanatosi. Cu toate acestea, se recomanda monitorizarea atat a ECG, cat si a tulburarilor clinice la pacientii tratati concomitent cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT. (vezi pct. 4.5).
Copii si adolescenti
Utilizarea clinica a granisetronului a fost raportata de Candiotti si al. Un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, a evaluat 157 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 16 ani supusi unor interventii chirurgicale programate. La majoritatea pacientilor a fost observat un control total al starii de greata si varsaturilor postoperatorii in primele 2 ore dupa interventia chirurgicala.
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica dupa administrarea orala este liniara pana la de 2,5 ori doza recomandata la adulti. Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei ca, eficacitatea antiemetica nu se coreleaza in mod neechivoc cu dozele administrate si nici cu concentratia plasmatica a granisetronului.
O crestere de patru ori a dozei profilactice initiale de granisetron nu a produs nicio diferenta in ceea ce priveste atat proportia de pacienti care au raspuns la tratament, cat si durata controlului simptomelor.
Distributie
Granisetronul se distribuie in proportie mare, cu un volum de distributie mediu de aproximativ 3 l/kg. Leagarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetronul este metabolizat in principal la nivel hepatic, prin oxidare urmata de conjugare. Compusii majori rezultati sunt 7-OH-granisetron si conjugatii sulfati si glucuronici ai acestuia. Desi au fost observate proprietati antiemetice pentru 7-OH-granisetron si indazolin N-demetil granisetron, este putin probabil ca acestia sa contribuie semnificativ la activitatea farmacologica a granisetronului la om.
Studiile in vitro utilizand microzomi hepatici au aratat ca principala cale de metabolizare a granisetronului este inhibata de ketoconazol, sugerand o metabolizare mediata de subfamilia 3A a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Clearance-ul este predominant prin metabolizare hepatica. Excretia urinara a granisetronului nemodificat este, in medie, 12% din doza administrata, iar cea a metabolitilor este de aproximativ 47% din doza administrata. Restul se excreta in fecale, sub forma de metaboliti. Timpul mediu de injumatatire plasmatica la pacienti dupa administrarea orala si intravenoasa este de aproximativ 9 ore, cu o mare variabilitate interindividuala.
Relatie(i) farmacocinetica(e)
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa, datele indica faptul ca parametrii farmacocinetici dupa administrarea intravenoasa in doza unica sunt, in general, similari celor obtinuti la subiectii sanatosi.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica datorata afectarii hepatice de cauza neoplazica, clearance-ul plasmatic total dupa administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ doua ori mai mic, comparativ cu cel al pacientilor fara afectare hepatica. In pofida acestor modificari, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Varstnici
La pacientii varstnici, dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au fost in aceleasi limite ca la pacientii non-varstnici.
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti, dupa administrarea intravenoasa de doze unice, profilul farmacocinetic este similar celui observat la adulti, cand parametrii corespunzatori (volumul de distributie, clearance-ul plasmatic total) sunt normalizati in functie de greutatea corporala.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere si genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidentiat niciun risc special pentru om, atunci cand este utilizat in dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci cand este administrat in doze mai mari si timp indelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu efectuat pe canale ionice cardiace umane clonate a aratat ca granisetronul poate afecta repolarizarea cardiaca prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S-a demonstrat ca granisetronul poate bloca atat canalele de sodiu, cat si pe cele de potasiu, putand afecta atat depolarizarea, cat si repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS si QT. Aceste date ajuta la clarificarea mecanismelor moleculare prin care apar unele modificari ale ECG (in special prelungirea intervalelor QT si QRS) asociate cu aceasta clasa de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificari ale frecventei cardiace, tensiunii arteriale si ale traseului ECG. Daca apar totusi modificari, acestea sunt, in general, lipsite de semnificatie clinica.