Helides 40mg, 28 capsule gastrorezistente, Zentiva

Indicatii
Helides capsule este indicat pentru:

Adulti

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

• tratamentul esofagitei erozive de reflux
• tratamentul de lunga durata al pacientilor cu esofagita vindecata, pentru prevenirea recidivei
• tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

Eradicarea Helicobacter pylori, in asociere cu o schema terapeutica antibacteriana adecvata, si

• vindecarea ulcerului duodenal asociat infectiei cu Helicobacter pylori si
• prevenirea recidivelor ulcerelor gastro-duodenale la pacientii cu ulcere asociate infectiei cu

Helicobacter pylori

Pacientii care necesita terapie continua cu AINSVindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS.

Prevenirea ulcerelor gastrice si duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienti cu risc.

Tratamentul de lunga durata, dupa prevenirea resangerarilor ulcerelor gastro-duodenale indusa prin administrare i.v. Tratamentul sindromului Zollinger-EllisonAdolescenti cu varsta peste 12 ani

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

• tratamentul esofagitei erozive de reflux
• tratamentul de lunga durata al pacientilor cu esofagita vindecata pentru prevenirea recidivei
• tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori in asociere cu alte antibiotice.
 
Dozaj
Capsulele trebuie inghitite intregi, cu lichid. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfaramate.

In cazul pacientilor cu dificultati la inghitire, capsulele pot fi deschise si continutul poate fi dispersat in jumatate de pahar cu apa plata. Nu trebuie utilizate alte lichide deoarece invelisul enteric se poate dizolva. Suspensia cu granule trebuie amestecata si consumata imediat sau in decurs de 30 minute. Se clateste paharul cu jumatate de pahar cu apa si se bea continutul. Granulele nu trebuie mestecate sau sfaramate.

In cazul pacientilor care nu pot inghiti, capsulele pot fi deschise si continutul poate fi dispersat in apa plata si administrat printr-o sonda gastrica. Este important sa se verifice cu atentie conformitatea seringii alese si a sondei. Pentru instructiunile de preparare si administrare vezi pct. 6.6.

Adulti si adolescenti cu varsta peste 12 ani

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

• tratamentul esofagitei erozive de reflux 40 mg o data pe zi timp de 4 saptamani

Se recomanda un tratament suplimentar de 4 saptamani la pacientii la care esofagita nu s-a vindecat sau la care simptomele persista.

• tratamentul de lunga durata la pacienti cu esofagita vindecata, pentru prevenirea recidivei 20 mg o data pe zi.
• tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

20 mg o data pe zi, la pacientii fara esofagita. Daca nu s-a obtinut controlul simptomelor dupa 4 saptamani de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. Dupa ce simptomele s-au ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obtinut utilizand 20 mg pe zi. La adulti poate fi utilizata o schema de administrare “la nevoie” cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacientii tratati cu AINS, cu risc de a dezvolta ulcere gastrice si duodenale, nu este recomandat controlul simptomelor ulterioare utilizand o schema de administrare “la cerere”.

Adulti

In asociere cu o schema terapeutica antibacteriana adecvata pentru eradicarea Helicobacter pylori si

- vindecarea ulcerului duodenal asociat infectiei cu Helicobacter pylori si

- prevenirea recurentei ulcerelor gastro-duodenale la pacientii cu ulcere asociate infectiei cu Helicobacter pylori.

20 mg Helides in asociere cu 1 g amoxicilina si 500 mg claritromicina, toate administrate de doua ori pe zi timp de 7 zile.

Pacienti care necesita tratament continuu cu AINS

Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS:

Doza uzuala este de 20 mg o data pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 saptamani.

Prevenirea ulcerelor gastrice si duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacientii cu factori de risc: 20 mg o data pe zi.

Tratamentul de lunga durata, dupa prevenirea resangerarilor de la nivelul ulcerelor gastro- duodenale indusa prin administrare i.v.

40 mg o data pe zi, timp de 4 saptamani dupa prevenirea resangerarilor de la nivelul ulcerelor gastro- duodenale indusa prin administrare i.v.

Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison

Doza initiala recomandata este de 40 mg Helides, de doua ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustata individual si tratamentul continuat atat timp cat este indicat clinic. Conform datelor clinice disponibile, majoritatea pacientilor pot fi controlati cu doze cuprinse intre 80 si 160 mg esomeprazol zilnic. Pentru doze mai mari de 80 mg pe zi, doza trebuie divizata si administrata de doua ori pe zi.

Adolescenti cu varsta peste 12 ani

Tratamentul ulcerului duodenal provocat de Helicobacter pylori

Pentru alegerea schemei de tratament adecvate, trebuie luate in considerare ghidurile terapeutice oficiale nationale, regionale si locale cu privire la rezistenta bacteriana, durata tratamentului (cel mai adesea 7 zile, dar uneori pana la 14 zile) si utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.

Tratamentul trebuie supravegheat de un medic specializat. Dozele recomandate sunt:

Copii cu varsta sub 12 ani

Helides nu trebuie administrat la copii cu varsta sub 12 ani, deoarece nu sunt disponibile date.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Din cauza experientei limitate la pacienti cu insuficienta renala severa, acesti pacienti trebuie tratati cu precautie (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie depasita doza maxima de 20 mg Helides (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, derivati de benzimidazol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.

Esomeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).
 
Atentionari
In prezenta oricarui simptom de alarma (de exemplu scadere ponderala neintentionata semnificativa, varsaturi recurente, disfagie, hematemeza sau melena) si cand se suspicioneaza sau este confirmata prezenta unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu esomeprazol poate ameliora simptomele si intarzia diagnosticul.

Pacientii cu tratament de lunga durata (in special cei tratati pentru mai mult de un an) trebuie monitorizati periodic.

Inhibitorii de pompặ de protoni (IPP), in special cậnd sunt utilizati in doze mari si in tratament de lunga durata (mai mult de1 an) pot sa creasca, in mod moderat, riscul de fractura la nivelul soldului, incheieturii mainilor sau a coloanei vertebrale, mai ales la pacientii varstnici sau in prezenta unor factori de risc. Studiile observationale au sugerat faptul ca inhibitorii pompei de protoni pot creste riscul general de fractura cu 10-40 %. Cresterea acestui risc poate fi determinata si de alti factori de risc. Pacientii cu risc de osteoporoza trebuie tratati conform ghidurilor clinice in vigoare si trebuie sa li se recomande un aport adecvat de vitamin D si calciu.

Pacientii cu tratament “la nevoie” trebuie instruiti sa se adreseze medicului curant daca simptomele isi modifica caracterul. Atunci cand se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la nevoie”, trebuie avute in vedere interactiunile medicamentoase, din cauza fluctuatiei concentratiei plasmatice de esomeprazol. Vezi pct. 4.5.

Atunci cand se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute in vedere interactiunile medicamentoase care pot sa apara intre toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 si, ca urmare, contraindicatiile si interactiunile medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute in vedere atunci cand se utilizeaza tripla terapie la pacientii tratati concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina o crestere usoara a riscului de aparitie a infectiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella si Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Nu se recomanda administrarea concomitenta a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Daca asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitata, se recomanda monitorizarea atenta si cresterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depasita doza de 20 mg esomeprazol.

Esomeprazolul este un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. Atunci cand se initiaza sau se opreste tratamentul cu esomeprazol, trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei de interactiuni cu medicamentele metabolizate pe calea CYP2C19. A fost observata o interactiune intre clopidogrel si omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanta clinica a acestei interactiuni este neclara. Ca masura de precautie, utilizarea concomitenta de esomeprazol si clopidogrel trebuie descurajata.

Hipomagneziemie

Hipomagneziemia severa a fost raportata la pacientii tratati cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP), cum este si esomeprazolul, pe o perioada de cel putin trei luni sau, in cele mai multe cazuri, timp de un an. Pot sa apara manifestari grave ale hipomagneziemiei cum sunt oboseala, tetanie, delir, convulsii, ameteli si aritmie ventriculara, dar debutul poate fi insidios si simtomele pot fi ignorate. La majoritatea pacientilor, hipomagneziemia este ameliorata dupa aport de magneziu si intreruperea tratamentului cu IPP.

Pentru pacientii la care este de asteptat un tratament prelungit sau care iau IPP cu digoxina sau medicamente care pot determina hipomagneziemie (de exemplu, diuretice), profesionistii din domeniul sanatatii ar trebui sa ia in considerare masurarea concentratiei de magneziu in sange inainte de inceperea tratamentului cu IPP si periodic in timpul tratamentului.

Interferenta cu testele de laborator

Cresterea valorilor concentratiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigatiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita aceasta interferenta, tratamentul cu Helides trebuie oprit temporar, pentru cel putin 5 zile inainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Daca,

dupa evaluarea initiala, valorile concentratiilor plasmatice ale CgA si gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referinta, trebuie repetate evaluarile la 14 zile de la intreruperea tratamentului cu inhibitor de pompa de protoni.

Similar tuturor inhibitorilor secretiei acide gastrice, este posibil ca esomeprazolul sa reduca absorbtia vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii cu rezerve tisulare reduse sau cu factori de risc pentru o absorbtie redusa a vitaminei B12 aflati in tratament de lunga durata.

Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)

Inhibitorii de pompa de protoni sunt asociati cu cazuri foarte rare de LECS. Daca apar leziuni, mai ales in zonele expuse la soare ale pielii, si daca acestea sunt insotite de artralgie, pacientul trebuie sa se adreseze imediat medicului, iar profesionistul in domenul sanatatii trebuie sa ia in considerare oprirea administrarii Helides. Aparitia LECS dupa tratamentul anterior cu un inhibitor de pompa de protoni poate creste riscul de LECS in cazul utilizarii altor inhibitori de pompa de protoni.

Zahar

Acest medicament contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharului-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Parahidroxibenzoati

Acest medicament contine parahidroxibenzoati, care pot provoca reactii alergice (chiar intarziate).
 
Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiuni numai la adulti.

Efecte ale esomeprazolului asupra profilului farmacocinetic al altor medicamente

Medicamente cu absorbtie dependenta de pH

Suprimarea secretiei de acid gastric in timpul tratamentului cu esomeprazol si alti IPP, poate sa creasca sau sa scada absorbtia medicamentelor cu mecanism de absorbtie care este dependent de pH-ul gastric. Similar cu utilizarea altor medicamente care scad aciditatea gastrica, in timpul tratamentului cu esomeprazol absorbtia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazol si erlotinib poate sa scada iar absorbtia digoxinei poate sa creasca. Administrarea concomitenta de omeprazol (20 mg zilnic) si digoxina la subiecti sanatosi a crescut biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (pana la 30% la doi din zece subiecti). Rareori a fost raportata toxicitate la digoxina. Cu toate acestea, este necesara precautie atunci cand esomeprazolul este administrat in doze mari la pacienti vastnici. In acest caz, monitorizarea tratamentului cu digoxina trebuie intensificata.

S-a raportat faptul ca omeprazolul interactioneaza cu unii inhibitori de proteaze. Importanta clinica si mecanismele care stau la baza acestor interactiuni raportate nu sunt intotdeauna cunoscute. Cresterea pH-ului gastric in timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbtia inhibitorilor de proteaze. Un alt mecanism de interactiune posibil este prin inhibarea caii izoenzimei CYP2C19. In cazul atazanavirului si nelfinavirului a fost raportata scaderea concentratiilor plasmatice la administrarea concomitenta cu omeprazol; ca urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta. Administrarea concomitenta de omeprazol (40 mg o data pe zi) si atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sanatosi a determinat scaderea semnificativa a expunerii la atazanavir (o scadere cu aproximativ 75% a ASC, Cmax si Cmin). Cresterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitenta de omeprazol (20 mg o data pe zi) si atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sanatosi a determinat scaderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir comparativ cu expunerea observata in cazul administrarii atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi fara esomeprazol 20 mg o data pe zi. Administrarea concomitenta de omeprazol (40 mg o data pe zi) a scazut cu 36-39% valorile medii ale ASC, Cmax si Cmin pentru nelfinavir si cu 75-92% valorile medii ale ASC, Cmax si Cmin pentru metabolitul farmacologic activ M8. Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) au fost raportate

concentratii plasmatice crescute (80-100%) in timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o data pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg o data pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) si amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir). Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o data pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la amprenavir (administrat concomitent sau nu cu ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o data pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir). Avand in vedere efectele farmacodinamice si proprietatile farmacocinetice similare intre omeprazol si esomeprazol, nu se recomanda administrarea concomitenta cu esomeprazol si atazanavir iar administrarea concomitenta cu esomeprazol si nelfinavir este contraindicata.

Medicamente metabolizate de catre izoenzima CYP2C19

Esomeprazolul inhiba CYP2C19, principala izoenzima implicata in metabolizarea esomeprazolului. Prin urmare, atunci cand esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate pe calea izoenzimei CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, etc concentratiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute si poate fi necesara reducerea dozei. Acest lucru trebuie avut in vedere in special cand se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la nevoie”. Administrarea concomitenta a 30 mg esomeprazol a determinat scaderea cu 45% a clearance- ului diazepamului, substrat al CYP2C19. Administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol a determinat cresterea cu 13% a concentratiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacientii cu epilepsie. Se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei atunci cand tratamentul cu esomeprazol este initiat sau intrerupt. Omeprazolul (40 mg o data pe zi) a crescut Cmax si ASCτ pentru voriconazol (un substrat al CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.

Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol la pacientii tratati cu warfarina a aratat ca timpul de coagulare a fost in limite acceptabile. Cu toate acestea, dupa punerea pe piata au fost raportate cateva cazuri izolate de crestere a INR semnificativa clinic, in timpul tratamentului concomitent. Se recomanda monitorizare atunci cand se initiaza sau se intrerupe tratamentul concomitent cu esomeprazol in timpul tratamentului cu warfarina sau alti derivati cumarinici.

Omeprazolul, ca si esomeprazolul, actioneaza ca inhibitori ai izoenzimei CYP2C19. Omeprazolul, administrat in doze de 40 mg la subiecti sanatosi intr-un studiu clinic incrucisat, a determinat cresterea Cmax si ASC pentru cilostazol cu 18% si, respectiv, cu 26% si pentru unul din metabolitii sai activi cu 29% si, respectiv, 69%.

La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol a determinat o crestere cu 32% a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si o prelungire cu 31% a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2), dar nu si o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice maxime pentru cisaprida. Prelungirea usoara a intervalului QTc observata dupa administrarea cisapridei in monoterapie nu a fost prelungita suplimentar atunci cand cisaprida a fost administrata concomitent cu esomeprazol (vezi si pct. 4.4).

Nu au fost evidentiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale esomeprazolului asupra proprietatilor farmacocinetice ale amoxicilinei sau chinidinei.

Studiile care au evaluat administrarea concomitenta de esomeprazol si naproxen sau rofecoxib nu au evidentiat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic in timpul studiilor de scurta durata.

Rezultatele studiilor efectuate la subiecti sanatosi au aratat o interactiune farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) intre clopidogrel (300 mg doza de incarcare/75 mg doza zilnica de intretinere) si esomeprazol (40 mg pe zi, administrat oral) rezultand o expunere mai scazuta la metabolitul activ al clopidogrelului in medie cu 40%, ceea ce a dus la scaderea inhibarii maxime (ADP induse) a agregarii plachetare in medie cu 14%.

Intr-un studiu efectuat la subiecti sanatosi, s-a observat o expunere scazuta cu aproximativ 40% la metabolitul activ al clopidogrelului, atunci cand clopidogrelul a fost administrat impreuna cu o combinatie cu doza fixa de esomeprazol 20 mg + acid acetilsalicilic (AAS) 81 mg, comparativ cu

clopidogrelul administrat singur. Totusi nivelul maxim de inhibare al agregarii plachetare (ADP induse) la acesti subiecti a fost acelasi in grupul tratat numai cu clopidogrel si in grupul care a fost tratat cu combinatia de medicamente (esomeprazol + AAS).

Atat studiile observationale cat si studiile clinice au raportat date contradictorii privind implicatiile clinice ale unei interactiuni PK/PD a esomeprazolului in ceea ce priveste evenimentele cardiovasculare majore. Ca masura de precautie, utilizarea concomitenta a clopidogrelului trebuie descurajata.

Mecanism necunoscut

A fost raportata cresterea concentratiilor plasmatice ale tacrolimusului in cazul administrarii concomitente cu esomeprazolul. Trebuie efectuata o monitorizare atenta a concentratiilor tacrolimusului precum si a functiei renale (clearance-ul creatininei), si dozele de tacrolimus ajustate dupa cum este necesar.

La unii pacienti, s-a raportat cresterea concentratiilor plasmatice ale metotrexatului atunci cand acesta a fost administrat impreuna cu un IPP. In cazul administrarii de doze mari de metotrexat, este posibil sa trebuiasca sa fie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu esomeprazol.

Efecte ale altor medicamente asupra profilului farmacocinetic al esomeprazolului Esomeprazolul este metabolizat pe calea izoenzimelor CYP2C19 si CYP3A4. Administrarea concomitenta de esomeprazol si claritromicina (500 mg de doua ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, a determinat dublarea expunerii la esomeprazol (ASC). Administrarea concomitenta de esomeprazol si un inhibitor mixt al CYP2C19 si CYP3A4 poate determina mai mult decat dublarea expunerii la esomeprazol. Voriconazolul, inhibitor al CYP2C19 si CYP3A4, a crescut ASC a omeprazolului cu 280%. O ajustare a dozei de esomeprazol nu este, in general, necesara in niciuna dintre aceste situatii. Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie avuta in vedere la pacientii cu insuficienta hepatica severa si daca este indicat tratamentul de lunga durata.

Medicamente cunoscute ca induc activitatea CYP2C19 sau CYP3A4 sau a ambelor izoenzime (cum este rifampicina sau sunatoarea) pot determina scaderea concentratiilor serice de esomeprazol prin cresterea metabolizarii esomeprazolului.
 
Sarcina
Sarcina

Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din studiile epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol, la un numar mare de sarcini expuse, nu au evidentiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale efectuate cu esomeprazol nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra dezvoltarii embrionare/fetale.

Studiile la animale efectuate cu amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, parturitiei sau dezvoltarii postnatale. Se recomanda prudenta atunci cand se prescrie la gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca esomeprazolul se elimina in laptele uman. Nu au fost efectuate studii la femeile care alapteaza. Nu sunt disponibile suficiente informatii cu privire la efectele esomeprazolului la nou nascuti/sugari. Prin urmare, Helides nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Studiile la animale cu amestec racemic de omeprazol, administrat pe cale orala nu au indicat efecte asupra fertilitatii.
 
Condus auto
Esomeprazolul are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate reactii adverse cum ar fi ameteli (mai putin frecvente) si vedere incetosata (rare) (vezi pct. 4.8). Daca sunt afectati, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa utilizeze utilaje.
 
Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost identificate sau suspicionate in timpul studiilor clinice cu esomeprazol si dupa punerea pe piata. Niciuna dintre acestea nu depinde de doza. Aceste reactii adverse sunt clasificate in functie de frecventa (foarte frecvente mai mult sau egal 1/10, frecvente mai mult sau egal 1/100 si mai putin 1/10, mai putin frecvente mai mult sau egal 1/1000 si mai putin 1/100, rare mai mult sau egla 1/10000 si mai putin 1/1000, foarte rare mai putin 1/10000, cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
 
Supradozaj
Experienta privind supradozajul intentionat este limitata. Simptomele aparute dupa administrarea unei doze de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale si slabiciune. Administrarea de doze unice de 80 mg esomeprazol nu a determinat evenimente adverse. Nu se cunoaste un antidot specific.

Esomeprazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si, ca urmare, nu este usor dializabil. Similar oricarui caz de supradozaj, tratamentul trebuie sa fie simptomatic si trebuie utilizate masuri generale de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC05.

Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului si reduce secretia acida gastrica printr-un mecanism de actiune tintit specific. Este un inhibitor specific al pompei de protoni de la nivelul celulelor parietale. Atat izomerul S cat si izomerul R al omeprazolului au activitate farmacodinamica similara.

Loc si mecanism de actiune

Esomeprazolul este o baza slaba si este concentrat si convertit in forma activa in mediul puternic acid din canaliculele secretorii ale celulei parietale, unde inhiba ATP-aza H+/K+ dependenta, (enzima care reprezinta pompa de protoni) si inhiba atat secretia acida bazala cat si secretia acida stimulata.

Efectul asupra secretiei acide gastrice

Dupa administrarea orala a unor doze de 20 mg si 40 mg esomeprazol, efectul apare in decurs de o ora. Dupa administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o data pe zi timp de 5 zile, valoarea medie a secretiei maxime de acid dupa stimularea cu pentagastrina scade cu 90% cand este masurata la 6-7 ore dupa administrarea dozei in cea de-a cincea zi.

Dupa cinci zile de administrare orala a unor doze de 20 mg si 40 mg esomeprazol, pH-ul gastric peste 4 s-a mentinut pentru un timp mediu de 13 ore si 17 ore, respectiv timp de 24 ore la pacientii cu BRGE simptomatica. Procentul de pacienti la care s-a mentinut pH-ul gastric peste 4 pentru cel putin 8, 12 si 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzatoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.

Utilizand ASC ca parametru inlocuitor pentru concentratia plasmatica, s-a evidentiat o relatie intre inhibarea secretiei acide si expunere.

Efectele terapeutice ale inhibarii secretiei acide

Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol in doza de 40 mg apare la aproximativ 78% dintre pacienti dupa patru saptamani si 93% dupa opt saptamani.

O saptamana de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de doua ori pe zi si antibiotice adecvate, determina eradicarea cu succes a H. pylori la aproximativ 90% dintre pacienti.

In cazul ulcerelor duodenale necomplicate, dupa administrarea timp de o saptamana a terapiei de eradicare, nu este necesara administrarea ulterioara de medicamente antisecretorii in monoterapie pentru vindecarea eficace a ulcerului si disparitia simptomelor.

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacientii cu ulcer gastro-duodenal hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%) au fost distribuiti randomizat pentru tratament cu esomeprazol solutie perfuzabila (n=375) sau placebo (n=389). Dupa hemostaza endoscopica, pacientilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub forma de perfuzie intravenoasa timp de 30 minute, urmata de perfuzie continua cu 8 mg pe ora sau placebo timp de 72 ore. Dupa o perioada initiala de 72 ore, tuturor pacientilor li s-a administrat in regim deschis 40 mg esomeprazol pe cale orala, timp de 27 zile, pentru inhibarea secretiei acide. Incidenta reaparitiei sangerarilor dupa 3 zile a fost de 5,9% in grupul tratat cu esomeprazol, comparativ cu 10,3% in grupul placebo. La 30 zile dupa tratament, frecventa de reaparitie a sangerarilor in grupul tratat cu esomeprazol a fost de 7,7%, fata de 13,6% in grupul placebo.

Alte efecte legate de inhibarea secretiei acide

In timpul tratamentului de lunga durata cu esomeprazol atat la copii cat si la adulti, s-a observat un numar crescut de celule ECL posibil in relatie cu cresterea concentratiilor plasmatice de gastrina. Rezultatele sunt considerate a fi fara semnificatie clinica.

In timpul tratamentului de lunga durata cu medicamente antisecretorii, s-a raportat aparitia chisturilor glandulare gastrice, cu o frecventa relativ crescuta. Aceste modificari reprezinta o consecinta fiziologica a inhibarii accentuate a secretiei acide, sunt benigne si par a fi reversibile.

Scaderea aciditatii gastrice, indiferent de cauza, inclusiv prin administrarea de inhibitori ai pompei de protoni, determina cresterea numarului de bacterii comensale la nivelul tractului gastro-intestinal.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina cresterea usoara a riscului de aparitie a infectiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella si Campylobacter si, la pacientii spitalizati, posibil si cu Clostridium difficile.

Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentratia plasmatica a gastrinei creste, ca reactie la secretia scazuta de acid. Valorile concentratiilor plasmatice ale CgA cresc si ca urmare a aciditatii gastrice scazute. Valoarea crescuta a concentratiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu investigatiile pentru tumorile neuroendocrine.

Dovezile publicate disponibile sugereaza ca tratamentul cu inhibitori de pompa de protoni trebuie intrerupt cu 5 zile pana la 2 saptamani inainte de evaluarile CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea sa revina la valorile din intervalul de referinta.

In cadrul a doua studii in care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun in vindecarea ulcerelor gastrice la pacientii care utilizeaza AINS, incluzand inhibitorii selectivi ai COX-2.

In cadrul a doua studii cu comparator placebo, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun in prevenirea aparitiei ulcerelor gastrice si duodenale la pacientii care utilizeaza AINS (cu varsta mai mare de 60 ani si/sau cu ulcer in antecedente), incluzand inhibitorii selectivi ai COX-2.

Copii si adolescentiIntr-un studiu efectuat la pacienti copii si adolescenti cu BRGE (cu varsta mai mica de 1 an pana la 17 ani) tratati pe termen lung cu IPP, 61% din pacienti au dezvoltat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL, cu semnificatie clinica necunoscuta si fara aparitie de atrofie gastrica sau tumori carcinoide.
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Esomeprazolul este instabil in mediu acid si se administreaza pe cale orala sub forma de granule enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R este neglijabila. Absorbtia esomeprazolului este rapida; concentratiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore dupa administrarea dozei. Biodisponibilitatea absoluta este de 64% dupa o doza unica de 40 mg si creste la 89% dupa administrarea repetata de doze unice zilnice. Valorile corespunzatoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru la subiectii sanatosi este de aproximativ 0,22 l/kg.

Esomeprazolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 97%.

Ingestia de alimente intarzie si scade absorbtia esomeprazolului, cu toate ca acest lucru nu influenteaza semnificativ efectul esomeprazolului asupra aciditatii gastrice.

Metabolizare si eliminare

Esomeprazolul este metabolizat complet prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP). Cea mai mare parte a metabolizarii esomeprazolului depinde de izoenzima CYP2C19, responsabila de formarea metabolitilor hidroxi- si dimetil ai esomeprazolului. Restul depinde de o alta izoenzima specifica CYP3A4, responsabila pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit prezent in plasma.

Parametrii de mai jos reflecta, in principal, proprietatile farmacocinetice la persoanele care au izoenzima CYP2C19 functionala, numiti metabolizatori extensivi.

Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/ora dupa administrarea unei doze unice si de aproximativ 9 l/ora dupa administrarea de doze repetate. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore dupa administrarea repetata de doze unice zilnice. Proprietatile farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de pana la 40 mg administrate de doua ori pe zi. Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp creste dupa administrari repetate de esomeprazol. Aceasta crestere este dependenta de doza si determina o crestere mai mult decat proportionala cu doza a ASC dupa administrari repetate. Acesta dependenta de doza si timp se datoreaza unei scaderi a metabolizarii la primul pasaj hepatic si clearance-ului sistemic, probabil, ca urmare a inhibarii izoenzimei CYP2C19 de catre esomeprazol si/sau metabolitul sau sulfona.

Esomeprazol este eliminat complet din plasma intre administrari fara nicio tendinta de acumulare in timpul administrarii zilnice de doze unice.

Metabolitii principali ai esomeprazolului nu au niciun efect asupra secretiei acide gastrice. Aproape 80% din doza orala de esomeprazol se excreta ca metabolit in urina, iar restul in materiile fecale. Mai putin de 1% din medicamentul nemodificat se regaseste in urina.

Grupe speciale de pacienti

La aproximativ 2,9±1,5% din populatie lipseste o izoenzima functionala CYP2C19 si sunt numiti metabolizatori lenti. La acesti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizata, in principal, de izoenzima CYP3A4. Dupa administrarea repetata de doze unice zilnice de 40 mg esomeprazol valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenti fata de subiectii care au prezenta izoenzima functionala CYP2C19 (metabolizatorii extensivi). Media concentratiilor plasmatice maxime a fost mai mare cu aproximativ 60%.

Aceste observatii nu au relevanta asupra dozelor de esomeprazol.

Metabolizarea esomeprazolului nu este modificata semnificativ la subiectii varstnici (cu varsta cuprinsa intre 71 si 80 ani).

Dupa administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei fata de barbati. Nu se observa diferente intre sexe dupa administrarea repetata de doze zilnice unice. Aceste observatii nu au relevanta asupra dozelor de esomeprazol.

Insuficienta de organ

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata metabolizarea esomeprazolului poate fi afectata. Viteza metabolizarii este scazuta la pacientii cu insuficienta hepatica severa, determinand dublarea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a esomeprazolului. Ca urmare, la pacientii cu insuficienta severa nu trebuie depasita doza maxima de 20 mg. In cazul administrarii zilnice de doze unice, esomeprazolul sau metabolitii sai principali nu prezinta tendinta de acumulare.

Nu s-au efectuat studii la pacientii cu functie renala redusa. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru excretia metabolitilor esomeprazolului, dar nu si pentru eliminarea compusului initial, nu se anticipeaza ca metabolizarea esomeprazolului sa fie modificata la pacientii cu insuficienta renala.

Copii si adolescenti

Adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 18 ani:

Dupa administrarea de doze repetate de 20 mg si 40 mg esomeprazol, expunerea totala (ASC) si timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a medicamentului (tmax) la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 18 ani au fost similare cu cele observate la adulti, pentru ambele doze de esomeprazol.

Date preclinice de siguranta

Studiile preclinice de extrapolare nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere. Studiile de carcinogenitate la sobolan efectuate cu amestec racemic au evidentiat hiperplazia celulelor ECL gastrice si aparitia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la sobolan sunt rezultatul hipergastrinemiei sustinute, pronuntate, secundara productiei reduse de acid gastric si se observa dupa tratamentul de lunga durata cu inhibitori ai secretiei acide gastrice la sobolan.