Haloperidol 5mg/ml, 5 fiole, Gedeon Richter

Indicatii

Haloperidol solutie injectabila este indicat la pacienti adulti pentru:

Controlul rapid al agitatiei psihomotorii acute severe asociata cu tulburarile psihotice sau cu episoadele maniacale din tulburarea bipolara I, atunci cand terapia orala nu este adecvata.

Tratamentul episoadelor acute de delir, in cazurile in care tratamentele non-farmacologice au esuat.

Tratamentul miscarilor choreice usoare pana la moderate manifestate in boala Huntington, atunci cand alte medicamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate, iar terapia orala nu este adecvata.

Profilaxie individuala sau combinata la pacientii cu risc moderat pana la inalt de greturi si varsaturi postoperatorii, atunci cand alte medicamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate.

Tratamentul combinat al greturilor si varsaturilor postoperatorii, atunci cand alte medicamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate.

Dozaj

Doze

Adulti

Se recomanda o doza initiala redusa ce trebuie ajustata in functie de raspunsul pacientului. Doza minima eficienta a pacientilor trebuie mentinuta intotdeauna (vezi pct. 5.2).

Recomandarile privind doza de Haloperidol solutie injectabila sunt prezentate in Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandari privind doza de Haloperidol pentru adulti cu varsta de 18 ani si peste

Intreruperea tratamentului

Este recomandata intreruperea treptata a haloperidolului (vezi pct. 4.4).

Categorii speciale de pacienti

Varstnici

Doza initiala recomandata de haloperidol la pacientii varstnici este de jumatate din doza minima pentru adulti.

Se pot administra doze suplimentare si se pot ajusta in functie de raspunsul pacientului. La pacientii varstnici se recomanda o crestere atenta si treptata a dozei.

Doza maxima este de 5 mg/zi.

Dozele care depasesc 5 mg/zi trebuie luate in considerare numai la pacientii care au tolerat doze mai mari si dupa o reevaluare a profilului beneficiu-risc al fiecarui pacient.

Insuficienta renala

Influenta insuficientei renale asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluata. Nu se recomanda ajustarea dozei, dar se recomanda prudenta in tratamentul pacientilor cu insuficienta renala. Cu toate acestea, pacientii cu insuficienta renala severa pot necesita o doza initiala redusa, iar dozele urmatoare vor fi administrate si ajustate in functie de raspunsul pacientului (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Influenta insuficientei hepatice asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluata. Deoarece haloperidolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, se recomanda injumatatirea dozei initiale. Se pot administra doze suplimentare, care sunt ajustate in functie de raspunsul pacientului (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea Haloperidol solutie injectabila la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Se recomanda administrarea Haloperidol solutie injectabila doar i.m..

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Stare comatoasa.

Deprimare a sistemului nervos central (SNC).

Boala Parkinson.

Dementa cu corpi Lewy.

Paralizie supranucleara progresiva.

Prelungire a intervalului QTc, sau sindrom de interval QT prelungit congenital, cunoscute.

Infarct miocardic acut recent.

Insuficienta cardiaca decompensata.

Antecedente de aritmie ventriculara sau torsada varfurilor.

Hipopotasemie necorectata.

Tratament concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Mortalitate crescuta la varstnici cu dementa

La pacientii cu afectiuni psihice tratati cu antipsihotice, inclusiv haloperidol, au fost raportate cazuri rare de moarte subita (vezi pct. 4.8).

Pacientii varstnici cu psihoza asociata cu dementa, tratati cu medicamente antipsihotice, prezinta un risc crescut de deces. Analizele a saptesprezece studii controlate cu placebo (cu durata medie de 10 saptamani), care au cuprins, in mare parte, pacienti care utilizau medicamente antipsihotice atipice, au demonstrat un risc de deces la pacientii tratati cu medicamente de 1,6 pana la 1,7 ori mai mare comparativ cu riscul de deces al pacientilor tratati cu placebo. Pe parcursul unui studiu controlat clasic cu durata de 10 saptamani, rata decesului la pacientii tratati cu medicamente a fost de aproximativ 4,5% comparativ cu rata de aproximativ 2,6% in grupul placebo. Desi cauzele decesului au variat, se pare ca majoritatea deceselor au fost fie de cauza cardiovasculara (de exemplu: insuficienta cardiaca, moarte subita), fie infectioasa (de exemplu, pneumonie). Studiile observationale sugereaza ca tratamentul pacientilor varstnici cu haloperidol este asociat si cu o crestere a mortalitatii.

Aceasta asociere poate fi mai puternica in cazul haloperidolului decat al medicamentelor antipsihotice atipice, este cel mai pronuntata in primele 30 de zile dupa inceperea tratamentului si persista timp de cel putin 6 luni. Nu s-a stabilit inca in ce masura aceasta asociere poate fi atribuita medicamentului sau se datoreaza caracteristicilor pacientului.

Haloperidol solutie injectabila nu este indicat in tratamentul tulburarilor de comportament asociate dementei.

Efecte cardiovasculare

In contextul tratamentului cu haloperidol au fost raportate prelungirea intervalului QTc si/sau aritmii ventriculare, in plus fata de moartea subita (vezi pct. 4.3 si 4.8). Riscul acestor evenimente pare sa creasca in cazul dozelor mari, la concentratii mari in plasma, la pacientii predispusi sau in cazul administrarii parenterale, in special administrarea intravenoasa.

Haloperidol solutie injectabila este recomandat doar pentru administrare intramusculara. Totusi, la administrare intravenoasa, este obligatorie o monitorizare EKG continua pentru prelungirea intervalului QTc si pentru aritmii ventriculare.

Se recomanda precautie la pacientii cu bradicardie, boli cardiace, antecedente familiale de prelungire a intervalului QTc sau cu antecedente de expunere semnificativa la alcool etilic. Se recomanda precautie si in cazul pacientilor cu concentratii plasmatice potential mari (vezi pct. 4.4 Metabolizatorii lenti ai CYP2D6).

Inainte de inceperea administrarii intramusculare se recomanda efectuarea unei EKG initiale. In timpul tratamentului, la toti pacientii trebuie evaluata necesitatea monitorizarii EKG pentru prelungirea intervalului QTc si pentru aritmii ventriculare, dar in cazul administrarii intramusculare repetate se recomanda monitorizarea EKG continua. Se recomanda monitorizarea EKG pe o perioada de pana la

6 ore dupa administrarea Haloperidol solutie injectabila la pacienti pentru profilaxia sau tratamentul greturilor si varsaturilor post-operatorii.

In timpul tratamentului, se recomanda reducerea dozei in cazul in care QTc este prelungit, dar tratamentul cu haloperidol trebuie intrerupt in cazul in care QTc depaseste 500 ms.

Tulburarile electrolitice, cum ar fi hipopotasemia si hipomagneziemia, cresc riscul de aritmii ventriculare si trebuie corectate inainte de inceperea tratamentului cu haloperidol. Prin urmare, se recomanda monitorizarea initiala si periodica a electrolitilor.

Au fost raportate, de asemenea, tahicardie si hipotensiune arteriala (inclusiv hipotensiune arteriala ortostatica), (vezi pct. 4.8). Se recomanda precautie in cazul administrarii de haloperidol la pacienti cu hipotensiune arteriala sau hipotensiune arteriala ortostatica.

Evenimente cerebrovasculare

In studii clinice randomizate, controlate cu placebo, desfasurate la pacienti cu dementa, s-a observat un risc de aproximativ 3 ori mai mare de evenimente adverse cerebrovasculare, in contextul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Studiile observationale care au evaluat rata accidentelor vasculare cerebrale la pacienti varstnici expusi oricaror antipsihotice comparativ cu rata accidentelor vasculare cerebrale la pacienti care nu au fost expusi la astfel de medicamente, au constatat o crestere a ratei accidentelor vasculare cerebrale in randul pacientilor expusi. Aceasta crestere poate fi mai mare in contextul utilizarii medicamentelor din clasa butirofenonelor, inclusiv haloperidol. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus pentru alte categorii de pacienti. Haloperidol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

Sindrom neuroleptic malign

Haloperidol a fost asociat cu sindromul neuroleptic malign: un raspuns idiosincrazic rar, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculara generalizata, instabilitate a sistemului nervos vegetativ, alterare a starii de constienta si valori crescute ale concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei. Hipertermia este adeseori un semn precoce al acestui sindrom. Tratamentul antipsihotic trebuie retras imediat si trebuie instituita terapie de sustinere adecvata si o monitorizare atenta.

Dischinezie tardiva

Dischinezia tardiva poate sa apara la unii pacienti aflati in tratament pe termen lung sau dupa intreruperea medicamentului. Sindromul este caracterizat in principal prin miscari involuntare ritmice ale limbii, fetei, gurii sau mandibulei. Manifestarile pot fi permanente la unii pacienti. Sindromul poate fi mascat la reinstituirea tratamentului, la cresterea dozei sau cand se face trecerea la un alt antipsihotic. Daca apar semne si simptome de dischinezie tardiva, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv haloperidol.

Simptome extrapiramidale

Pot sa apara simptome extrapiramidale (de exemplu tremor, rigiditate, hipersalivatie, bradikinezie, acatisie, distonie acuta). Utilizarea de haloperidol a fost asociata cu dezvoltarea acatisiei, caracterizata printr-o stare subiectiva de neliniste si nevoie de miscare, neplacuta sau deranjanta, adesea insotita de o incapacitate de a sta nemiscat in sezut sau in picioare. Acest lucru este cel mai probabil sa apara in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate avea efecte negative.

Distonia acuta poate sa apara in primele cateva zile de tratament cu haloperidol, dar cazuri de instalare a acesteia au fost raportate si dupa aceasta perioada sau dupa cresterea dozei. Simptomele distonice includ, fara limitare: torticolis, grimase faciale, trismus, protruzia limbii si miscari anormale ale ochilor, inclusiv crize oculogire. Persoanele de sex masculin si persoanele tinere prezinta un risc mai mare de a prezenta astfel de reactii. Distonia acuta poate necesita oprirea tratamentului.

Medicamentele antiparkinsoniene de tip anticolinergic se pot prescrie, dupa caz, pentru a controla simptomele extrapiramidale, dar se recomanda ca acestea sa nu fie prescrise in mod obisnuit ca masura preventiva. In cazul in care este necesar tratamentul concomitent cu un medicament antiparkinsonian, acesta poate fi luat in continuare dupa oprirea haloperidolului, daca excretia sa este mai rapida decat cea a haloperidolului, pentru a evita dezvoltarea sau agravarea simptomelor extrapiramidale. Trebuie avuta in vedere o eventuala crestere a presiunii intraoculare atunci cand medicamentele anticolinergice, inclusiv medicamentele antiparkinsoniene sunt administrate concomitent cu haloperidol.

Crize convulsive/convulsii

S-a raportat ca haloperidol poate declansa crize convulsive. Se recomanda precautie la pacientii care sufera de epilepsie si la cei cu afectiuni care predispun la convulsii (de exemplu, abstinenta alcoolica si leziuni cerebrale).

Implicatii hepatobiliare

Deoarece haloperidolul este metabolizat la nivel hepatic, se recomanda ajustarea dozei si prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4 .2 si 5.2). Au fost raportate cazuri izolate de anomalii ale functiei hepatice sau hepatita, cel mai adesea colestatica (vezi pct. 4.8).

Preocupari privind sistemul endocrin

Tiroxina poate facilita toxicitatea haloperidolului. La pacientii cu hipertiroidism, terapia antipsihotica trebuie utilizata doar cu precautie si trebuie sa fie insotita intotdeauna de terapie pentru a obtine o stare de eutiroidie.

Efectele hormonale ale antipsihoticelor includ hiperprolactinemie, care poate cauza galactoree, ginecomastie si oligomenoree sau amenoree (vezi pct. 4.8). Studiile pe culturi de tesuturi sugereaza ca prolactina poate stimula cresterea celulara in tumorile mamare la om. Desi studiile clinice si epidemiologice nu au demonstrat o asociere clara intre administrarea medicamentelor antipsihotice si tumorile mamare la om, se recomanda precautie la pacientii cu antecedente medicale relevante.

Haloperidol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu hiperprolactinemie pre-existenta si la pacientii cu eventuale tumori dependente de prolactina (vezi pct. 5.3).

In prezenta tratamentului cu haloperidol au fost raportate hipoglicemie si sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (vezi pct. 4.8).

Tromboembolism venos

In contextul utilizarii de antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV). Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru TEV, toti factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificati inaintea si in timpul tratamentului cu haloperidol si trebuie luate masuri preventive.

Raspunsul la tratament si intreruperea tratamentului

In schizofrenie, raspunsul la tratamentul antipsihotic poate fi intarziat.

Daca se opreste admininistrarea antipsihoticelor, reaparitia simptomelor corelate cu afectiunea de fond poate sa nu fie evidenta timp de cateva saptamani sau luni.

Au fost raportate cazuri foarte rare de simptome acute de sevraj (inclusiv greata, varsaturi si insomnie) dupa intreruperea brusca a dozelor mari de antipsihotice. Este recomandata intreruperea treptata, ca masura de precautie.

Pacienti depresivi

Se recomanda ca haloperidol sa nu fie utilizat in monoterapie la pacientii la care depresia este predominanta. Acesta poate fi combinat cu antidepresive pentru a trata acele afectiuni in care depresia si psihoza coexista (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la manie la depresie

In tratamentul episoadelor maniacale la pacientii cu tulburare bipolara exista riscul ca pacientii sa treaca de la manie la depresie. Monitorizarea pacientilor pentru depistarea trecerii la un episod depresiv insotit de riscuri precum comportamentul suicidar, este importanta pentru a permite interventia in momenul producerii acesteia.

Metabolizatorii lenti ai CYP2D6

Haloperidol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cunoscuti ca avand metabolizare lenta a citocromului P450 (CYP) 2D6 si carora li se administreaza concomitent un inhibitor CYP3A4.

Interactiuni

Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti. Efecte cardiovasculare

Haloperidol este contraindicat in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.3). Exemplele includ:

Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, disopiramida, chinidina).

Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodarona, dofetilida, dronedarona, ibutilida, sotalol).

Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram).

Anumite antibiotice (de exemplu, azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, telitromicina).

Alte antipsihotice (de exemplu, derivati ai fenotiazinei, sertindol, pimozida, ziprasidona).

Anumite antifungice (de exemplu, pentamidina).

Anumite antimalarice (de exemplu, halofantrina).

Anumite medicamente pentru afectiuni gastrointestinale (de exemplu, dolasetron).

Anumite medicamente utilizate in tratamentul cancerului (de exemplu, toremifen, vandetanib).

Anumite alte medicamente (de exemplu, bepridil, metadona).

Aceasta lista nu este completa.

Se recomanda precautie in cazul in care haloperidol este utilizat in asociere cu medicamente cunoscute ca produc un dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice ale haloperidolului

Haloperidol este metabolizat prin mai multe cai (vezi pct. 5.2). Caile majore sunt glucuronoconjugarea si reducerea corpilor cetonici. Sistemul enzimatic al citocromului P450 este de asemenea implicat, in special CYP3A4 si, intr-o masura mai mica, CYP2D6. Inhibarea acestor cai de metabolizare de catre un alt medicament sau scaderea activitatii enzimei CYP2D6 poate conduce la cresterea concentratiilor de haloperidol. Efectul inhibarii CYP3A4 si a scaderii activitatii enzimei CYP2D6 poate fi cumulativ (vezi pct. 5.2). Pe baza informatiilor limitate si, uneori, contradictorii, cresterea potentiala a concentratiilor plasmatice de haloperidol in cazul administrarii concomitente a unui inhibitor al CYP3A4 si/sau CYP2D6 poate fi cuprinsa in intervalul de 20 si 40%, desi, in unele cazuri, s-au raportat cresteri de pana la 100%. Exemple de medicamente care pot creste concentratiile plasmatice ale haloperidolului (pe baza experientei clinice sau a mecanismului de interactiune medicamentoasa) includ:

Inhibitori ai CYP3A4 – alprazolam, fluvoxamina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol, saquinavir, verapamil, voriconazol.

Inhibitori ai CYP2D6 – bupropiona, clorpromazina, duloxetina, paroxetina, prometazina, sertralina, venlafaxina.

Inhibitori CYP3A4 si CYP2D6 combinati: fluoxetina, ritonavir.

Mecanism incert - buspirona.

Aceasta lista nu este completa.

Cresterea concentratiilor plasmatice ale haloperidolului poate avea ca rezultat un risc crescut de evenimente adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). Au fost observate cresteri ale QTc in contextul administrarii haloperidol in asociere cu inhibitori metabolici precum ketoconazol (400 mg/zi) si paroxetina (20 mg/zi).

Se recomanda ca pacientii carora li se administreaza haloperidol concomitent cu astfel de medicamente sa fie monitorizati pentru semne sau simptome de crestere sau prelungire a efectelor farmacologice ale haloperidolului, iar doza de haloperidol sa fie scazuta dupa cum se considera necesar.

Medicamente care pot scadea concentratiile plasmatice ale haloperidolului

Administrarea concomitenta de haloperidol cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scadea treptat concentratiile plasmatice de haloperidol intr-o asemenea masura incat eficacitatea sa fie redusa. Exemplele includ:

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, sunatoare (Hypericum perforatum).

Aceasta lista nu este completa.

Dupa cateva zile de tratament, poate fi observata inductia enzimatica. Inductia enzimatica maxima este observata, in general, dupa aproximativ 2 saptamani si poate dura o perioada de timp similara dupa incetarea tratamentului medicamentos. In timpul tratamentului de asociere cu inductori ai CYP3A4, se recomanda ca pacientii sa fie monitorizati, iar doza de haloperidol sa fie crescuta dupa cum se considera necesar. Dupa intreruperea administrarii inductorului CYP3A4, concentratia de haloperidol poate creste treptat si, prin urmare, poate fi necesara reducerea dozei de haloperidol.

Este cunoscut faptul ca valproatul de sodiu inhiba glucuronoconjugarea, dar nu afecteaza concentratiile plasmatice ale haloperidolului.

Efectul haloperidolului asupra altor medicamente

Haloperidolul poate amplifica deprimarea SNC produsa de alcool etilic sau de medicamente deprimante ale SNC, inclusiv hipnotice, sedative sau analgezice puternice. A fost de asemenea raportat un efect pronuntat la nivelul SNC, in contextul asocierii cu metildopa.

Haloperidolul poate antagoniza actiunea adrenalinei si a altor medicamente simpatomimetice (de exemplu, stimulente cum ar fi amfetaminele) si poate inversa efectul de scadere a tensiunii arteriale al blocantelor adrenergice, cum ar fi guanetidina.

Haloperidolul poate antagoniza efectul levodopa si al altor agonisti ai dopaminei.

Haloperidolul este un inhibitor al CYP2D6. Haloperidolul inhiba metabolizarea antidepresivelor triciclice (de exemplu, imipramina, desipramina) crescand astfel concentratiile plasmatice ale acestor medicamente.

Alte forme de interactiune

In cazuri rare, au fost raportate urmatoarele simptome in timpul administrarii concomitente de litiu si haloperidol: encefalopatie, simptome extrapiramidale, diskinezie tardiva, sindromul neuroleptic malign, sindrom cerebral acut si coma. Cele mai multe dintre aceste simptome au fost reversibile.

Ramane neclar daca aceasta reprezinta o entitate clinica distincta.

Cu toate acestea, se recomanda ca la pacientii care sunt tratati concomitent cu litiu si haloperidol, tratamentul sa fie intrerupt imediat daca apar astfel de simptome.

A fost raportat un antagonism al efectului anticoagulant al fenindionei.

Sarcina

Sarcina

Conform unui numar moderat de date (peste 400 de rezultate obtinute din sarcini) privind femeile gravide, nu s-au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale haloperidolului. Cu toate acestea, au fost raportate izolat cazuri de malformatii congenitale ca urmare a expunerii fetale la haloperidol, in special in asociere cu alte medicamente. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea haloperidol in timpul sarcinii.

Nou-nascutii expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv haloperidol) in trimestrul trei de sarcina prezinta un risc de a dezvolta dupa nastere reactii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale si/sau simptome de intrerupere care pot varia ca severitate si durata. Au fost raportate agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, probleme respiratorii sau probleme de alimentatie. In consecinta, se recomanda ca nou-nascutii sa fie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Haloperidolul este excretat in laptele uman. Cantitati mici de haloperidol au fost detectate in plasma si urina nou-nascutilor alaptati de mame tratate cu haloperidol. Nu exista informatii suficiente cu privire la efectele haloperidolului asupra sugarilor alaptati. Trebuie luata o decizie cu privire la intreruperea fie a alaptarii sau a tratamentului cu haloperidol luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Haloperidolul creste nivelul de prolactina. Hiperprolactinemia poate suprima eliberarea de GnRH la nivelul hipotalamusului, conducand la scaderea secretiei de gonadotropine hipofizare. Acest lucru poate inhiba functia de reproducere prin afectarea steroidogenezei gonadale atat la pacientii de sex feminin, cat si la cei de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Condus auto

Haloperidol are o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In special la doze mari si la inceputul tratamentului, poate sa apara un anumit grad de sedare sau afectare a starii de vigilenta, care poate fi intensificat de consumul de alcool. Se recomanda ca pacientii sa fie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje in timpul tratamentului, pana cand nu se cunoaste sensibilitatea individuala.

Reactii adverse

Siguranta haloperidolului a fost evaluata la un numar de 284 pacienti tratati cu haloperidol care au participat in 3 studii clinice controlate cu placebo si la 1295 pacienti tratati cu haloperidol care au participat in 16 studii clinice dublu-orb, controlate cu comparator activ.

Pe baza datelor privind siguranta cumulate din aceste studii clinice, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: tulburari extrapiramidale (34%), insomnie (19%), agitatie (15%), hiperkinezie (13%),

cefalee (12%), tulburari psihotice (9%), depresie (8%), cresterea greutatii corporale (8%), tremor (8%),

hipertonie (7%), hipotensiune arteriala ortostatica (7%), distonie (6%) si somnolenta (5%).

In plus, siguranta haloperidol decanoat a fost evaluata la 410 pacienti care au participat in 3 studii cu comparator (1 studiu care a evaluat haloperidol decanoat in comparatie cu flufenazina si 2 studii care au evaluat formularea haloperidol decanoat in comparatie cu formularea orala), 9 studii deschise si 1 studiu pentru evaluarea raspunsului la doza.

Tabelul 2 prezinta reactiile adverse astfel:

Raportate in studiile clinice cu haloperidol.

Raportate in studiile clinice cu haloperidol decanoat si corelate cu fragmentul molecular activ.

Din experienta cu haloperidol si haloperidol decanoat dupa punerea pe piata.

Frecventele reactiilor adverse se bazeaza pe (sau sunt estimate din) studiile clinice sau studiile epidemiologice cu haloperidol, si sunt clasificate utilizand urmatoarea conventie:

Foarte frecvente: mai putin de 1/10

Frecvente: mai putin sau egal 1/100 si mai mult 1/10

Mai putin frecvente: mai putin sau egal 1/1000 si mai mult 1/100

Rare: mai putin sau egal 1/10000 si mai mult 1/1000

Foarte rare: mai putin de 1/10000

Cu frecventa necunoscuta: care nu poate fi estimata din datele disponibile

Reactiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe si in ordine descrescatoare a gravitatii in cadrul fiecarei categorii de frecventa.

In contextul tratamentului cu haloperidol au fost raportate prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma, aritmii ventriculare (fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara), torsada varfurilor si moarte subita.

Efecte ale clasei de antipsihotice

Stopul cardiac a fost raportat in contextul tratamentului cu antipsihotice.

In cazul utilizarii de antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri de embolie pulmonara si cazuri de tromboza venoasa profunda. Frecventa este necunoscuta.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Semne si simptome

Supradozarea cu haloperidol se manifesta prin exacerbarea efectelor farmacologice cunoscute si prin reactii adverse. Cele mai importante simptome sunt reactiile extrapiramidale severe, hipotensiunea arteriala si sedarea. O manifestare a reactiei extrapiramidale este rigiditatea musculara si un tremor generalizat sau localizat. Poate sa apara, de asemenea, hipertensiune arteriala mai degraba decat hipotensiune arteriala.

In cazuri extreme, pacientul poate parea comatos, cu deprimare respiratorie si hipotensiune arteriala care pot fi suficient de severe pentru a produce o stare asemanatoare socului. Trebuie luat in considerare riscul aritmiilor ventriculare, posibil asociate cu prelungirea intervalului QTc.

Tratament

Nu exista antidot specific. Tratamentul este de sustinere. Nu a fost stabilita eficacitatea carbunelui activat. Dializa nu este recomandata in tratamentul supradozajului, deoarece elimina doar cantitati foarte mici de haloperidol (vezi pct. 5.2).

La pacientii comatosi trebuie stabilita o cale respiratorie accesibila prin utilizarea unui tub orofaringian sau endotraheal. Poate fi necesara respiratia artificiala in caz de deprimare respiratorie.

Se recomanda monitorizarea ECG si a semnelor vitale, iar aceasta monitorizare trebuie continuata pana la normalizarea ECG. In cazul aritmiilor severe trebuie luate masurile corespunzatoare de corectare a aritmiilor.

Hipotensiunea arteriala si colapsul circulator pot fi contracarate prin administrarea intravenoasa de lichide, plasma sau concentrat de albumina si agenti vasopresori, precum dopamina sau noradrenalina. Adrenalina nu trebuie utilizata deoarece poate determina hipotensiune arteriala marcata in prezenta haloperidolului.

In cazul reactiilor extrapiramidale severe, se recomanda administrarea parenterala a unui medicament antiparkinsonian.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: psiholeptice, derivati de butirofenona, codul ATC: N05AD01. Mecanism de actiune

Haloperidolul este un antipsihotic care apartine unui grup numit butirofenone. Este un antagonist potent al receptorilor dopaminergici centrali de tip 2 si, in dozele recomandate, are activitate redusa la nivelul receptorilor alfa-1 antiadrenergici si nu are activitate antihistaminergica sau anticolinergica.

Efecte farmacodinamice

Ca o consecinta directa a blocarii semnalizarii dopaminergice la nivelul caii mezolimbice, haloperidolul produce suprimarea delirului si a halucinatiilor. Efectul de blocare dopaminergica la nivel central actioneaza asupra nucleilor bazali (corpii striati). Haloperidol produce sedare psihomotorie eficienta, ceea ce explica efectul favorabil asupra maniei si asupra altor sindroame de agitatie.

Activitatea la nivelul nucleilor bazali sta probabil la baza efectelor adverse motorii extrapiramidale (distonie, akatizie si parkinsonism).

Efectele antidopaminergice ale haloperidolului asupra hormonilor lactotropi la nivelul hipofizei anterioare explica hiperprolactinemia datorita inhibitiei tonice mediate de dopamina a secretiei de prolactina. In plus, efectul antidopaminergic asupra zonei chemoreceptoare declansatoare la nivelul area postrema explica activitatea impotriva greturilor si varsaturilor.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrare intramusculara, haloperidolul este absorbit complet. Concentratiile plasmatice maxime ale haloperidolului se ating in decurs de 20-40 minute.

Distributie

La adulti, legarea medie la proteinele plasmatice a haloperidolului este de aproximativ 88- 92%. Exista o mare variabilitate inter-individuala in ceea ce priveste legarea la proteinele plasmatice.

Haloperidolul este distribuit rapid in diferite tesuturi si organe, asa cum este indicat de volumul mare de distributie (valori medii intre 8-21 l/kg dupa administrare intravenoasa). Haloperidol traverseaza cu usurinta bariera hematoencefalica. De asemenea, traverseaza placenta si se excreta in laptele matern.

Metabolizare

Haloperidolul este intens metabolizat la nivel hepatic. Principalele cai metabolice ale haloperidolului la om includ glucuronoconjugarea, reducerea corpilor cetonici, N-dezalchilarea oxidativa si formarea metabolitilor de piridiniu. Se considera ca metabolitii haloperidolului nu au o contributie semnificativa la activitatea sa; cu toate acestea, calea de reducere reprezinta aproximativ 23% din metabolizare, iar retro-conversia metabolitului redus al haloperidolului in haloperidol nu poate fi pe deplin exclusa.

Enzimele CYP3A4 si CYP2D6 ale citocromului P450 sunt implicate in metabolizarea haloperidolului. Inhibarea sau inducerea CYP3A4, sau inhibarea CYP2D6, pot afecta metabolizarea haloperidolului. O scadere a activitatii enzimei CYP2D6 poate determina concentratii crescute de haloperidol.

Eliminare

Etapa terminala a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al haloperidolului este, in medie, de 21 de ore (interval cuprins intre 13 si 36 ore) dupa administrarea intramusculara. Clearance-ul aparent al haloperidolului dupa administrarea extravasculara variaza intre 0,9-1,5 l/h/kg si este redus la metabolizatorii lenti ai CYP2D6. Activitatea redusa a enzimei CYP2D6 poate determina concentratii crescute de haloperidol. Variabilitatea inter-individuala (coeficientul de variatie, %) in ceea ce priveste clearance-ul haloperidolului a fost estimata la 44%, in cadrul unei analize farmacocinetice populationale la pacienti cu schizofrenie. Dupa administrarea intravenoasa de haloperidol, 21% din doza a fost eliminata in fecale si 33% in urina. Mai putin de 3% din doza este eliminata sub forma nemodificata in urina.

Liniaritate/non-liniaritate

Intre doza de haloperidol si concentratiile plasmatice exista o relatie liniara la adulti. Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La pacientii varstnici, concentratiile plasmatice de haloperidol au fost mai mari decat la adultii tineri carora li s-a administrat aceeasi doza. Rezultatele din studii clinice de mica amploare sugereaza un clearance mai mic si un timp de injumatatire prin eliminare mai lung pentru haloperidol la pacientii varstnici. Rezultatele se incadreaza in variabilitatea observata a farmacocineticii haloperidolului. Se recomanda ajustarea dozelor la pacientii varstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Influenta insuficientei renale asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluata. Aproximativ o treime din doza de haloperidol este excretata in urina, in principal sub forma de metaboliti. Mai putin de 3% din doza administrata de haloperidol este eliminata nemodificata in urina. Se considera ca metabolitii haloperidolului nu au o contributie semnificativa la activitatea sa, desi, pentru metabolitul redus al haloperidolului, retro-conversia la haloperidol nu poate fi pe deplin exclusa. Desi nu este de asteptat ca insuficienta functiei renale sa afecteze eliminarea haloperidolului intr-o masura relevanta clinic, se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala, si in special la cei cu insuficienta severa, din cauza timpului indelungat de injumatatire al haloperidolului si al metabolitului sau redus, si a posibilitatii de acumulare (vezi pct. 4.2).

Datorita volumului mare de distributie al haloperidolului si al gradului ridicat de legare la proteine, doar cantitati foarte mici sunt indepartate prin dializa.

Insuficienta hepatica

Influenta insuficientei hepatice asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluata. Cu toate acestea, insuficienta hepatica poate avea efecte semnificative asupra farmacocineticii haloperidolului, deoarece acesta este intens metabolizat la nivel hepatic. Prin urmare, se recomanda ajustarea dozei si precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Relatii farmacocinetice/farmacodinamice

Concentratii terapeutice

Pe baza datelor publicate din mai multe studii clinice, raspunsul terapeutic este obtinut la majoritatea pacientilor cu schizofrenie acuta sau cronica la concentratii plasmatice de 1 pana la 10 ng/ml. Este posibil ca un subgrup de pacienti sa necesite concentratii mai mari ca urmare a unei variabilitati inter- individuale ridicate a farmacocineticii haloperidolului.

La pacientii cu un prim episod schizofrenic, raspunsul terapeutic poate fi obtinut la concentratii mici, intre 0,6-3,2 ng/ml, asa cum s-a estimat pe baza masuratorilor de ocupare a receptorilor D2 si presupunand ca un grad de ocupare a receptorilor D2 intre 60-80% este cel mai adecvat pentru obtinerea raspunsului terapeutic si limitarea simptomelor extrapiramidale. In medie, concentratiile in acest interval s-ar obtine cu doze intre 1-4 mg pe zi.

Datorita variabilitatii inter-individuale ridicate a farmacocineticii haloperidolului si datorita relatiei concentratie-efect, se recomanda ajustarea dozei individuale de haloperidol in functie de raspunsul pacientului, luand in considerare datele care sugereaza un decalaj de 5 zile pentru a obtine jumatate din raspunsul terapeutic maxim. In anumite cazuri, poate fi necesara masurarea concentratiilor de haloperidol in sange.

Efecte cardiovasculare

Riscul de prelungire a intervalului QTc creste proportional cu doza de haloperidol si cu concentratiile plasmatice ale haloperidolului.

Simptome extrapiramidale

Simptome extrapiramidale pot aparea in intervalul terapeutic, desi frecventa este de obicei mai mare in cazul dozelor care conduc la concentratii mai mari decat cele terapeutice.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate si genotoxicitatea. La rozatoare, administrarea haloperidolului a demonstrat o scadere a fertilitatii, teratogenicitate limitata, precum si efecte embrio-toxice.

Intr-un studiu pentru evaluarea carcinogenitatii haloperidolului la soareci femele, au fost observate cresteri dependente de doza ale adenoamelor hipofizare si ale carcinoamelor glandelor mamare.

Aceste tumori pot fi cauzate de antagonismul prelungit al receptorilor dopaminergici D2 si de hiperprolactinemie. Nu se cunoaste relevanta acestor constatari legate de tumori la rozatoare in ceea ce priveste riscul pentru om.

In cateva studii in vitro publicate, haloperidolul s-a dovedit a bloca canalul hERG cardiac. Intr-un numar de studii in vivo, administrarea intravenoasa de haloperidol la unele modele animale a cauzat o prelungire semnificativa a intervalului QTc, la doze in jur de 0,3 mg/kg, producand niveluri plasmatice Cmax de cel putin 7 pana la 14 ori mai mari decat concentratiile plasmatice terapeutice maxime de 1 pana la 10 ng/ml care si-au dovedit eficienta la majoritatea pacientilor in studiile clinice. Aceste doze intravenoase care prelungesc intervalul QTc nu au produs aritmii. In unele studii la animale, dozele mai mari, de 1 mg/kg sau superioare de haloperidol i.v. au cauzat prelungirea intervalului QTc si/sau aritmii ventriculare la niveluri plasmatice Cmax de cel putin 38 pana la 137 de ori mai mari decat concentratiile plasmatice terapeutice care si-au dovedit eficienta la majoritatea pacientilor din studiile clinice.