Grenalvon 1mg, 42 capsule, Labormed

Anagrelida este indicata pentru reducerea numarului crescut de trombocite in cazul pacientilor cu trombocitemie esentiala (TE) cu risc, care nu tolereaza tratamentul existent sau al caror numar mare de trombocite nu este redus la o valoare acceptabila cu ajutorul tratamentului care li se administreaza.

Pacient cu risc

Un pacient cu trombocitemie esentiala cu risc prezinta una sau mai multe dintre caracteristicile urmatoare:

varsta mai mare de 60 de ani sau

numarul trombocitelor mai mare de 1000×109/l sau

antecedente de evenimente trombo-hemoragice.

Dozaj
Tratamentul cu anagrelida trebuie initiat de un clinician cu experienta in abordarea terapeutica a trombocitemiei esentiale.

Doze

Doza initiala recomandata de anagrelida este de 1 mg pe zi, care trebuie administrata oral, divizata in doua prize (0,5 mg per doza).

Doza initiala trebuie mentinuta cel putin o saptamana. Dupa o saptamana, doza poate fi scazuta treptat pentru fiecare pacient in parte, pentru a obtine doza minima eficace necesara pentru a reduce si/sau mentine un numar al trombocitelor sub 600 x 109/l si in mod ideal, la valori cuprinse intre 150 x 109/l si 400 x 109/l. Cresterea dozei nu trebuie sa depaseasca 0,5 mg pe zi la fiecare o saptamana, iar doza unica maxima recomandata nu trebuie sa depaseasca 2,5 mg (vezi pct. 4.9). In timpul desfasurarii studiului clinic, au fost utilizate doze de 10 mg pe zi.

Efectele tratamentului cu anagrelida trebuie monitorizate periodic (vezi pct. 4.4). Daca doza initiala este mai mare de 1 mg pe zi, numarul trombocitelor trebuie verificat o data la doua zile in timpul primei

saptamani de tratament si cel putin o data pe saptamana dupa aceea, pana se obtine o doza de intretinere stabila. De obicei, se observa o reducere a numarului trombocitelor in 14 pana la 21 de zile de la inceperea tratamentului, iar la majoritatea pacientilor se observa si se mentine un raspuns terapeutic adecvat la o doza de 1 pana la 3 mg pe zi (pentru informatii suplimentare privind efectele clinice, vezi pct. 5.1).

Varstnici

Diferentele farmacocinetice observate intre varstnici si tineri cu TE (vezi pct. 5.2) nu justifica un regim diferit de instituire a tratamentului sau diferente in ceea ce priveste pasii de stabilire treptata a dozei, pentru atingerea unui regim de tratament cu anagrelida optimizat pentru fiecare pacient in parte.

In timpul desfasurarii studiilor clinice, aproximativ 50% dintre pacientii tratati cu anagrelida aveau varsta peste 60 de ani si la acesti pacienti nu au fost necesare modificari specifice ale dozei din cauza varstei. Cu toate acestea, conform asteptarilor, pacientii din aceasta grupa de varsta au prezentat o incidenta dubla a reactiilor adverse grave (in principal cardiace).

Insuficienta renala

Exista date farmacocinetice limitate pentru aceasta grupa de pacienti. Potentialele riscuri si beneficii ale tratamentului cu anagrelida la pacientii cu insuficienta renala trebuie evaluate inainte de inceperea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Insuficienta hepatica

Exista date farmacocinetice limitate pentru aceasta grupa de pacienti. Totusi, metabolismul hepatic reprezinta calea principala de eliminare a anagrelidei si de aceea, se asteapta ca functia hepatica sa influenteze acest proces. In consecinta, se recomanda ca pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa sa nu fie tratati cu anagrelida. Potentialele riscuri si beneficii ale tratamentului cu anagrelida la pacientii cu insuficienta hepatica usoara trebuie evaluate inainte de inceperea tratamentului (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea anagrelidei la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Experienta utilizarii la copii si adolescenti este foarte limitata; anagrelida trebuie utilizata cu precautie la acest grup de pacienti. In absenta unor ghiduri specifice pentru copii si adolescenti, criteriile de diagnostic OMS pentru diagnosticarea TE la adulti sunt considerate relevante pentru populatia de copii si adolescenti. Ghidurile de diagnostic pentru trombocitemia esentiala trebuie urmate cu precautie si diagnosticul trebuie reevaluat periodic in caz de incertitudine, facandu-se efortul de diagnosticului diferential cu trombocitoza ereditara sau secundara, ce poate include analiza genetica si biopsie de maduva osoasa.

In mod tipic, se ia in considerare terapia citoreductiva la pacientii copii si adolescenti cu risc inalt.

Tratamentul cu anagrelida trebuie initiat numai in cazurile in care pacientul prezinta semne de progresie a bolii ori sufera de tromboza. Daca se initiaza tratamentul, beneficiile si riscurile tratamentului cu anagrelida trebuie monitorizate cu regularitate, iar necesitatea continuarii

tratamentului trebuie evaluata periodic.

Obiectivele privind numarul de trombocite se stabilesc pentru fiecare pacient in parte, de catre medicul curant.

Trebuie luata in considerare incetarea tratamentului la pacientii copii si adolescenti care nu prezinta un raspuns satisfacator la tratament dupa aproximativ 3 luni.

Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare orala. Capsulele trebuie inghitite intregi. Nu zdrobiti si nu diluati continutul intr-un lichid.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la anagrelida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacienti cu insuficienta hepatica moderata sau severa.

Pacienti cu insuficienta renala moderata sau severa (clearance al creatininei mai mic de 50 ml/minut).

Atentionari
Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, inainte de inceperea tratamentului, trebuie evaluate potentialele riscuri si beneficii ale terapiei cu anagrelida. Tratamentul nu este recomandat pacientilor cu valori mari ale transaminazelor (mai mare de 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale) (vezi pct. pct. 4.2 si 4.3).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, inainte de inceperea tratamentului, trebuie evaluate riscurile potentiale si beneficiile terapiei cu anagrelida (vezi pct. pct. 4.2 si 4.3).

Monitorizare

Tratamentul necesita supravegherea clinica atenta a pacientului, care va include hemoleucograma completa (hemoglobina si numarul leucocitelor si trombocitelor), evaluarea functiei hepatice (ALT si AST), a functiei renale (creatininemia si ureea) si a electrolitilor (potasiu, magneziu si calciu).

Trombocite

Numarul trombocitelor va creste in decurs de 4 zile de la intreruperea tratamentului cu anagrelida si va reveni la valorile dinaintea tratamentului in decurs de 10 pana la 14 zile, cu posibilitatea ca numarul sa fie peste valorile initiale. Prin urmare, trombocitele trebuie monitorizate frecvent.

Cardiovascular

Au fost raportate reactii adverse cardiovasculare grave, incluzand cazuri de torsada a varfurilor, tahicardie ventriculara, cardiomiopatie, cardiomegalie si insuficienta cardiaca congestiva (vezi pct. 4.8).

Se impune prudenta atunci cand se administreaza anagrelida la pacientii cu factori de risc cunoscuti in ceea ce priveste prelungirea intervalului QT, cum sunt sindromul congenital QT lung, antecedente cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobandita, medicamente care pot prelungi intervalul QTc si hipopotasemie.

De asemenea, se impune prudenta la grupele de pacienti care prezinta o concentratie plasmatica maxima (Cmax) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3-hidroxi-anagrelida, de exemplu, la pacientii cu insuficienta hepatica sau la cei care se administreaza inhibitori ai CYP1A2

(vezi pct. 4.5).

Se recomanda monitorizarea atenta a efectului asupra intervalului QTc.

Inaintea initierii tratamentului cu anagrelida, se recomanda pentru toti pacientii, un examen cardiovascular, incluzand efectuarea unei ECG si a unei ecocardiografii initiale. Toti pacientii trebuie monitorizati cu regularitate in timpul tratamentului (de exemplu, prin ECG sau ecocardiografie) pentru depistarea efectelor cardiovasculare care pot necesita examene si investigatii cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate inaintea administrarii anagrelidei si trebuie monitorizate periodic in timpul tratamentului.

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei de tip III a AMP-ului ciclic si din cauza efectelor sale inotrop si cronotrop pozitive, anagrelida trebuie utilizata cu precautie la pacientii de orice varsta cu afectiuni cardiace cunoscute sau suspectate. In plus, reactii adverse cardiovasculare grave au aparut si la pacienti fara boala cardiaca suspectata si cu investigatii cardiovasculare cu rezultate normale inaintea administrarii tratamentului.

Anagrelida trebuie administrata numai in cazul in care beneficiile potentiale ale tratamentului depasesc potentialele riscuri.

Hipertensiune pulmonara

Au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonara la pacientii tratati cu anagrelida. Pacientii trebuie evaluati pentru depistarea semnelor si simptomelor de boala cardiopulmonara subiacenta inainte de initierea si pe parcursul tratamentului cu anagrelida.

Copii si adolescenti

Sunt disponibile date foarte limitate cu privire la utilizarea anagrelidei la copii si adolescenti, prin urmare, anagrelida trebuie utilizata cu precautie la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 si 5.2).

Ca si in cazul populatiei adulte, trebuie efectuate o hemoleucograma completa si evaluarea functiilor cardiaca, hepatica si renala, inainte de tratament si cu regularitate pe durata acestuia. Boala poate progresa catre mielofibroza sau LMA (leucemie mieloida acuta). Desi rata unor astfel de progresii nu este cunoscuta, copiii si adolescentii au un parcurs de durata mai lunga al bolii si ca atare, pot fi supusi unui risc sporit de transformare maligna, comparativ cu adultii. Copiii si adolescentii trebuie monitorizati cu regularitate pentru depistarea progresiei bolii, in conformitate cu practicile clinice standard, cum ar fi prin: examenul fizic, evaluarea markerilor relevanti ai bolii si biopsia de maduva osoasa.

Orice anomalii trebuie evaluate cu promptitudine si trebuie luate masurile corespunzatoare, care pot include si reducerea dozei, intreruperea sau incetarea tratamentului.

Interactiuni relevante din punct de vedere clinic

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei de tip III a AMP-ului ciclic (PDE III). Nu se recomanda utilizarea concomitenta a anagrelidei cu alti inhibitori ai PDE III, cum sunt: milrinona, amrinona, enoximona, olprinona si cilostazol.

Utilizarea concomitenta a anagrelidei si a acidului acetilsalicilic a fost asociata cu evenimente hemoragice majore (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Grenalvon contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie a glucozei-galactozei nu trebuie sa utilizeze acest medicament. Grenalvon contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsula, deci practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Au fost efectuate putine studii farmacocinetice si/sau farmacodinamice care sa investigheze posibilele interactiuni dintre anagrelida si alte medicamente.

Efectele altor substante active asupra anagrelidei

Studiile de interactiune in vivo efectuate la om au demonstrat ca digoxina si warfarina nu influenteaza proprietatile farmacocinetice ale anagrelidei.

Inhibitori ai CYP1A2

Anagrelida este metabolizata in principal de catre CYP1A2. Se stie ca CYP1A2 este inhibat de mai multe medicamente, inclusiv fluvoxamina si enoxacina, iar aceste medicamente ar putea, teoretic, sa influenteze in mod negativ eliminarea anagrelidei.

Inductori ai CYP1A2

Inductorii CYP1A2 (cum este omeprazolul) pot diminua expunerea la anagrelida (vezi sectiunea 5.2). Consecintele asupra profilului de siguranta si eficacitate al anagrelidei nu au fost stabilite. Prin urmare, la pacientii care utilizeaza concomitent inductori ai CYP1A2 se recomanda monitorizarea clinica si investigatii de laborator. Daca este necesar, se poate efectua o ajustare a dozei de anagrelida.

Efectele anagrelidei asupra altor substante active

Anagrelida prezinta o actiune inhibitoare limitata asupra CYP1A2, ceea ce poate prezenta un potential teoretic pentru interactiunea cu alte medicamente administrate simultan, care impart acelasi mecanism de eliminare, de exemplu, teofilina.

Anagrelida este un inhibitor al PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietati similare, cum sunt inotropele milrinona, enoximona, amrinona, olprinona si cilostazol, pot fi exacerbate de anagrelida.

Studiile de interactiune in vivo la om au demonstrat ca anagrelida nu afecteaza proprietatile farmacocinetice ale digoxinei sau ale warfarinei.

La dozele recomandate pentru utilizare in tratamentul trombocitemiei esentiale, anagrelida poate amplifica efectele altor medicamente care inhiba sau modifica functia trombocitelor, de exemplu, acidul acetilsalicilic.

In cadrul unui studiu clinic de interactiune medicamentoasa, desfasurat la subiecti sanatosi, administrarea concomitenta a anagrelidei in doze repetate de 1 mg o data pe zi si a acidului acetilsalicilic 75 mg o data pe zi poate mari efectul antiagregant plachetar al fiecarei substante active in comparatie cu administrarea numai a acidului acetilsalicilic. La unii pacienti cu TE, carora li s-a administrat tratament concomitent cu acid acetilsalicilic si anagrelida, au aparut

hemoragii majore. Prin urmare, inaintea initierii tratamentului, trebuie evaluate riscurile posibile ale utilizarii conomitente de anagrelida si acid acetilsalicilic, in special la pacientii cu un profil mare de risc hemoragic.

Anagrelida poate provoca tulburari intestinale in cazul unor pacienti si poate compromite absorbtia contraceptivelor hormonale orale.

Interactiuni cu alimente

Alimentele intarzie absorbtia anagrelidei, dar nu modifica in mod semnificativ expunerea sistemica.

Efectele alimentelor asupra biodisponibilitatii nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic in utilizarea anagrelidei.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive adecvate in timpul tratamentului cu anagrelida.

Sarcina

Nu exista date adecvate provenite din utilizarea anagrelidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Prin urmare, anagrelida nu este recomandata in timpul sarcinii.

In cazul in care, in timpul sarcinii se utilizeaza anagrelida sau daca pacienta ramane gravida in timpul utilizarii medicamentului, aceasta trebuie informata cu privire la riscul potential asupra fatului.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca anagrelida/metabolitii acesteia se excreta in laptele uman. Datele disponibile la animale au evidentiat excretia anagrelidei/metabolitilor acesteia in lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascut/sugar. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu anagrelida.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile la om privind efectul anagrelidei asupra fertilitatii. La masculii de sobolan, nu a existat niciun efect asupra fertilitatii sau a performantei de reproducere in asociere cu anagrelida. La femelele de sobolan, la doze superioare intervalului terapeutic, anagrelida a afectat implantarea (vezi pct. 5.3).

Condus auto
In studiile clinice, s-au raportat frecvent ameteli. Pacientilor li se recomanda sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje in timpul tratamentului cu anagrelida daca au ameteli.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta anagrelidei a fost examinata in 4 studii clinice deschise. In 3 dintre studii, 942 pacienti carora li s-a administrat anagrelida la o doza medie de aproximativ 2 mg pe zi au fost evaluati din punctul de vedere al sigurantei. In aceste studii, la 22 pacienti li s-a administrat anagrelida timp de pana la 4 ani.

In studiul ulterior, 3660 pacienti carora li s-a administrat anagrelida la o doza medie de aproximativ 2 mg pe zi au fost examinati din punctul de vedere al sigurantei. In acest studiu, la 34 pacienti li s-a administrat anagrelida timp de pana la 5 ani.

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in asociere cu anagrelida au fost cefaleea, care a aparut la aproximativ 14% din cazuri, palpitatiile, care au aparut la aproximativ 9%, retentia lichidelor si greata, ambele aparand la aproximativ 6%, si diareea, care a aparut la 5% dintre pacienti. Avand in vedere proprietatile farmacologice ale anagrelidei (inhibarea PDE III), se asteapta aparitia acestor reactii adverse la medicament. Stabilirea treptata a dozei poate ajuta la diminuarea acestor reactii (vezi pct.

4.2).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

In tabelul de mai jos sunt prezentate reactiile adverse rezultate din studiile clinice, din studiile privind siguranta dupa punerea medicamentului pe piata si din raportarile spontane. In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), Rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000),

Clasificarea

Frecventa reactiilor adverse

Foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Copii si adolescenti

Anagrelida a fost administrata la 48 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6-17 ani (19 copii si 29 de adolescenti), timp de pana la 6,5 ani, fie in cadrul studiilor clinice, fie in cadrul registrelor de evidenta a bolii (vezi pct. 5.1).

Majoritatea reactiilor adverse observate au fost dintre cele enumerate in RCP. Cu toate acestea, datele de siguranta sunt limitate si nu permit realizarea unei comparatii semnificative intre pacientii adulti si cei copii si adolescenti (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din

domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Au existat raportari de supradozaj intentionat cu anagrelida, dupa punerea pe piata. Simptomele raportate includ tahicardie sinusala si varsaturi. Simptomele au fost indepartate prin abordare terapeutica uzuala.

S-a aratat ca anagrelida, la doze mai mari decat cele recomandate, provoaca scaderi ale tensiunii arteriale, cu cazuri ocazionale de hipotensiune arteriala. O doza unica de 5 mg anagrelida poate duce la o scadere a tensiunii arteriale, de obicei insotita de ameteli.

Nu a fost identificat un anumit antidot pentru anagrelida. In caz de supradozaj, este necesara supravegherea clinica atenta a pacientului; acest lucru include monitorizarea numarului de trombocite pentru trombocitopenie. Doza trebuie redusa sau stopata, dupa caz, pana cand numarul trombocitelor

revine intre limitele normale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX35. Mecanism de actiune

Mecanismul precis prin care anagrelida reduce numarul trombocitelor nu este cunoscut. In studiile pe culturi de celule, anagrelida a suprimat exprimarea factorilor de transcriere, inclusiv GATA-1 si FOG- 1, necesari pentru megacariocitopoieza, determinand in cele din urma o producere redusa a trombocitelor.

Studiile in vitro privind megacariocitopoieza umana, au stabilit faptul ca actiunile inhibitoare ale anagrelidei asupra formarii trombocitelor la om sunt mediate prin intermediul intarzierii maturizarii megacariocitelor, precum si prin reducerea dimensiunii si numarului lor. Au fost observate dovezi ale actiunilor similare in vivo, in probele de biopsie din maduva spinarii pacientilor tratati.

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei de tip III AMP-ului ciclic. Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea anagrelidei in scaderea numarului trombocitelor, au fost evaluate in patru

studii clinice deschise, necontrolate (studiile cu numarul 700-012, 700-014, 700-999 si 13970-301), care au inclus mai mult de 4000 pacienti cu neoplasme mieloproliferative (NMP). La pacientii cu trombocitemie esentiala, raspunsul complet a fost definit ca o scadere a numarului trombocitelor la

≤ 600 x 109/l sau o reducere de ≥ 50% de la inceperea tratamentului si mentinerea reducerii timp de cel putin 4 saptamani. In studiile 700-012, 700-014, 700-999 si studiul 13970-301, perioada de atingere a raspunsului complet s-a incadrat intre 4 si 12 saptamani. Beneficiul clinic in ceea ce priveste evenimentele trombo-hemoragice nu a fost demonstrat in mod convingator.

Efecte asupra frecventei cardiace si a intervalului QTc

In cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo si comparator activ, de tip incrucisat, la care au participat adulti sanatosi de sex masculin si feminin, au fost evaluate efectele a doua doze diferite de anagrelida (doze unice de 0,5 mg si 2,5 mg) asupra frecventei cardiace si a intervalului QTc.

In primele 12 ore s-a observat o crestere a frecventei cardiace corelata cu doza, cresterea maxima aparand in momentul atingerii concentratiilor maxime. Modificarea maxima a frecventei cardiace

medii, aparuta la 2 ore de la administrare, a fost de +7,8 batai pe minut (bpm) pentru doza de 0,5 mg si de +29,1 bpm pentru doza de 2,5 mg.

S-a observat cresterea tranzitorie a valorii medii a QTc pentru ambele doze in perioadele de crestere a frecventei cardiace, iar modificarea maxima a valorii medii a QTcF (corectie Fridericia) a fost de

+5,0 msec, care a aparut la 2 ore pentru doza de 0,5 mg si de +10,0 msec, care a aparut la 1 ora pentru doza de 2,5 mg.

Copii si adolescenti

In cadrul unui studiu clinic deschis, care a inclus 8 copii si 10 adolescenti (inclusiv pacienti naivi la tratamentul cu anagrelida sau carora li se administrase anagrelida timp de pana la 5 ani anterior studiului), numarul median de trombocite a scazut la niveluri controlate dupa 12 saptamani de tratament. Doza zilnica medie a tins sa fie mai mare la adolescenti.

In cadrul unui studiu bazat pe datele registrelor de evidenta a bolii, efectuat la copii si adolescenti, numarul de trombocite median s-a redus fata de momentul diagnosticului si s-a mentinut timp de pana la 18 luni la 14 pacienti copii si adolescenti cu trombocitemie esentiala (4 copii si 10 adolescenti) aflati in tratament cu anagrelida. In cadrul studiilor deschise anterioare, reducerea numarului de trombocite

median a fost observata la 7 copii si 9 adolescenti tratati pentru o perioada cuprinsa intre 3 luni si 6,5 ani.

Doza zilnica totala, medie, de anagrelida, in cadrul tuturor studiilor efectuate la pacienti copii si adolescenti cu TE, a fost foarte variabila, dar global, datele sugereaza ca adolescentii ar putea urma un tratament cu doza initiala si doze de intretinere similare cu ale adultilor, iar in cazul copiii cu varsta mai mare de 6 ani ar fi mai adecvata o doza initiala mai mica, de 0,5 mg/zi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). La toti pacientii copii si adolescenti, este necesara titrarea atenta la o doza zilnica specifica pacientului.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

In urma administrarii anagrelidei la om, cel putin 70% este absorbita din tractul gastro-intestinal. La pacientii supusi repausului alimentar, concentratiile plasmatice maxime apar la aproximativ 1 ora de la administrare. Datele farmacocinetice de la subiecti sanatosi au aratat ca alimentele reduc Cmax a anagrelidei cu 14%, dar cresc ASC cu 20%. Alimentele au redus, de asemenea, Cmax a metabolitului activ, 3-hidroxi-anagrelida, cu 29%, desi nu au avut niciun efect asupra ASC.

Metabolizare

Anagrelida este metabolizata in principal de catre CYP1A2, formand 3-hidroxi-anagrelida, care este mai departe metabolizata prin intermediul CYP1A2 in metabolitul inactiv, 2-amino-5,6-dicloro-3,4- dihidrochinazolina.

Efectul omeprazolului, un inductor al CYP1A2, asupra farmacocineticii anagrelidei a fost investigat la 20 de subiecti adulti sanatosi in urma administrarii zilnice a mai multor doze de 40 mg. Rezultatele au indica faptul ca, in prezenta omeprazolului, ASC(0-∞), ASC(0-t), si Cmax ale anagrelidei au fost reduse cu 27%, 26% si, respectiv, 36%; si valorile corespunzatoare pentru 3-hidroxi anagrelida, un metabolit al anagrelidei, au fost reduse cu 13%, 14% si, respectiv, 18%.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica al anagrelidei este scurt, de aproximativ 1,3 ore si asa cum era de asteptat din valoarea timpului sau de injumatatire plasmatica, nu exista nicio dovada privind acumularea anagrelidei in plasma. Mai putin de 1% se recupereaza in urina sub forma de anagrelida.

Recuperarea medie a 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidrochinazolinei in urina este de aproximativ 18-35% din doza administrata.

In plus, aceste rezultate nu arata nicio dovada de autoinductie a eliminarii anagrelidei.

Liniaritate

Proportionalitatea cu doza a fost constatata in intervalul de doza de la 0,5 mg la 2 mg.

Copii si adolescenti

Datele farmacocinetice de la copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 7 si 16 ani) expusi anagrelidei, supusi repausului alimentar, cu trombocitemie esentiala, arata ca expunerea normalizata in functie de doza, Cmax si ASC a anagrelidei tinde sa fie mai mare la copii/adolescenti fata de adulti. De asemenea, a existat o tendinta de crestere a expunerii normalizate in functie de doza, la metabolitul activ.

Varstnici

Datele farmacocinetice, in conditii de repaus alimentar, de la pacientii varstnici (cu varste cuprinse intre 65 si 75 de ani) cu TE, comparate cu cele de la pacientii adulti (cu varste cuprinse intre 22 si 50 de ani), indica faptul ca Cmax si ASC pentru anagrelida au fost cu 36%, respectiv, cu 61% mai mari la pacientii varstnici, in schimb Cmax si ASC pentru metabolitul activ, 3-hidroxi-anagrelida, au fost cu 42%, respectiv, cu 37% mai mici la pacientii varstnici. Aceste diferente au fost, probabil, determinate de o metabolizare pre-sistemica mai redusa a anagrelidei la 3-hidroxi-anagrelida, in cazul pacientilor varstnici.

Date preclinice de siguranta

Toxicitatea dupa doze repetate

In urma administrarii orale repetate a anagrelidei la caine, s-au observat hemoragie subendocardica si necroza miocardica focala la doze de 1 mg/kg si zi sau mai mari la masculi si la femele, masculii fiind mai sensibili. Nivelul de dozaj la care nu s-a observat niciun efect (no observed effect level, NOEL) pentru masculii de caine (0,3 mg/kg si zi) corespunde valorilor de 0,1, 0,1 si 1,6 ori ASC la om pentru anagrelida la 2 mg/zi si respectiv, pentru metabolitii BCH24426 si RL603.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Fertilitatea

La masculii de sobolan, s-a constatat ca anagrelida in doze orale de pana la 240 mg/kg si zi (mai mare de1000 ori doza de 2 mg/zi, pe baza suprafetei corporale) nu are niciun efect asupra fertilitatii si performantei de reproducere. La femelele de sobolan, s-au observat cresteri ale pierderilor pre- si post-implantare si o scadere a numarului mediu de embrioni vii, la 30 mg/kg si zi. NOEL (10 mg/kg si zi) pentru acest efect a fost de 143, 12 si 11 ori mai mare decat ASC la om pentru o doza administrata de anagrelida de 2 mg/zi si respectiv, pentru metabolitii BCH24426 si RL603.

Studii privind dezvoltarea embriofetala

Dozele toxice de anagrelida pentru mame la sobolan si iepure, au fost asociate cu resorbtie crescuta a embrionului si mortalitatea fatului.

In cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- si post-natala la femele de sobolan, anagrelida in doze orale de ≥10 mg/kg a produs o crestere non-adversa a duratei gestatiei. La doza NOEL (3 mg/k si zi), ASC pentru anagrelida si metabolitii BCH24426 si RL603 au fost de 14, 2 si, respectiv, 2 ori mai mari decat ASC la oamenii carora li s-a administrat o doza orala de anagrelida de 2 mg/zi.

Anagrelida la ≥60 mg/kg a crescut durata parturitiei si mortalitatea la femela si respectiv la fat. La doza NOEL (30 mg/kg si zi), ASC pentru anagrelida si metabolitii BCH24426 si RL603 au fost de 425, 31 si 13 ori mai mari decat ASC la oamenii carora li s-a administrat o doza orala de anagrelida de 2 mg/zi.

Potential mutagen si cancerigen

Studiile privind potentialul genotoxic al anagrelidei nu au identificat niciun efect mutagen sau clastogen.

Intr-un studiu de carcinogeneza de doi ani efectuat la sobolan, s-au facut descoperiri non-neoplazice si neoplazice, legate de sau atribuibile unui efect farmacologic exagerat. Printre acestea, incidenta feocromocitomului medulosuprarenalian a crescut in raport cu grupul de control la masculi, la toate nivelele de dozaj (≥ 3 mg/kg si zi) si la femele, carora li s-au administrat 10 mg/kg si zi sau mai mult. Cea mai mica doza la masculi (3 mg/kg si zi) corespunde unei valori egale cu de 37 ori expunerea ASC la om dupa o doza de 1 mg de doua ori pe zi. Adenocarcinoamele uterine, de origine epigenetica, pot fi legate de efectul inductor asupra enzimelor din familia CYP1. Acestea au fost observate la femelele

carora li s-au administrat 30 mg/kg si zi, corespunzand unei valori egale cu de 572 ori expunerea ASC la om dupa o doza de 1 mg de doua ori pe zi.