Grasustek 6mg/0.6ml, 1 seringa preumpluta, Juta Pharma

Indicatii
Reducerea duratei neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile la pacientii adulti tratati cu chimioterapie citotoxica pentru neoplasme maligne (cu exceptia leucemiei mieloide cronice si sindroamelor mielodisplazice). 
Dozaj
Tratamentul cu pegfilgrastim trebuie initiat si supravegheat numai de catre medici specializati In oncologie si/sau hematologie.

Doze

Este recomandata o doza de pegfilgrastim 6 mg (o singura seringa preumpluta) pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrata la cel putin 24 ore dupa chimioterapia citotoxica.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastimului la copii şi adolescenti nu au fost Inca stabilite. Datele disponibile In prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este recomandata modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala, inclusiv la cei cu boala renala In stadiu terminal.

Mod de administrare

Grasustek se injecteaza subcutanat. Injectiile trebuie administrate la nivelul coapsei, abdomenului sau bratului.

Pentru instructiuni privind manipularea medicamentului Inainte de administrare vezi pct. 6.6.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
 
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie Inregistrate cu atentie.

Datele clinice limitate sugereaza un efect comparabil asupra timpului de remitere a neutropeniei severe pentru pegfilgrastim comparativ cu filgrastim, la pacientii cu leucemie mieloida acuta (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Cu toate acestea, efectele pe termen lung ale pegfilgrastimului In LMA nu au fost stabilite; prin urmare, acesta trebuie utilizat cu precautie la aceasta grupa de pacienti.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) poate favoriza cresterea celulelor mieloide in vitro si pot fi observate efecte similare la unele celule non-mieloide in vitro.

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastimului nu au fost investigate la pacientii cu sindrom mielodisplazic, leucemie mieloida cronica si la pacientii cu LMA secundara; prin urmare, acesta nu trebuie utilizat la astfel de pacienti. Trebuie acordata o atentie speciala diagnosticului diferential Intre transformarea blastica din cadrul leucemiei mieloide cronice si LMA.

Siguranta si eficacitatea administrarii de pegfilgrastim la pacientii cu LMA de novo cu varsta mai putin de 55 ani cu citogenetica t(15;17) nu au fost stabilite.

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastimului nu au fost investigate la pacientii carora li se administreaza doze mari de chimioterapie. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru cresterea dozei de chimioterapie citotoxica peste schemele terapeutice stabilite.

Evenimente adverse pulmonare

Au fost raportate reactii adverse pulmonare, In special pneumonie interstitiala, dupa administrarea de G-CSF. Pacientii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta risc mai crescut (vezi pct. 4.8).

Debutul semnelor pulmonare, cum sunt tusea, febra si dispneea, In asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare, si deteriorarea functiei pulmonare Insotita de un numar crescut de neutrofile pot reprezenta semne preliminare ale sindromului de detresa respiratorie acuta (SDRA). In astfel de circumstante, administrarea de pegfilgrastim trebuie Incetata conform deciziei medicului si trebuie administrat tratamentul corespunzator (vezi pct. 4.8).

Glomerulonefrita

Glomerulonefrita a fost raportata la pacientii carora li s-au administrat filgrastim si pegfilgrastim. In general, evenimentele de glomerulonefrita s-au remis dupa reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu filgrastim si pegfilgrastim. Este recomandata monitorizarea sumarului de urina.

Sindrom de permeabilitate capilara

Dupa administrarea G-CSF a fost raportat sindromul de permeabilitate capilara, care este caracterizat prin hipotensiune arteriala, hipoalbuminemie, edem si hemoconcentratie. Pacientii care dezvolta simptome ale sindromului de permeabilitate capilara trebuie monitorizati cu atentie si trebuie sa li se administreze tratamentul simptomatic standard, care poate include necesitatea terapiei intensive (vezi pct. 4.8).

Splenomegalie si ruptura splenica

Au fost raportate cazuri In general asimptomatice de splenomegalie si cazuri de ruptura splenica, inclusiv unele cazuri letale, In urma administrarii de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Prin urmare, dimensiunea splinei trebuie monitorizata cu atentie (de exemplu, examinare clinica, ecografie). Un diagnostic de ruptura splenica trebuie luat In considerare la pacientii care raporteaza durere In etajul abdominal superior stang sau durere la nivelul varfului umarului.

Trombocitopenie si anemie

Tratamentul cu pegfilgrastim In monoterapie nu exclude aparitia trombocitopeniei si anemiei, Intrucat doza Intreaga de chimioterapie mielosupresiva este mentinuta conform schemei prescrise. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului de trombocite si a hematocritului. Trebuie avuta o grija deosebita la administrarea de medicamente chimioterapice In monoterapie sau In asociere, care sunt cunoscute a cauza trombocitopenie severa.

Sindrom mielodisplazic şi leucemie mieloida acuta la pacienti cu cancer de san şi cancer pulmonar

In perioada studiului observational de dupa punerea pe piata, pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapia şi/sau radioterapia a fost asociat cu dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) şi a leucemiei mieloide acute (LMA) la pacienti cu cancer de san şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.8).

Monitorizati pacientii cu cancer mamar şi pulmonar pentru semne şi simptome ale SMD/LMA. Siclemie

Crizele de siclemie au fost asociate cu utilizarea de pegfilgrastim la pacientii cu anemie falciforma sau siclemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicii trebuie sa exercite precautie atunci cand prescriu pegfilgrastim la pacienti cu anemie falciforma sau siclemie, trebuie sa monitorizeze parametrii clinici corespunzatori si testele de laborator si sa fie atenti la posibila asociere a acestui medicament cu cresterea In dimensiuni a splinei si cu crizele vaso-ocluzive.

Leucocitoza

A fost observat un numar de leucocite (LEU) de 100×109/l sau mai mare la mai putin de 1% dintre pacientii carora li s-a administrat pegfilgrastim. Nu au fost raportate evenimente adverse care sa poata fi atribuite In mod direct acestui grad de leucocitoza. O astfel de crestere a numarului de leucocite este tranzitorie, observata In mod tipic la 24 pana la 48 ore dupa administrare, si este In concordanta cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. In concordanta cu efectele clinice si cu potentialul de leucocitoza, determinarea LEU trebuie efectuata periodic pe parcursul terapiei. Daca numarul de

leucocite depaseste 50 ×109/l dupa pragul minim estimat, administrarea acestui medicament trebuie Incetata imediat.

Hipersensibilitate

La pacientii tratati cu pegfilgrastim s-au raportat reactii de hipersensibilitate, inclusiv reactii anafilactice, In cazul tratamentului initial sau ulterior. Administrarea de pegfilgrastim trebuie oprita definitiv la pacientii cu hipersensibilitate semnificativa din punct de vedere clinic. Pegfilgrastim nu trebuie administrat la pacientii cu istoric de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. Daca apare o reactie alergica grava, trebuie administrata terapia corespunzatoare, cu urmarirea atenta a pacientului pe parcursul mai multor zile.

Sindromul Stevens-Johnson

Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viata In pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar In asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. In cazul In care un pacient a dezvoltat SJS In urma utilizarii pegfilgrastimului, pacientul respectiv nu trebuie sa reInceapa tratamentul cu pegfilgrastim In niciun moment.

Imunogenitate

Similar tuturor proteinelor folosite In scop terapeutic, exista un potential de imunogenitate. Frecventa generarii anticorpilor anti-pegfilgrastim este In general scazuta. Anticorpii de legare apar asa cum este de asteptat In cazul tuturor medicamentelor biologice; cu toate acestea, la momentul actual, acestia nu au fost asociati cu activitate neutralizanta.

Aortita

Aortita a fost raportata dupa administrarea de G-CSF la subiectii sanatosi si la pacientii cu cancer. Simptomele manifestate au inclus febra, durere abdominala, stare generala de rau, dorsalgie si markeri inflamatori crescuti (de exemplu proteina C-reactiva si numarul de leucocite). In majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticata prin scanare TC si In general s-a remis dupa Intreruperea administrarii G- CSF. Vezi si pct. 4.8.

Alte atentionari

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastimului In ceea ce priveste mobilizarea celulelor sanguine progenitoare la pacienti sau la donatori sanatosi nu au fost evaluate In mod adecvat.

Activitatea hematopoietica crescuta a maduvei osoase ca raspuns la terapia cu factor de crestere a fost asociata cu rezultate imagistice osoase pozitive, tranzitorii. Acest lucru trebuie luat In considerare In interpretarea rezultatelor imagistice osoase.

Excipienti

Sorbitol

Efectul aditiv al administrarii concomitente a medicamentelor continand fructoza (sau sorbitol) trebuie luate In considerare.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza de 6 mg, adica practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Din cauza posibilei sensibilitati la chimioterapia citotoxica a celulelor mieloide cu diviziune rapida, pegfilgrastimul trebuie administrat cu cel putin 24 ore dupa administrarea terapiei citotoxice. In

studiile clinice, pegfilgrastimul a fost administrat In siguranta cu 14 zile Inaintea chimioterapiei. Utilizarea concomitenta a pegfilgrastimului cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluata la pacienti. In modelele animale, administrarea concomitenta de pegfilgrastim si 5-fluorouracil (5-FU) sau alti antimetaboliti a evidentiat potentarea mielosupresiei.

Posibilele interactiuni cu alti factori de crestere hematopoietici si cu citokine nu au fost investigate In mod specific In studiile clinice.

Interactiunea posibila cu litiul, care favorizeaza de asemenea eliberarea neutrofilelor, nu a fost studiata In mod specific. Nu exista dovezi privind faptul ca o astfel de interactiune ar fi daunatoare.

Siguranta si eficacitatea Grasustek la pacientii carora li se administreaza chimioterapie asociata cu Intarzierea mielosupresiei (de exemplu, nitrozuree) nu au fost evaluate.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile sau metabolizarea; cu toate acestea, studiile clinice nu au indicat o interactiune a pegfilgrastimului cu niciun alt medicament.
 
Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Grasustek nu este recomandat In timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive.

Alaptarea

Exista informatii insuficiente cu privire la excretia pegfilgrastimului/metabolitilor acestuia In laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a Intrerupe alaptarea, fie de a Intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu Grasustek avand In vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Pegfilgrastimul nu a afectat performanta reproductiva sau fertilitatea sobolanilor masculi sau femele la doze saptamanale cumulative de aproximativ 6 pana la 9 ori mai mari decat doza recomandata la om (pe baza suprafetei corporale) (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Pegfilgrastimul nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent au fost durerea osoasa (foarte frecventa [≥ 1/10]) si durerea musculo-scheletica (frecventa [≥ 1/100, mai putin de 1/10]). Durerea osoasa a fost In general de severitate usoara pana la moderata, tranzitorie, si a putut fi controlata cu analgezice standard la majoritatea pacientilor.

Reactiile de hipersensibilitate, inclusiv eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, bufeuri de caldura si hipotensiune arteriala au aparut In cazul tratamentului initial sau ulterior cu pegfilgrastim (mai putin frecvente [≥ 1/1000 si mai putin de 1/100]). Pot aparea reactii alergice grave, inclusiv anafilaxie, la pacientii carora li se administreaza pegfilgrastim (mai putin frecvente) (vezi pct. 4.4).

Sindromul de permeabilitate capilara, care poate fi letal In cazul In care tratamentul este administrat cu Intarziere, a fost raportat mai putin frecvent (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) la pacientii cu cancer care au urmat chimioterapie dupa administrarea de G-CSF; vezi pct. 4.4 si pct. „Descrierea reactiilor adverse selectate” mai jos.

Splenomegalia, In general asimptomatica, este mai putin frecventa.

Ruptura splenica, inclusiv unele cazuri letale, este raportata mai putin frecvent In urma administrarii de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate reactii adverse pulmonare mai putin frecvente, inclusiv pneumonie interstitiala, edem pulmonar, infiltrate pulmonare si fibroza pulmonara. Mai putin frecvent, aceste cazuri au dus la insuficienta respiratorie sau SDRA, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Cazuri izolate de crize de siclemie au fost raportate la pacientii cu anemie falciforma sau cu siclemie (mai putin frecvente la pacientii cu anemie falciforma) (vezi pct. 4.4).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Datele din tabelul de mai jos descriu reactiile adverse provenite din studiile clinice si sistemul de raportare spontana. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a gravitatii.

1 Vezi pct. „Descrierea reactiilor adverse selectate” de mai jos.

2 Aceasta reactie adversa a fost identificata prin supraveghere dupa punerea pe piata a pegfilgrastimului, dar nu a fost observata In studiile clinice randomizate, controlate, la adulti. Categoria de frecventa a fost estimata printr-un calcul statistic, pe baza unui numar de 1576 pacienti carora li s-a administrat pegfilgrastim In noua studii clinice randomizate.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Au fost raportate cazuri mai putin frecvente de sindrom Sweet, desi In unele cazuri neoplasmele maligne hematologice subiacente pot avea un rol.

Au fost raportate evenimente mai putin frecvente de vasculita cutanata la pacientii tratati cu pegfilgrastim. Mecanismul vasculitei la pacientii carora li se administreaza pegfilgrastim este necunoscut.

Reactii la locul de injectare, inclusiv eritem la nivelul locului de injectare (mai putin frecvente), precum si durere la nivelul locului de injectare (evenimente frecvente), au aparut In cazul tratamentului initial sau ulterior cu pegfilgrastim.

Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoza (numar de leucocite [WBC] mai mare de 100 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

Cresterile reversibile, usoare pana la moderate ale acidului uric si ale fosfatazei alcaline, fara efecte clinice asociate, au fost mai putin frecvente, cresterile usoare pana la moderate ale lactat dehidrogenazei, fara efecte clinice asociate, au fost mai putin frecvente la pacientii carora li s-a administrat pegfilgrastim In urma chimioterapiei citotoxice.

Greata si varsaturile au fost observate foarte frecvent la pacientii carora li s-a administrat chimioterapie.

Cresteri mai putin frecvente ale testelor functiei hepatice pentru alanin aminotransferaza (ALT ) sau aspartat aminotransferaza ( AST) au fost observate la pacienti dupa administrarea de pegfilgrastim In urma chimioterapiei citotoxice. Aceste cresteri sunt tranzitorii si se revine la valoarea initiala.

A fost observat un risc crescut de SMD/LMA dupa tratamentul cu pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapie şi/sau radioterapie Intr-un studiu epidemiologic asupra pacientilor cu cancer de san şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri frecvente de trombocitopenie.

In perioada dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilara In conditiile utilizariiG-CSF. Acestea au aparut In general la pacienti cu boli maligne avansate, cu sepsis, carora li s-au administrat mai multe medicamente chimioterapice sau care au efectuat afereza (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Experienta la copii si adolescenti este limitata. A fost observata o frecventa mai crescuta a reactiilor adverse grave la copiii mai mici, cu varsta cuprinsa Intre 0 si 5 ani (92%), comparativ cu copiii mai mari/adolescentii, cu varsta cuprinsa Intre 6 si 11 ani, respectiv 12 si 21 ani (80% si 67%), si adulti. Reactia adversa raportata cel mai frecvent a fost durerea osoasa (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat In Anexa V.
Supradozaj
Au fost administrate subcutanat doze unice de 300 μg/kg unui numar limitat de voluntari sanatosi si pacienti cu cancer pulmonar non-microcelular, fara aparitia de reactii adverse grave. Evenimentele adverse au fost similare cu cele aparute la subiectii carora li s-au administrat doze mai mici de pegfilgrastim.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunostimulatoare, factori de stimulare a coloniilor; codul ATC: L03AA13.

Grasustek este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu .

Factorul uman de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) este o glicoproteina care regleaza producerea si eliberarea neutrofilelor de la nivelul maduvei osoase. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al G-CSF recombinant uman (r-metHuG-CSF), cu o singura molecula de polietilenglicol (PEG) de 20 kd. Pegfilgrastimul este o forma de durata sustinuta a filgrastimului, datorita clearance- ului renal scazut. S-a evidentiat ca pegfilgrastimul si filgrastimul au moduri de actiune identice, determinand o crestere pronuntata a numarului de neutrofile din sangele periferic In interval de 24 ore si cresteri minore ale numarului de monocite si/sau limfocite. Similar cu filgrastimul, neutrofilele produse ca raspuns la pegfilgrastim prezinta functie normala sau crescuta, asa cum au evidentiat testele functiei chemotactice si fagocitare. La fel ca In cazul altor factori de crestere hematopoietica,

G-CSF a demonstrat proprietati de stimulare in vitro asupra celulelor endoteliale umane. G-CSF poate favoriza in vitro cresterea celulelor mieloide, inclusiv a celulelor maligne, si pot fi observate efecte similare la unele celule non-mieloide in vitro.

In doua studii pivot randomizate, In regim dublu-orb, la pacienti cu cancer de san de stadiul II-IV cu risc crescut care au efectuat chimioterapie mielosupresiva constand In doxorubicina si docetaxel, utilizarea de pegfilgrastim, In doza unica o data la fiecare ciclu, a redus durata neutropeniei si incidenta neutropeniei febrile similar efectului observat In cazul administrarii zilnice de filgrastim (un numar median de 11 administrari zilnice). In absenta factorului de sustinere a cresterii, s-a raportat ca aceasta schema a determinat o durata medie de 5 pana la 7 zile a neutropeniei de gradul 4 si o incidenta de 30-40% a neutropeniei febrile. Intr-un studiu (n = 157), care a utilizat o doza fixa de pegfilgrastim 6 mg, durata medie a neutropeniei de gradul 4 In cadrul grupului de tratament cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile, comparativ cu 1,6 zile In cadrul grupului de tratament cu filgrastim (diferenta de 0,23 zile, II 95% de -0,15, 0,63). Pe parcursul Intregului studiu, rata neutropeniei febrile a fost de 13% la pacientii tratati cu pegfilgrastim, comparativ cu 20% la pacientii tratati cu filgrastim (diferenta de 7%, II 95% de -19%, 5%). Intr-un al doilea studiu (n = 310), care a utilizat o doza ajustata In functie de greutate (100 μg/kg), durata medie a neutropeniei de gradul 4 In cadrul grupului de tratament cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile, comparativ cu 1,8 zile In cadrul grupului de tratament cu filgrastim (diferenta de 0,03 zile, II 95% de -0,36, 0,30).

Rata generala a neutropeniei febrile a fost 9% la pacientii tratati cu pegfilgrastim si 18% la pacientii tratati cu filgrastim (diferenta de 9%, II 95% de -16,8%, -1,1%).

Intr-un studiu controlat cu placebo, In regim dublu-orb la paciente cu cancer de san, efectul pegfilgrastimului asupra incidentei neutropeniei febrile a fost evaluat In urma administrarii unei scheme de chimioterapie corelata cu o rata a neutropeniei febrile de 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 saptamani, timp de 4 cicluri). Noua sute douazeci si opt de paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie o doza unica de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 ore (ziua 2) dupa chimioterapie In cadrul fiecarui ciclu. Incidenta neutropeniei febrile a fost mai scazuta la pacientele randomizate pentru a li se administra pegfilgrastim, comparativ cu placebo (1% fata de 17%, p mai putin de 0,001). Incidenta spitalizarilor si a administrarii de medicamente antiinfectioase pe cale intravenoasa asociata cu un diagnostic clinic de neutropenie febrila a fost mai scazuta In cadrul grupului de tratament cu pegfilgrastim, comparativ cu placebo (1% fata de 14%, p mai putin de 0,001; si 2% fata de 10%, p mai putin de 0,001).

Un studiu de mici dimensiuni (n = 83), de faza II, randomizat, In regim dublu-orb, la pacienti carora li s-a administrat chimioterapie pentru leucemie mieloida acuta de novo, a comparat pegfilgrastimul (doza unica de 6 mg) cu filgrastimul, administrate In timpul chimioterapiei de inducere. Timpul median de recuperare dupa neutropenia severa a fost estimat la 22 zile In ambele grupuri de tratament. Evolutia pe termen lung nu a fost studiata (vezi pct. 4.4).

Intr-un studiu de faza II (n = 37), multicentric, randomizat, In regim deschis la pacienti copii si adolescenti cu sarcom carora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg In urma ciclului 1 de chimioterapie cu vincristina, doxorubicina si ciclofosfamida (VAdriaC/IE), a fost observata o durata mai mare (8,9 zile) a neutropeniei severe (neutrofile mai putin de 0,5 × 109/l) la copiii mai mici, cu varsta cuprinsa Intre 0 si 5 ani comparativ cu copiii mai mari/adolescentii, cu varsta cuprinsa Intre 6 si 11 ani si 12 si 21 ani (6 zile si respectiv 3,7 zile) si adulti. In plus, a fost observata o incidenta mai mare a neutropeniei febrile la copiii mai mici, cu varsta cuprinsa Intre 0 si 5 ani (75%), comparativ cu copiii mai mari/adolescentii, cu varsta cuprinsa Intre 6 si 11 ani si 12 si 21 ani (70% si respectiv 33%), si adulti (vezi pct. 4.8 si 5.2).
 
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de pegfilgrastim, concentratia serica maxima de pegfilgrastim apare la 16 - 120 ore dupa administrare si concentratiile serice de pegfilgrastim se mentin pe perioada de neutropenie dupa chimioterapia mielosupresiva. Eliminarea pegfilgrastimului nu este liniara In raport cu doza; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade odata cu cresterea dozei. Pegfilgrastimul pare sa fie eliminat In principal prin clearance-ul mediat de neutrofile, care devine saturat la doze mai crescute. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentratia serica de pegfilgrastim scade rapid odata cu revenirea neutrofilelor la valori normale (vezi figura 1).

Figura 1. Profilul valorilor mediane ale concentratiei serice de pegfilgrastim si numarului absolut de neutrofile (NAN) la pacientii tratati cu chimioterapie dupa o injectie unica de 6 mg

Datorita mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se asteapta ca farmacocinetica pegfilgrastimului sa fie afectata de insuficienta renala sau hepatica. Intr-un studiu In regim deschis, cu doza unica (n = 31), diferite stadii ale insuficientei renale, inclusiv boala renala In stadiu terminal, nu au avut niciun impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului.

Varstnici

Date limitate indica faptul ca farmacocinetica pegfilgrastimului la subiectii varstnici (mai mare de 65 ani) este similara cu cea la adulti.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiata la 37 pacienti copii si adolescenti cu sarcom, carora

li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg dupa Incetarea administrarii chimioterapiei VAdriaC/IE. Cel mai tanar grup de varsta (0-5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (ASC) (± abatere standard) (47,9 ± 22,5 μg·ora/ml) decat copiii mai mari/adolescentii, cu varsta cuprinsa Intre 6 si 11 ani si 12 si 21 ani (22,0 ± 13,1 μg·ora/ml si respectiv 29,3 ± 23,2 μg·ora/ml) (vezi pct. 5.1). Cu exceptia celui mai tanar grup de varsta (0-5 ani), ASC medie la subiectii copii si adolescenti a parut sa fie similara cu cea a pacientilor adulti cu cancer de san In stadiul II-IV cu risc crescut carora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg dupa finalizarea chimioterapiei cu doxorubicina/docetaxel (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice provenite din studiile conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate au evidentiat efectele farmacologice asteptate, inclusiv cresteri ale numarului de leucocite, hiperplazie mieloida a maduvei osoase, hematopoieza extramedulara si cresterea In dimensiuni a splinei.

Nu au fost observate efecte adverse la puii femelelor de sobolan gestante carora li s-a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, s-a evidentiat ca pegfilgrastimul a cauzat toxicitate embriofetala (pierderea embrionului) la doze cumulative de aproximativ 4 ori mai mari decat doza recomandata la om, ceea ce nu a fost observat atunci cand femelele de iepure gestante au fost expuse la doza recomandata la om. In studiile la sobolan, s-a evidentiat ca pegfilgrastimul poate traversa placenta. Studiile la sobolan au indicat ca performanta reproductiva, fertilitatea, ciclurile estrale, zilele dintre Imperechere si coitus si supravietuirea intrauterina nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. Relevanta pentru om a acestor constatari nu este cunoscuta.