Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Combinatia in doza fixa de ramipril/hidroclorotiazida este indicata pacientilor a caror tensiune arteriala nu poate fi controlata adecvat prin administrarea in monoterapie a ramiprilului sau a hidroclorotiazidei.
Dozaj
Doze
Se recomanda ca Hartil HCT sa fie administrat in doza zilnica unica, aproximativ in aceeasi perioada a zilei, de preferat dimineata.
Adulti:
Doza trebuie individualizata in functie de profilul fiecarui pacient (vezi pct. 4.4) si de controlul hipertensiunii arteriale. Administrarea combinatiei in doza fixa de ramipril/hidroclorotiazida este recomandata numai dupa stabilirea gradata a dozelor pentru fiecare componenta in parte.
Tratamentul cu Hartil HCT trebuie initiat cu cele mai mici doze eficace terapeutic. Daca este necesar, doza poate fi crescuta pentru a obtine valorile optime ale tensiunii arteriale. Doza maxima recomandata pentru monocomponente este de 10 mg ramipril si 25 mg hidroclorotiazida pe zi.
Doza maxima zilnica recomandata este de un comprimat din acest medicament.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti tratati cu diuretice
La pacientii tratati cu diuretice este recomandata precautie deoarece dupa administrarea primei doze poate sa apara hipotensiune arteriala. Poate fi luata in considerare reducerea dozei de diuretic sau intreruperea tratamentului cu acesta inainte de initierea tratamentului cu Hartil HCT.
Daca intreruperea tratamentului cu diuretic nu este posibila, se recomanda initierea tratamentului cu cele mai mici doze de ramipril (1,25 mg pe zi) administrat separat de diuretic. Ulterior se recomanda ca trecerea la combinatia in doza fixa sa se faca cu o doza zilnica de ramipril 2,5 mg si hidrocolorotiazida 12,5 mg.
Insuficienta renala:
Din cauza componentei tiazidice, Hartil HCT este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacientii cu functie renala afectata poate fi necesara reducerea dozelor de Hartil HCT. Pacientii cu clearance-ul creatininei cuprins intre 30-60 ml/min, trebuie tratati cu cea mai mica doza din combinatia in doza fixa de ramipril si hidroclorotiazida numai dupa administrarea ramiprilului in monoterapie. Doza maxima zilnica recomandata este de 5 mg ramipril si 25 mg hidroclorotiazida.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata tratamentul cu Hartil HCT trebuie initiat numai sub supraveghere medicala, iar doza maxima zilnica recomandata este de 2,5 mg ramipril si 12,5 mg hidroclorotiazida.
Hartil HCT este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Varstnici
Dozele initiale trebuie sa fie mai mici iar stabilirea treptata a dozelor trebuie efectuata mai gradat, din cauza reactiilor adverse care pot sa apara, mai ales la pacientii foarte varstnici si la cei debilitati.
Copii si adolescenti
Hartil HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.
Nu au fost stabilite inca siguranta si eficacitatea administrarii ramiprilului la copii.
Informatiile actuale valabile pentru ramipril sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1, 5.2 si 5.3, dar nu exista recomandari specifice privind modul de administrare pentru aceasta categorie de pacienti.
Mod de administrare Administrare orala
Hartil HCT poate fi administrat inainte, in timpul sau dupa mese, doarece ingerarea alimentelor nu modifica biodisponibilitatea sa (vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Hartil HCT trebuie inghitite cu ajutorul unei cantitati de lichid. Nu trebuie mestecate sau sfaramate.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau alti inhibitori ai ECA (Enzima de Conversie a Angiotensinei), hidroclorotiazida, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Angioedem in antecedente (ereditar, idiopatic sau legat de un tratament anterior cu un inhibitor al ECA sau ARAII).
Administrarea concomitenta cu sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Tratament extracorporeal in cadrul caruia sangele vine in contact cu membrane incarcate negativ (vezi pct. 4.5).
Stenoza de artera renala bilaterala semnificativa sau stenoza de artera renala pe rinichi unic
Trimestrele doi si trei de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Alaptare (vezi pct. 4.6)
Insuficienta renala severa, cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, la pacientii care nu efectueaza sedinte de hemodializa
Dezechilibru electrolitic clinic relevant care poate fi agravat de tratamentul cu Hartil HCT (vezi pct. 4.4)
Insuficienta hepatica severa
Encefalopatie hepatica
Administrarea concomitenta a Hartil HCT cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min/1,73 m2 ) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Grupe speciale de pacienti
Sarcina: tratamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Antagonisti ai Receptorilor Angiotensinei II (ARA II) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA/ARA II nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA/ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Pacienti cu risc crescut de hipotensiune arteriala
Pacienti cu sistemul renina-angiotensina-aldosteron puternic activat
Pacientii cu sistemul renina-angiotensina-aldosteron puternic activat prezinta un risc crescut de scadere brusca a tensiunii arteriale si de deteriorare a functiei renale din cauza inhibarii ECA, mai ales la prima administrare a unui inhibitor ECA in monoterapie sau in asociere cu un diuretic sau la prima crestere a dozei. Este de asteptat o activare semnificativa a sistemului renina-angiotensina-aldosteron si, de aceea, este necesara o monitorizare, inclusiv a tensiunii arteriale, de exemplu la:
pacienti cu hipotensiune arteriala severa
pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva decompensata
pacienti cu obstructie relevanta hemodinamic a ejectiei sau a patrunderii sangelui in ventriculul stang (de exemplu stenoza aortica sau stenoza a valvei mitrale)
pacienti cu stenoza de artera renala unilaterala cu functie renala secundara
pacienti care pot dezvolta sau prezinta depletie volemica sau de saruri (inclusiv pacienti tratati cu diuretice)
pacienti cu ciroza hepatica si/sau ascita
pacienti la care urmeaza sa se efectueze interventii chirurgicale majore care necesita administrarea de anestezice care determina hipotensiune arteriala
In general, se recomanda corectarea deshidratarii, hipovolemiei sau depletiei de saruri inainte de initierea tratamentului (totusi, la pacientii cu insuficienta cardiaca, aceste masuri corective trebuie facute cu precautie, din cauza riscului de suprasarcina volemica).
Pacienti cu risc de ischemie cardiaca sau cerebrala in cazul unei hipotensiuni arteriale acute
Faza initiala a tratamentului necesita o monitorizare medicala speciala.
Hiperaldosteronism primar
Combinatia ramipril + hidroclorotiazida nu reprezinta un tratament de prima intentie in cazul unui hiperaldosteronism primar. In cazul tratamentului cu ramipril + hidroclorotiazida la pacientii cu hiperaldosteronism primar este necesara monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice a potasiului.
Varstnici
Vezi pct. 4.2
Pacienti cu afectiuni hepatice
Dezechilibrul balantei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzand hidroclorotiazida, poate provoca aparitia encefalopatiei hepatice la pacientii cu afectiuni ale ficatului.
Interventii chirurgicale
Daca este posibil, se recomanda intreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, inainte cu o zi de interventia chirurgicala.
Monitorizarea functiei renale
Functia renala trebuie evaluata inainte si in timpul tratamentului si ajustarea dozelor poate fi necesara, mai ales in primele saptamani de tratament. Este necesara monitorizarea atenta, mai ales a pacientilor cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). Exista un risc crescut de insuficienta renala la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva sau dupa transplant renal sau cu afectiune renovasculara inclusiv pacienti cu stenoza unilaterala de artera renala semnificativa hemodinamic.
Insuficienta renala
La pacientii cu afectiuni renale, tiazidele pot determina cresterea uremiei. Pot aparea efecte cumulative ale substantei active la pacientii cu insuficienta renala. Daca evolutia insuficientei renale devine evidenta, prin cresterea concentratiei plasmatice a azotului non-proteic, este necesara o reconsiderare a tratamentului, luand in calcul intreruperea tratamentului diuretic (vezi pct. 4.3).
Dezechilibrul balantei electrolitice
Similar oricarui tratament cu diuretice este necesar controlul periodic al valorii serice a electrolitilor, la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro- electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie si alcaloza hipoclorica). Cu toate ca diureticele tiazidice determina aparitia hipokaliemiei, administrarea concomitenta de ramipril atenueaza hipokaliemia indusa de tiazide. Posibilitatea aparitiei hipokaliemiei este favorizata mai ales de prezenta unei ciroze hepatice, diureza rapida, aportul oral inadecvat de electroliti si tratamentul concomitent cu corticosteroizi sau cu ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentratiei plasmatice a potasiului trebuie facuta din prima saptamana de initiere a tratamentului. Daca apare hipokaliemie este necesara aplicarea imediata a masurilor de corectie.
Poate sa apara o usoara hiponatremie. Scaderea concentratiilor plasmatice de sodiu poate fi la inceput asimptomatica, de aceea este absolut necesara determinarea concentratiei plasmatice de sodiu.
Determinarile trebuie facute mai frecvent la pacientii varstnici si la cei cu ciroza. Tiazidele pot determina o crestere a excretiei urinare de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie.
Monitorizarea electrolitilor: Hiperkaliemie
Cresterea concentratiei plasmatice a potasiului a fost observata la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv Hartil HCT. Pacientii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienta renala, varstnicii (varsta peste 70 ani), cei cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizeaza saruri de potasiu, tratati cu diuretice care economisesc potasiul, sau pacienti tratati cu alte medicamente asociate cu marirea concentratiei plasmatice a potasiului sau pacienti aflati in diverse conditii cum ar fi deshidratarea, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica. Daca tratamentul concomitent este absolut necesar, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a potasiului (vezi pct. 4.5).
Monitorizarea electrolitilor: Hiponatremie
La unii pacienti tratati cu ramipril a fost observat sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) si prin urmare hiponatremie. La pacientii varstnici si la pacientii cu risc de a dezvolta hiponatremie se recomanda monitorizarea regulata a concentratiei plasmatice de sodiu.
Encefalopatie hepatica
Dezechilibrul balantei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzand hidroclorotiazida, poate provoca aparitia encefalopatiei hepatice la pacientii cu afectiuni ale ficatului. Tratamentul trebuie intrerupt imediat in cazul aparitiei encefalopatiei hepatice.
Hipercalcemie
Hidroclorotiazida stimuleaza reabsorbtia renala a calciului si poate determina hipercalcemie. Acest lucru poate interfera cu testele functionale ale paratiroidei.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand ramiprilul (vezi pct. 4.8). Riscul de angioedem (de exemplu tumefiere a cailor respiratorii sau limbii, cu sau fara insuficienta respiratorie) poate sa creasca la pacientii care urmeaza tratament concomitent cu medicamente cum sunt inhibitorii mTOR (tinta rapamicinei la mamifere) (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina sau inhibitorii neprilisinei (NEP) (cum este racecadotrilul). Administrarea concomitenta a ramiprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de apritie a angioedemului (vezi pct. 4.3 si 4.5).
In cazul aparitiei angioedemului, tratamentul cu Hartil HCT trebuie intrerupt.
Trebuie instituit imediat tratament de urgenta. Pacientul trebuie tinut sub observatie timp de 12-24 ore si monitorizat pana la disparitia completa a simptomelor, inainte de a fi externat.
A fost raportat angioedem intestinal la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv Hartil HCT (vezi pct. 4.8). Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi).
Simptomele angioedemului intestinal s-au remis dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Reactii anafilactice in timpul tratamentului de desensibilizare
Probabilitatea si severitatea reactiilor anafilactice sau de tip anafilactoid la veninul insectelor sau la actiunea altor alergeni sunt crescute in prezenta inhibitorilor ECA. Inaintea tratamentului de desensibilizare trebuie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu Hartil HCT.
Neutropenie/agranulocitoza
Neutropenia /agranulocitoza ca si trombocitopenia si anemia au fost semnalate rar si, de asemenea, a fost raportata deprimarea medulara. Se recomanda monitorizarea numarului de leucocite pentru a detecta o posibila leucopenie. Se recomanda monitorizarea frecventa, mai ales in faza initiala a tratamentului si la pacientii cu functie renala afectata, cu boli de colagen concomitente (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) si cei tratati cu substante care pot influenta formula sanguina (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Efuziune coroidiana, miopie acuta si glaucom secundar cu unghi inchis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamide pot determina aparitia de reactie idiosincratica, avand ca rezultat efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopie acuta tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis. Simptomele includ o scadere acuta a acuitatii vizuale cu debut brusc sau durere oculara, simptome care apar de regula dupa cateva ore sau saptamani de la initierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi inchis netratat poate duce la pierderea permanenta a vederii. Tratamentul imediat este de intrerupere a tratamentului cu hidroclorotiazida cat mai repede posibil. Tratamentele medicale prompte sau interventia chirurgicala pot fi luate in considerare daca tensiunea intraoculara ramane incontrolabila. Factorii de risc care pot conduce la glaucom acut cu unghi inchis pot include o alergie la sulfonamide sau la penicilina in antecedente.
Diferente de rasa
Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare de producere a angioedemului la pacientii apartinand rasei negre decat la pacientii din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre decat la celelalte rase, posibil din cauza prevalentei mai mari a valorilor mici de renina la populatia hipertensiva apartinand rasei negre.
Sportivi
Hidroclorotiazida poate determina pozitivarea testelor anti-doping.
Efecte asupra metabolismului si a sistemului endocrin
Tratamentul cu tiazide poate influenta toleranta la glucoza. La pacientii cu diabet zaharat poate fi necesara ajustarea dozei de insulina sau de antidiabetice orale. Un diabet zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide.
Terapia cu tiazide se poate asocia cu marirea concentratiilor plasmatice ale colesterolului si trigliceridelor. La unii pacienti tratati cu diuretice tiazidice poate aparea hiperuricemie sau guta.
Tuse
Aparitia tusei a fost raportata in cazul utilizarii inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare dupa intreruperea tratamentului. Inducerea tusei de catre inhibitorul ECA trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei.
Altele
Reactiile de sensibilitate pot sa apara la pacientii cu sau fara antecedente de alergie sau astm bronsic. A fost raportata posibilitatea exacerbarii sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Cancer de piele non-melanom
Doua studii farmacoepidemiologice recente, realizate folosind datele din Registrul Danez al Cancerului au aratat o crestere a riscului cancerului de piele non-melanom (CPNM) (carcinomul bazocelular (CBC) si carcinomul cu celule scuamoase (CCS) cu cresterea expunerii la doze cumulative de hidroclorotiazida (HCTZ). Actiunea de fotosensibilizare a HCTZ ar putea actiona ca un posibil mecanism pentru aparitia CPNM.
Pacientii care utilizeaza HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de CPNM si sfatuiti sa-si verifice, in mod regulat, pielea pentru a detecta orice leziuni noi, precum si sa raporteze orice leziuni suspecte ale pielii. Pacientii trebuie sfatuiti sa limiteze expunerea la lumina soarelui si la razele ultraviolete si sa utilizeze o protectie adecvata atunci cand se expun la lumina soarelui si la razele ultraviolete, pentru a reduce astfel riscul de aparitie a cancerului de piele. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate, eventual incluzand si examinari histologice ale biopsiilor. Este posibil sa fie necesara reconsiderarea cu atentie a utilizarii HCTZ la pacientii care au avut anterior CPNM (vezi de asemenea pct. 4.8).
Hartil HCT contine lactoza monohidrat si sodiu.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per fiecare comprimat, adica practic ”nu contine sodiu”.
Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului
renina-angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Asocieri contraindicate
Administrarea concomitenta de inhibitori ai ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita cresterii riscului de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.3 si 4.4). Tratamentul cu ramipril nu trebuie initiat decat dupa 36 ore dupa administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan nu trebuie administrat decat dupa 36 ore de la ultima doza de Hartil HCT.
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu membrane cu flux mare (de exemplu membrane din poliacrilonitril) precum si in timpul aferezei lipoproteinelor cu dextran sulfat, pot determina o crestere a riscului de reactii anafilactice severe (vezi pct. 4.3). In cazul in care acest tratament este necesar, trebuie luata in considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Precautii la utilizare
Saruri de potasiu, heparina, diuretice care economisesc potasiu si alte substante active care cresc concentratia plasmatica a potasiului (incluzand antagonisti ai angiotensinei II, trimetoprim si combinatii fixe cu sulfametoxazol (co-trimoxazol), tacrolimus, ciclosporina): poate sa apara hiperkaliemia; de aceea este necesara monitorizarea stricta a concentratiei plasmatice de potasiu.
Alte medicamente antihipertensive (cum sunt diureticele) si alte substante care pot scadea tensiunea arteriala (de exemplu, nitratii, antidepresivele triciclice, anestezicele, consumul cronic de alcool, baclofenul, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosinul, terazosinul): este de asteptat potentarea riscului de hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).
Simpatomimetice vasopresoare si alte substante (isoproterenolul, dobutamina, dopamina, epinefrina, norepinefrina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale.
In plus efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat de catre hidroclorotiazida.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamida, citostatice si alte substante care pot produce schimbari ale formulei sanguine: crestere a probabilitatii reactiilor hematologice (vezi pct. 4.4).
Diureticele tiazidice pot creste riscul de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate grave asociate tratamentului cu alopurinol, in special la pacientii cu insuficienta renala.
Saruri de litiu: excretia litiului poate fi redusa de inhibitorii ECA si, de aceea, poate creste toxicitatea litiului. Concentratiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate. Administrarea concomitenta a diureticelor tiazidice cu litiu poate creste toxicitatea litiului si poate accentua toxicitatea crescuta a litiului indusa deja de catre inhibitorii ECA. De aceea, administrarea concomitenta a combinatiei de ramipril si hidroclorotiazida cu litiu nu este recomandata.
Medicamente antidiabetice inclusiv insulina: pot sa apara reactii de hiperglicemie.
Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. De aceea, se recomanda monitorizarea stricta a concentratiei plasmatice a glucozei in faza initiala a administrarii concomitente.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si acid acetilsalicilic: este de asteptat reducerea efectului antihipertensiv al Hartil HCT. De aceea, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA si AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale si la risc de crestere a kaliemiei.
Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi scazut de administrarea concomitenta cu hidroclorotiazida.
Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolona, cantitati mari de bauturi alcoolice, laxative (in cazul administrarii prelungite) si alte kaliuretice sau substante care scad kaliemia: crestere a riscului de hipokaliemie.
Preparate digitalice, substante active care prelungesc intervalul QT si antiaritmice: poate creste toxicitatea care determina aritmie sau efectul antiaritmic scade in prezenta dezechilibrului electrolitic (cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia).
Metildopa: este posibila hemoliza.
Colestiramina sau alte substante schimbatoare de ioni administrate oral: absorbtie redusa a hidroclorotiazidei. Administrarea diureticelor sulfonamidice trebuie sa se faca cu cel putin o ora inainte de sau la 4-6 ore dupa ingestia acestor medicamente.
Relaxante musculare curarizante: este posibila intensificarea si prelungirea efectului de relaxare musculara.
Saruri de calciu si substante care cresc concentratia plasmatica de calciu: se anticipeaza cresterea concentratiei plasmatice de calciu in cazul administrarii concomitente cu hidroclorotiazida; de aceea este necesara monitorizarea stricta a concentratiei plasmatice de calciu.
Carbamazepina: risc de hiponatremie, din cauza efectului aditiv cu hidroclorotiazida.
Substante de contrast pe baza de iod: in cazul unei deshidratari induse de diuretice, incluzand hidroclorotiazida, creste riscul unei disfunctii renale acute, mai ales in cazul utilizarii unor substante de contrast care contin cantitati importante de iod.
Penicilina: hidroclorotiazida este excretata la nivelul tubilor distali si reduce excretia penicilinei.
Chinina: hidroclorotiazida reduce excretia chininei.
Heparina: este posibila o crestere a concentratiei plasmatice a potasiului.
Inhibitori mTOR sau vildagliptina: la pacientii tratati concomitent cu medicamente cum sunt inhibitorii mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptina poate exista un risc crescut de angioedem. Se recomanda precautie la initierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai neprilisinei (NRP): a fost raportata o potentiala crestere a riscului de aparitie a angioedemului la administrarea concomitenta de inhibitori ai ECA cu un inhibitor NEP cum este racecadotrilul (vezi pct. 4.4).
Sacubitril/valsartan
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata din cauza riscului crescut de aparitie a angioedemului.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA/Antagonisti ai Recpetorilor Angiotensinei II (ARA II) in trimestrele al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scadere a functiei renale,
oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou nascutii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale, oliguriei si hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Hidroclorotiazida, in cazul unei expuneri prelungite in trimestrul al treilea al sarcinii, poate determina ischemie feto-placentara si risc de intarziere a cresterii. In plus au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie si trombocitopenie la nou-nascutii care au fost expusi inainte de nastere.
Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic ca si perfuzia feto-placentara.
Alaptarea
Hartil HCT este contraindicat in timpul alaptarii.
Ramiprilul si hidroclorotiazida sunt excretate in laptele matern astfel incat efectele asupra sugarului sunt aceleasi ca si cele in urma administrarii unor doze terapeutice de ramipril si hidroclorotiazida la femeile care alapteaza. Din cauza datelor disponibile insuficiente nu este recomandata utilizarea ramiprilului in timpul alaptarii si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Hidroclorotiazida este excretata in laptele matern. Utilizarea tiazidelor de catre femeile care alapteaza a fost asociata cu scaderea sau chiar suprimarea lactatiei. Pot sa apara hipersensibilitate la substantele active derivate din sulfonamide, hipokaliemie si icter nuclear. Datorita potentialului de a determina reactii adverse grave la sugarii alaptati a ambelor substante, trebuie luata o decizie fie de a intrerupe alaptarea fie de a intrerupe tratamentul tinand cont de importanta tratamentului pentru mama.
Condus auto
Unele reactii adverse (de ex. simptomele scaderii tensiunii arteriale cum sunt ametelile) pot afecta capacitatea de concentrare si de reactie a pacientilor, de aceea acest lucru reprezinta un risc in situatiile cand aceste abilitati sunt importante (de exemplu, conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).
Acest lucru este mai evident mai ales la inceputul tratamentului sau la schimbarea tratamentului cu alte substante. Nu se recomanda conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor timp de cateva ore dupa administrarea primei doze sau dupa cresterea dozei.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta al combinatiei ramipril+hidroclorotiazida include reactii adverse aparute ca urmare a hipotensiunii arteriale si/sau depletiei volemice induse de cresterea diurezei. Ramiprilul poate determina tuse seaca, in timp ce hidroclorotiazida poate determina afectarea metabolismului glucozei, lipidelor si acidului uric. Cele doua substante active au efecte inverse asupra concentratiei plasmatice a potasiului. Reactiile adverse grave includ angioedem sau reactii anafilactice, afectare a functiilor hepatica si renala, pancreatita, reactii cutanate severe si neutropenie/agranulocitoza.
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
Clasificarea reactiilor adverse se realizeaza utilizand urmatoarea conventie:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 pana la sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 pana la
≤1/100), rare (≥1/10000 pana la ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000), sau cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Frecvente | Mai putin frecvente | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzândchisturi si polipi) | Cancer de piele non- melanom (carcinom bazocelular, carcinom cu celule scuamoase) | |||
| Tulburari hematologice si limfatice | Scadere a numarului de leucocite, scadere a numarului de hematii, scadere a valorii hemoglobinei, anemie hemolitica, scadere a numarului detrombocite | Insuficienta medulara, neutropenie incluzând agranulocitoza, pancitopenie, eozinofilie, hemoconcentratie in contextul depletiei volemice | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii anafilactice sau anafilactoide, atat la ramipril cât şi la hidroclorotiazida, crestere a valoriloranticorpilor nucleari | |||
| Tulburari endocrine | Sindromul secrețieiinadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) | |||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Control neadecvat al diabetului zaharat, scadere a tolerantei la glucoza, crestere a glicemiei, crestere a concentratiilor plasmatice ale acidului uric, agravare a gutei, crestere a concentratiilor plasmatice ale colesterolului si trigliceridelor induse de hidroclorotiazi da | Anorexie, scadere a poftei de mancareScadere a concentratiei plasmatice de potasiu indusa de hidroclorotiazida | Crestere a concentratiei plasmatice de potasiu indusa de ramipril | Scadere a concentratiei plasmatice a sodiuluiGlicozurie, alcaloza metabolica, hipocloremie, hipomagneziemie, hipercalcemie, deshidratare induse de hidroclorotiazida |
| Tulburari psihice | Stare depresiva, apatie, anxietate, nervozitate, tulburari ale somnului,incluzand somnolenta | Stare de confuzie, neliniste, tulburari de atentie |
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee, ameteli, | Vertij, parestezie, tremor, tulburari de echilibru, senzatie de arsura, disgeuzie, ageuzie | Ischemie cerebrala, incluzând accidentul vascular cerebral ischemic şi atacul ischemic tranzitor, afectare psihomotorie,parosmie | |
| Tulburari oculare | Tulburari de vedere, incluzand vedere încetosata, conjunctivita | Xantopsie, scădere a secretiei lacrimare indusa de hidroclorotiazida, efuziune coroidiana, glaucom secundar acut cu unghi inchis si/sau miopie acută indusede hidroclorotiazida | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | Tulburari de auz | ||
| Tulburari cardiace | Ischemie miocardica, incluzand angina pectorala, tahicardie, aritmie, palpitatii,edeme periferice | Infarct miocardic | ||
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica, sincopa, eritemfacial tranzitoriu | Tromboza in contextul depletiei volemice severe, stenoza vasculara, hipoperfuzie, sindrom Raynaud, vasculita | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Tuse seaca, bronsita | Sinuzita, dispnee, congestie nazala | Bronhospasm, inclusiv agravare a astmului bronsicAlveolita alergica, edem pulmonar non-cardiogen indus de hidroclorotiazida | |
| Tulburari gastro- intestinale | Inflamatie gastro- intestinala, tulburari digestive, disconfort abdominal, dispepsie, gastrita, greata, constipatieGingivita indusade hidroclorotiazida | Varsaturi, stomatita aftoasa, glosita, diaree, dureri in partea superioara a abdomenului, xerostomie | Pancreatita (au fost raportate cazuri foarte rare cu sfarsit letal din cauza inhibitorilor ECA), crestere a concentratiilor plasmatice ale enzimelor pancreatice, angioedem intestinalSialoadenita indusa de hidroclorotiazida | |
| Tulburari hepatobiliare | Hepatita colestatica saucitolitica (foarte | Insuficienta hepatica acuta, icter colestatic, |
| rar cu sfarsit letal), crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice si/sau a concentratiilor plasmatice ale bilirubinei conjugateCalculi colecistici determinati dehidroclorotiazida | deteriorare hepatocelulara | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Angioedem: foarte rar obstructia cailor respiratorii determinata de angioedem a avut sfarsit letal; dermatita psoriaziforma, hiperhidroza, eruptie cutanata tranzitorie, mai ales maculo-papulara, prurit, alopecie | Necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, pemfigus, psoriazis agravat, dermatita exfoliativa, reactie de fotosensibilitate, onicoliza, exantem sau enantem pemfigoid sau lichenoid, urticarieLupus eritematossistemic indus de hidroclorotiazida | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjuctiv | Mialgie | Artralgie, spasme musculareOboseala musculara, rigiditate musculara, tetanie indusa dehidroclorotiazida | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Insuficienta renala inclusiv insuficienta renala acuta, crestere a volumului urinar, crestere a uremiei, crestere acreatininemiei | Agravare a proteinuriei pre- existenteNefrita interstitiala indusa de hidroclorotiazida | ||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Impotenta tranzitorie | Scadere a libidoului, ginecomastie | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului deadministrare | Oboseala, astenie | Dureri toracice, febra |
Descrierea reactiilor adverse selectate
Cancer de piele non-melonom:
Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependenta de doza cumulativa intre HCTZ si CPNM (vezi de asemenea pct. 4.4 si 5.1).
Copii si adolescenti
Siguranta administrarii ramiprilului a fost monitorizata la 325 de copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 2 si 16 ani, pe parcursul a doua studii clinice. Cu toate ca natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele intalnite la adulti, frecventa urmatoarelor reactii adverse este mai mare la copii si adolescenti:
Tahicardia, congestia nazala, rinita si conjunctivita sunt reactii adverse „frecvente” (de ex. ≥ 1/100 si sub 1/10) la copii si adolescenti si “mai putin frecvente” (de ex. ≥ 1/1000 pana la sub 1/100) la adulti.
Tremorul si urticaria sunt reactii adverse „mai putin frecvente” (de ex. ≥ 1/1000 pana la sub 1/100) la copii si adolescenti si “rare” (de ex. ≥ 1/10000 pana la sub 1/1,000) la adulti.
Profilul general de siguranta pentru ramipril la copii si adolescenti nu difera semnificativ de profilul de siguranta la adulti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romaania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Simptome
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilatatie periferica excesiva (cu hipotensiune arteriala marcata, soc), bradicardie, dezechilibru al balantei electrolitice, insuficienta renala, aritmie cardiaca, afectare a constientei incluzand coma, convulsii cerebrale, pareza si ileus paraliticus.
La pacientii predispusi (de ex. hiperplazie de prostata) supradozajul cu hidroclorotiazida poate include retentie urinara acuta.
Tratament
Pacientul trebuie atent monitorizat si tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.
Masurile care pot fi luate includ detoxifiere primara (lavaj gastric, administrare de substante adsorbante) si masuri care sa refaca stabilitatea hemodinamica, incluzand administrarea de agonisti alfa 1 adrenergici sau agonisti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului este eliminat in cantitate redusa din circulatia generala prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Agenti care actioneaza pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai ECA si diuretice, ramipril si diuretice, codul ATC: C09BA05.
Mecanism de actiune
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhiba enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numita si enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). In plasma si tesuturi, aceasta enzima catalizeaza conversia angiotensinei I in angiotensina II, un vasoconstrictor activ, precum si inhibarea degradarii bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formarii angiotensinei II si inhibarea degradarii bradikininei duce la vasodilatatie.
Deoarece agiotensina II stimuleaza, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determina reducerea eliberarii aldosteronului. Raspunsul mediu la monoterapia cu inhibitori ECA a fost mai scazut la populatia hipertensiva apartinand rasei negre (afro-caraibeana) (in general, populatie hipertensiva care prezinta concentratii plasmatice mici de renina) decat la populatia apartinand raselor care nu sunt de culoare.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul de actiune prin care se exercita efectul antihipertensiv al tiazidelor diuretice nu este pe deplin cunoscut. Aceasta inhiba reabsorbtia sodiului si clorului la nivelul tubilor distali. Cresterea excretiei renale a acestor ioni este asociata cu cresterea volumului de urina (datorita legarii osmotice a apei). Excretia potasiului si a magneziului este crescuta, in timp ce excretia acidului uric este redusa. Mecanismul posibil de actiune responsabil de efectul antihipertensiv poate fi: schimbarea balantei sodiului, reducerea volumului extracelular al apei si a volumului plasmatic, modificari ale rezistentei vasculare renale sau reducerea raspunsului la noradrenalina si angiotensina II.
Efecte farmacodinamice
Ramipril
Utilizarea ramiprilului determina o reducere semnificativa a rezistentei arteriale periferice. In mod normal nu se semnaleaza schimbari semnificative ale debitului plasmatic renal si ale ratei de filtrare glomerulara.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacientii hipertensivi determina o reducere a tensiunii arteriale, atat in pozitie ortostatica cat si in clinostatism, fara o crestere compensatorie a pulsului. La majoritatea pacientilor efectul antihipertensiv este evident in decurs de 1-2 ore de la administrarea unei doze unice orale. Efectul maxim este atins dupa 3-6 ore de la administrarea orala. Efectul antihipertensiv se mentine, in general, cel putin 24 ore de la administrarea unei doze unice. Efectul antihipertensiv maxim este atins in decurs de 3-4 saptamani de administrare continua. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv se mentine in timpul unui tratament de lunga durata de 2 ani.
Intreruperea brusca a tratamentului cu ramipril nu determina o crestere de rebound marcata a tensiunii arteriale.
Hidroclorotiazida
Efectul diuretic al hidroclorotiazidei incepe dupa aproximativ 2 ore de la administrare, efectul maxim fiind atins dupa 4 ore; efectul se mentine timp de 6-12 ore.
Efectul antihipertensiv se instaleaza dupa 3-4 zile de la initierea tratamentului, mentinandu-se pana la 1 saptamana de la intreruperea acestuia.
Efectul de scadere a tensiunii arteriale este insotit de o crestere redusa a ratei de filtrare glomerulara, a rezistentei vasculare renale si a activitatii reninei plasmatice.
Eficacitate si siguranta clinica
Administrarea concomitenta de ramipril si hidroclorotiazida
In cadrul studiilor clinice, combinatia a avut efecte de reducere a hipertensiunii arteriale mai puternice decat fiecare componenta adminsitrata in monoterapie. Administrarea ramiprilului in asociere cu hidroclorotiazida tinde spre o usoara reducere a excretiei de potasiu indusa de administrarea de tiazide, probabil din cauza blocadei sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Combinatia unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic produce un efect sinergic si scade riscul hipokaliemiei provocate de diureticul administrat in monoterapie.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile clinice:
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Cancer de piele non-melanom:
Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependenta de doza cumulativa intre HCTZ si CPNM. Un studiu a inclus o populatie compusa din 71533 de cazuri de CBC si 8629 de cazuri de CCS, analizate comparativ cu 1430833 de cazuri si respectiv 172462 de cazuri din populatia martor. Utilizarea dozelor mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) a fost asociata cu raportul riscurilor (OR) ajustat de 1,29 (interval de incredere 95%: 1,23 -1,35) pentru CBC si de 3,98 (interval de incredere 95%: 3,68-4,31) pentru CCS. A fost observata o relatie doza cumulativa- raspuns pentru ambele forme de cancer de piele (CBC si CCS). Un alt studiu a aratat o posibila asociere intre cancerul buzelor (CCS) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer al buzelor au fost analizate comparativ cu 63067 cazuri din populatia martor, folosind o strategie de esantionare bazata pe risc. A fost demonstrata o relatie doza cumulativa-raspuns cu OR ajustat de 2,1 (interval de incredere 95%: 1,7-2,6) pentru utilizatorii care au luat vreodata hidroclorotiazida, crescand pana la OR 3,9 (3,0 4,9) pentru utilizare de doze mari (aproximativ 25000 mg) si OR 7,7 (5,7-10,5) pentru cea mai mare doza cumulativa (aproximativ 100000 mg) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Copii si adolescenti
In cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat care a inclus 244 pacienti cu varsta cuprinsa intre 6-16 ani cu hipertensiune arteriala (73% hipertensiune arteriala esentiala), pacientilor li s-au administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, in functie de greutatea corporala, pentru a atinge concentratiile plasmatice de ramiprilat corespunzatoare celor administrate adultilor, respectiv doze de 1,25 mg, 5 mg si 20 mg. Dupa 4 saptamani, ramiprilul a fost ineficace din punct de vedere al criteriului de evaluare final de scadere a tensiunii arteriale sistolice, dar la dozele cele mai mari tensiunea arteriala diastolica a fost scazuta. Ambele doze de ramipril, respectiv cele medii si cele
mari, au indus o reducere semnificativa a tensiunii arteriale, atat sistolice cat si diastolice, la copii cu hipertensiune arteriala confirmata.
Acest efect nu a fost atins in cele 4 saptamani de crestere a dozei, in cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la 218 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6-16 ani (75% hipertensiune arteriala esentiala ), iar valorile tensiunii arteriale, atat sistolice cat si diastolice, au prezentat un rebound modest, nesemnificativ statistic fata de valorile initiale, la toate cele trei concentratii de doze de ramipril, respectiv doze mici (0,625 mg-2,5 mg), doze medii (2,5 mg-10 mg) sau doze mari (5 mg-20 mg) stabilite in functie de greutatea corporala. Ramiprilul nu a avut un raspuns liniar la populatia pediatrica studiata.
Proprietati farmacocinetice
Ramipril
Absorbtie
Ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal, dupa administrarea orala; concentratia plasmatica maxima este atinsa in mai putin de o ora. Cel putin 56% din ramiprilul administrat este absorbit, asa cum rezulta din determinarile prin recuperarea substantei marcate radioactiv din urina, iar prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal nu influenteaza absorbtia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilat- este de 45% dupa administrarea orala de doze de 2,5 mg si 5 mg ramipril.
Concentratia plasmatica maxima a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului, este atinsa in 2-4 ore dupa administrarea ramiprilului. Concentratia plasmatica la starea de echilibru a ramiprilatului dupa administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsa dupa 4 zile de tratament.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% si a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ramiprilul este aproape complet metabolizat la ramiprilat si la esterul diketopiperazina, acid diketopiperazinic precum si la glucuronoconjugati de ramipril si ramiprilat.
Eliminare
Eliminarea metabolitilor se face in principal pe cale renala. Concentratia plasmatica a ramiprilatului scade intr-o maniera polifazica. Din cauza legaturii puternice la nivelul ECA si a disocierii lente, ramiprilatul are o faza terminala prelungita la concentratii plasmatice foarte mici.
Dupa administrarea de doze zilnice repetate, timpul de injumatatire plasmatica al ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg si mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-2,5 mg. Aceasta diferenta este data de capacitatea saturabila de legare a enzimei de ramiprilat.
Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).
Excretia renala a ramiprilatului este redusa la pacientii cu disfunctie renala, iar clearance-ul ramiprilatului este proportional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate duc la cresterea concentratiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent fata de pacientii cu functie renala normala.
Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)
La pacientii cu disfunctie hepatica metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este intatziata din cauza diminuarii activitatii esterazelor hepatice si concentratia plasmatica de ramipril creste in cazul acestor pacienti. Totusi, concentratia plasmatica maxima la acesti pacienti nu este diferita de cea observata la pacientii cu functie hepatica normala.
Alaptarea:
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentratie nedetectabila in laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrarii unor doze repetate nu este cunoscut.
Copii si adolescenti
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 pacienti copii si adolescenti hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 2-16 ani, avand greutatea corporala ≥ 10 kg. Dupa administrarea unor doze de 0,05 pana la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost rapid si extensiv metabolizat la ramiprilat. Concentratia plasmatica maxima a ramiprilatului a fost atinsa in mai putin de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a fost corelat in mare masura cu logaritmul greutatii corporale (p sub 0,01) precum si cu doza (p sub 0,001). Clearance-ul si volumul de distributie creste cu varsta pentru fiecare grupa de doze. La copii, in cazul administrarii dozei de 0,05 mg/kg, se ating aceleasi nivele de expunere ca si cele observate la adultii tratati cu ramirpil in doza de 5 mg. Administrarea dozei de 0,2 mg/kg la copii are ca rezultat o expunere la valori mai mari decat cele observate in cazul administrarii dozei maxime zilnice recomandate la adulti, de 10 mg.
Hidroclorotiazida:
Absorbtie
Dupa administrarea orala a hidroclorotiazidei, 70% este absorbita din tractul gastro-intestinal. Concentratia plasamtica maxima este atinsa in mai putin de 1,5-5 ore.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este de 40%.
Metabolizare
Hidroclorotiazida este metabolizata hepatic in proportie foarte mica.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminata aproape complet (peste 95%) sub forma nemodificata pe cale renala; un procent de 50 – 70% din doza unica orala este eliminat in mai putin de 24 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 5-6 ore.
Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2)
Excretia renala a hidroclorotiazidei este redusa la pacientii cu disfunctie renala iar clearance-ul hidroclorotiazidei este proportional cu cel al creatininei. Acest lucru duce la concentratii plasmatice mari ale hidroclorotiazidei, care scad mai lent comparativ cu cele ale subiectilor cu functie renala normala.
Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)
La pacientii cu ciroza hepatica farmacocinetica hidroclorotiazidei nu este modificata semnificativ. Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Ramipril si hidroclorotiazida
Administrarea combinatiei de ramipril cu hidroclorotiazida nu influenteaza biodisponibilitatea acestora. Combinatia poate fi considerata bioechivalenta cu componentele individuale.
Date preclinice de siguranta
La sobolani si soareci, administrarea combinatiei de ramipril si hidroclorotiazida nu a prezentat o toxicitate acuta, la doze pana la 10000 mg/kg. Studiile efectuate cu doze repetate administrate la sobolani si maimute au pus in evidenta numai un dezechilibru al balantei electrolitice.
Nu au fost efectuate studii privind mutagenitatea si carcinogenitatea cu combinatia de ramipril si hidroclorotiazida, dar studiile cu componentele individuale nu au pus in evidenta vreun risc.
Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si iepuri au pus in evidenta o toxicitatea mai mare a combinatiei decat cea corespunzatoare fiecarei componente in parte, dar niciun studiu nu a pus in evidenta efectele teratogene ale combinatiei.
S-a observat o deteriorare renala ireversibila la sobolanii foarte tineri carora li s-a administrat o doza unica de ramipril.