Herceptin 150mg, 1 flacon, Roche

Indicatii

Cancer mamar

Cancer mamar metastatic

Herceptin este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu cancer mamar metastatic (CMM), HER2 pozitiv:

ca monoterapie in cazul pacientilor tratati anterior cu cel putin doua scheme chimioterapice pentru boala lor metastatica. Chimioterapia anterioara trebuie sa fi inclus cel putin o antraciclina si un taxan, cu exceptia cazurilor in care aceste chimioterapice nu erau indicate. Pacientii cu receptori hormonali pozitivi trebuie de asemenea sa fi prezentat un esec la tratamentul hormonal, cu exceptia cazurilor in care acest tip de tratament nu a fost indicat.

in asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacientilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatica si pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline.

in asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacientilor care nu au urmat tratament

chimioterapic pentru boala lor metastatica.

in asociere cu un inhibitor de aromataza pentru tratamentul pacientelor in perioada de postmenopauza, cu CMM cu receptori hormonali pozitivi, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.

Cancer mamar incipient

Herceptin este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu cancer mamar incipient (CMI), HER2 pozitiv:

dupa interventie chirurgicala, chimioterapie (neoadjuvanta sau adjuvanta) si radioterapie (daca

este cazul) (vezi pct. 5.1).

dupa chimioterapia adjuvanta cu doxorubicina si ciclofosfamida, in asociere cu paclitaxel sau

docetaxel.

in asociere cu chimioterapia adjuvanta constand in docetaxel si carboplatina.

in asociere cu chimioterapia neoadjuvanta, urmata de terapia adjuvanta cu Herceptin, pentru

boala avansata local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul mai mare de 2 cm (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Herceptin trebuie utilizat numai la pacientii cu cancer mamar metastatic sau incipient, ale caror tumori exprima HER2 in exces sau care prezinta amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise si validate (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Cancer gastric metastatic

Herceptin in asociere cu capecitabina sau 5-fluorouracil si cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu adenocarcinom gastric metastatic sau a jonctiunii gastroesofagiene HER2 pozitiv, carora nu li s-a administrat anterior tratament impotriva cancerului pentru boala lor metastatica.

Herceptin trebuie utilizat numai la pacientii cu cancer gastric metastatic (CGM), ale caror tumori exprima HER2 in exces, definite printr-un scor IHC 2+ si confirmate printr-un rezultat SISH sau FISH sau un scor IHC 3+. Trebuie utilizate metode de testare precise si validate (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Dozaj

Testarea HER2 este obligatorie inainte de initierea tratamentului (vezi pct. 4.4 si 5.1). Tratamentul cu Herceptin trebuie initiat numai de catre un medic cu experienta in administrarea chimioterapiei citotoxice (vezi pct. 4.4) si trebuie administrat numai de catre un profesionist din domeniul sanatatii.

Este important sa verificati etichetele medicamentului pentru a va asigura ca pacientului i se administreaza forma farmaceutica corecta (intravenoasa sau subcutanata in doza fixa), asa cum a fost prescris. Herceptin forma intravenoasa nu este destinat administrarii subcutanate si trebuie administrat numai sub forma de perfuzie intravenoasa.

Trecerea de la forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin la cea subcutanata si invers, utilizand schema de administrare o data la trei saptamani (q3w), a fost investigata in studiul MO22982 (vezi pct. 4.8).

In scopul prevenirii erorilor de medicatie, este important sa se verifice etichetele flaconului pentru a fi siguri ca medicamentul care urmeaza sa fie pregatit si administrat este Herceptin (trastuzumab) si nu alte produse care contin trastuzumab (de exemplu, trastuzumab emtansine sau trastuzumab deruxtecan).

Doze

Cancer mamar metastatic

Schema terapeutica la trei saptamani

Doza initiala de incarcare recomandata este de 8 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere recomandata la intervale de trei saptamani este de 6 mg/kg greutate corporala, incepand la trei saptamani dupa administrarea dozei de incarcare.

Schema terapeutica saptamanala

Doza initiala de incarcare de Herceptin recomandata este de 4 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere saptamanala de Herceptin recomandata este de 2 mg/kg greutate corporala, incepand la o saptamana dupa administrarea dozei de incarcare.

Administrarea in asociere cu paclitaxel sau docetaxel

In studiile clinice pivot (H0648g, M77001), paclitaxel sau docetaxel au fost administrate in ziua care urmeaza primei doze de Herceptin (pentru doze, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru paclitaxel sau docetaxel) si imediat dupa dozele urmatoare de Herceptin, daca doza precedenta a fost bine tolerata.

Administrarea in asociere cu un inhibitor de aromataza

Intr-un studiu clinic pivot (BO16216), Herceptin si anastrozol au fost administrate din ziua 1. Nu au existat restrictii privind intervalele de administrare intre Herceptin si anastrozol (pentru doze, vezi RCP pentru anastrozol sau alti inhibitori de aromataza).

Cancer mamar incipient

Schema terapeutica saptamanala si la trei saptamani

In schema terapeutica la trei saptamani, doza initiala de incarcare recomandata de Herceptin este de 8 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere recomandata de Herceptin la intervale de trei saptamani este de 6 mg/kg greutate corporala, incepand la trei saptamani dupa administrarea dozei de incarcare.
In schema terapeutica saptamanala (doza initiala de incarcare este de 4 mg/kg, urmata de 2 mg/kg in fiecare saptamana), concomitent cu paclitaxel dupa chimioterapia cu doxorubicina si ciclofosfamida.

Vezi pct. 5.1 pentru dozele corespunzatoare chimioterapiei combinate.

Cancer gastric metastatic

Schema terapeutica la trei saptamani

Doza initiala de incarcare recomandata este de 8 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere recomandata la intervale de trei saptamani este de 6 mg/kg greutate corporala, incepand la trei saptamani dupa administrarea dozei de incarcare.

Cancer mamar si cancer gastric

Durata tratamentului

Pacientii cu CMM sau CGM trebuie tratati cu Herceptin pana la progresia bolii. Pacientii cu CMI trebuie tratati cu Herceptin pe o perioada de un an sau pana la recurenta bolii, oricare apare prima; nu se recomanda prelungirea perioadei de tratament dupa un an la pacientii cu CMI (vezi pct. 5.1).

Reducerea dozei

Nu s-au efectuat reduceri ale dozei de Herceptin in cursul studiilor clinice. Pacientii pot continua tratamentul in timpul perioadelor de mielosupresie reversibila indusa de chimioterapie, dar in tot acest timp trebuie monitorizati cu atentie pentru identificarea complicatiilor neutropeniei. A se studia RCP-ul pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromataza, pentru informatii privind reducerea dozelor sau intarzierea administrarii.

Daca procentul fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea initiala SI sub 50%, tratamentul trebuie intrerupt temporar si se repeta evaluarea FEVS in aproximativ 3 saptamani. Daca FEVS nu s-a imbunatatit sau a continuat sa scada, sau daca a fost dezvoltata insuficienta cardiaca congestiva simptomatica (ICC), trebuie avuta serios in vedere intreruperea definitiva a tratamentului cu Herceptin, cu exceptia cazurilor in care se considera ca beneficiile pentru pacientul respectiv depasesc riscurile. Toti acesti pacienti trebuie indrumati catre un medic cardiolog pentru evaluare si trebuie monitorizati ulterior.

Omiterea dozelor

Daca pacientul a omis administrarea unei doze de Herceptin, in interval de o saptamana sau mai putin, atunci doza uzuala de intretinere (schema terapeutica saptamanala: 2 mg/kg; schema terapeutica la trei saptamani: 6 mg/kg) trebuie administrata cat mai curand posibil. Nu se asteapta pana la ciclul urmator planificat. Urmatoarele doze de intretinere trebuie administrate dupa 7 zile, in cazul schemei terapeutice saptamanale, sau dupa 21 de zile, in cazul schemei terapeutice la trei saptamani.

Daca pacientul a omis administrarea unei doze de Herceptin pentru un interval de timp mai mare de o saptamana, medicamentul trebuie sa se administreze in doza de reincarcare, in aproximativ 90 minute (schema terapeutica saptamanala: 4 mg/kg; schema terapeutica la trei saptamani: 8 mg/kg), cat mai curand posibil. Urmatoarele doze de intretinere de Herceptin (schema terapeutica saptamanala: 1 mg/kg; schema terapeutica la trei saptamani: 6 mg/kg) trebuie administrate dupa 7 zile, in cazul schemei terapeutice saptamanale sau dupa 21 de zile, in cazul schemei terapeutice la trei saptamani.

Grupe speciale de pacienti

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetica la pacientii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. Intr-o analiza populationala a farmacocineticii, varsta si insuficienta renala nu au afectat cinetica trastuzumab.

Copii si adolescenti

Herceptin nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Doza de incarcare de Herceptin trebuie administrata sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 90 de minute. A nu se administra intravenos rapid si nici in bolus. Perfuzia intravenoasa de Herceptin trebuie administrata de personalul sanitar specializat in controlul anafilaxiei si trebuie sa fie disponibil un kit de urgenta. Pacientii trebuie supravegheati cel putin sase ore dupa administrarea primei perfuzii si timp de doua ore dupa administrarea urmatoarelor perfuzii, pentru identificarea simptomelor precum febra, frisoane sau a altor simptome legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Intreruperea sau administrarea lenta a perfuziei poate ajuta la controlul unor astfel de simptome.
Perfuzia poate fi reluata cand simptomele dispar.

Daca doza initiala de incarcare este bine suportata, dozele urmatoare pot fi administrate sub forma de perfuzii cu durata de 30 de minute.

Pentru instructiuni privind reconstituirea Herceptin forma intravenoasa inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

Dispnee severa de repaus din cauza complicatiilor afectiunii maligne avansate sau care necesita oxigenoterapie suplimentara.

Atentionari

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Testarea HER2 trebuie efectuata intr-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvata a procedurilor de testare (vezi pct. 5.1).

In prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice, privind repetarea tratamentului la pacientii tratati anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant.

Disfunctie cardiaca

Consideratii generale

Pacientii tratati cu Herceptin prezinta un risc crescut pentru dezvoltarea ICC (clasa II-IV conform New York Heart Association [NYHA]) sau disfunctie cardiaca asimptomatica. Aceste evenimente au fost observate la pacientii carora li s-a administrat Herceptin in monoterapie sau in asociere cu paclitaxel sau docetaxel, in special dupa chimioterapia cu antracicline (doxorubicina sau epirubicina). Acestea pot fi moderate pana la severe si au fost asociate cu deces (vezi pct. 4.8). Suplimentar, este necesara precautie in cazul tratamentului pacientilor cu risc cardiac crescut de exemplu, cu hipertensiune arteriala, boala arteriala coronariana documentata, ICC, FEVS mai mic de 55%, varsta inaintata.

Toti pacientii candidati pentru tratamentul cu Herceptin, in special cei expusi anterior la o antraciclina si la ciclofosfamida (AC), au nevoie de o evaluare cardiaca initiala care sa includa anamneza si examinarea fizica, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma si/sau angiografie radionuclida (MUGA) sau imagistica prin rezonanta magnetica. Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacientilor care dezvolta disfunctie cardiaca. Evaluarile cardiace, asa cum au fost efectuate initial, trebuie repetate la interval de 3 luni in timpul tratamentului si la interval de 6 luni dupa incetarea tratamentului, timp de pana la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin. Inainte de a decide initierea tratamentului cu Herceptin, trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc.

Conform analizei de farmacocinetica populationala a tuturor datelor disponibile, trastuzumab poate ramane in circulatia sangvina timp de pana la 7 luni dupa oprirea tratamentului cu Herceptin (vezi pct. 5.2). Pacientii tratati cu antracicline dupa oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de disfunctie cardiaca. Daca este posibil, medicii trebuie sa evite tratamentele bazate pe antracicline o perioada de pana la 7 luni dupa oprirea terapiei cu Herceptin. Daca sunt utilizate antraciclinele, functia cardiaca a pacientului trebuie monitorizata cu atentie.

Evaluarea cardiologica standard trebuie luata in considerare la pacientii la care exista riscuri cardiovasculare dupa screening-ul initial. Functia cardiaca trebuie monitorizata in timpul tratamentului la toti pacientii (de exemplu, la interval de 12 saptamani). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacientilor care dezvolta disfunctie cardiaca. La pacientii care dezvolta disfunctie cardiaca asimptomatica se pot face evaluari mai frecvente (de exemplu, la interval de 6-8 saptamani). Daca pacientii prezinta o diminuare progresiva a functiei ventriculului stang, dar raman asimptomatici, medicul trebuie sa ia in considerare intreruperea tratamentului, daca nu s-a observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu Herceptin.

Siguranta continuarii sau reluarii tratamentului cu Herceptin la pacientii care au prezentat disfunctie cardiaca nu a fost studiata prospectiv. Daca procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea initiala SI sub 50%, tratamentul trebuie intrerupt temporar si se repeta evaluarea FEVS in aproximativ

saptamani. Daca FEVS nu s-a imbunatatit, sau a continuat sa scada, sau daca a fost dezvoltata ICC

simptomatica, trebuie avuta serios in vedere intreruperea definitiva a tratamentului, cu exceptia cazurilor in care se considera ca beneficiile pentru pacientul respectiv depasesc riscurile. Toti acesti pacienti trebuie indrumati catre un medic cardiolog pentru evaluare si monitorizati ulterior.

Daca pacientii dezvolta insuficienta cardiaca simptomatica in timpul tratamentului cu Herceptin, aceasta trebuie tratata cu medicamente pentru tratamentul standard al ICC. Majoritatea pacientilor care au dezvoltat ICC sau disfunctie cardiaca asimptomatica in studiile clinice pivot, au prezentat o ameliorare dupa administrarea tratamentului standard pentru ICC, care a constat intr-un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) si un beta-blocant. Majoritatea pacientilor cu simptome cardiace si dovezi ale beneficiilor clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia fara evenimente clinice cardiace suplimentare.

Cancer mamar metastatic

Herceptin si antraciclinele nu trebuie administrate concomitent pentru tratamentul CMM.

Pacientii cu CMM care au fost tratati anterior cu antracicline prezinta, de asemenea, risc de disfunctie cardiaca in cazul tratamentului cu Herceptin, desi riscul este mai redus decat in cazul utilizarii terapiei asociate cu Herceptin si antracicline.

Cancer mamar incipient

In cazul pacientilor cu CMI, evaluarile cardiace, asa cum au fost realizate initial, trebuie repetate la interval de 3 luni in timpul tratamentului si la interval de 6 luni dupa intreruperea tratamentului, timp de pana la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin. La pacientii la care se administreaza chimioterapie continand antracicline este recomandata monitorizarea ulterioara anuala o perioada de pana la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult daca este observata o scadere continua a FEVS.

Pacientii cu antecedente de infarct miocardic (IM), angina pectorala care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), FEVS mai mic de 55%, alte cardiomiopatii, aritmie cardiaca care necesita tratament medical, boala valvulara cardiaca semnificativa clinic, hipertensiune arteriala slab controlata (hipertensiune arteriala controlata prin tratament medical standard optim) si exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic, au fost exclusi din studiile clinice pivot cu tratamente adjuvante si neoadjuvante cu Herceptin desfasurate la pacientii cu CMI si prin urmare, tratamentul nu este recomandat la acesti pacienti.

Tratament adjuvant

Herceptin si antraciclinele nu trebuie administrate concomitent in tratamentul adjuvant.

La pacientii cu CMI a fost observata o crestere a incidentei evenimentelor cardiace simptomatice si asimptomatice la administrarea de Herceptin dupa chimioterapia cu antracicline, comparativ cu administrarea unei scheme terapeutice care contine docetaxel si carboplatina fara antracicline si a fost mai marcata atunci cand Herceptin a fost administrat concomitent cu taxani decat atunci cand a fost administrat secvential cu taxani. Indiferent de schema terapeutica utilizata, majoritatea evenimentelor cardiace simptomatice au aparut in primele 18 luni. In unul dintre cele 3 studii clinice pivot efectuate, in care a fost disponibila o perioada mediana de urmarire de 5,5 ani (BCIRG006) a fost observata o crestere continua a frecventei cumulate a evenimentelor cardiace simptomatice sau a celor legate de FEVS la pacientii la care s-a administrat Herceptin concomitent cu un taxan dupa tratamentul cu antracicline, de pana la 2,37% comparativ cu aproximativ 1% in doua brate comparatoare (antraciclina plus ciclofosfamida urmate de taxan si taxan, carboplatina si Herceptin).

Factorii de risc pentru un eveniment cardiac, identificati in patru studii ample adjuvante, au inclus varsta inaintata (mai mare de 50 ani), valoarea scazuta a FEVS (mai mic de 55%) la momentul initial, inainte sau dupa initierea tratamentului cu paclitaxel, scaderea valorii FEVS cu 10-15 puncte si utilizarea anterioara sau concomitenta a medicatiei antihipertensive. La pacientii carora li s-a administrat Herceptin dupa finalizarea unei chimioterapii adjuvante, riscul de disfunctie cardiaca a fost asociat cu o crestere a dozei cumulative de antraciclina administrate inaintea initierii tratamentului cu Herceptin si a unui indice de masa corporala (IMC) mai mare de 25 kg/m2.

Tratament neoadjuvant-adjuvant

La pacientii cu CMI eligibili pentru tratamentul neoadjuvant-adjuvant, Herceptin trebuie utilizat concomitent cu antracicline doar la pacientii care nu au mai fost tratati anterior cu chimioterapie si in asociere numai cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline, si anume doze cumulative maxime de doxorubicina 180 mg/m2 sau de epirubicina 360 mg/m2.

Daca, in cadrul tratamentului neoadjuvant, pacientilor li s-a administrat un tratament complet care a constat in administrarea concomitenta a unor doze reduse de antracicline si Herceptin, nu trebuie administrata chimioterapie citotoxica aditionala dupa interventia chirurgicala. In alte situatii, decizia de administrare a unei chimioterapii citotoxice suplimentare se ia pe baza factorilor individuali.

In prezent, experienta privind administrarea concomitenta a trastuzumab cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline este limitata la doua studii clinice (MO16432 si BO22227).

In studiul clinic pivot MO16432, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapie neoadjuvanta care a continut trei cicluri de doxorubicina (doza cumulativa de 180 mg/m2). Incidenta disfunctiei cardiace simptomatice a fost de 1,7% in bratul de tratament cu Herceptin.

Studiul clinic pivot BO22227 a fost conceput pentru a demonstra non-inferioritatea tratamentului cu forma farmaceutica subcutanata a Herceptin, comparativ cu tratamentul cu forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin, pe baza criteriilor principale de FC si eficacitate (Cmin a trastuzumab inainte de administrarea dozei din Ciclul 8 si, respectiv, rata de Raspuns Complet patologic [RCp] corespunzatoare interventiei chirurgicale definitive) (vezi pct 5.1. din RCP pentru forma farmaceutica subcutanata a Herceptin). In studiul clinic pivot BO22227, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapia neoadjuvanta care a inclus patru cicluri de epirubicina (doza cumulativa de 300 mg/m2); dupa o perioada de urmarire mediana de peste 70 de luni, incidenta insuficientei cardiace/ insuficientei cardiace congestive a fost de 0,3% in bratul de tratament cu Herceptin pentru administrare intravenoasa.

La pacientii cu varsta peste 65 de ani, experienta clinica este limitata. Reactii la administrarea perfuziei (RAP) si hipersensibilitate

Au fost raportate RAP grave la administrarea perfuziei cu Herceptin care includ dispnee, hipotensiune arteriala, wheezing, hipertensiune arteriala, bronhospasm, tahiaritmie supraventriculara, reducere a saturatiei de oxigen, anafilaxie, detresa respiratorie, urticarie si angioedem (vezi pct. 4.8).

Premedicatia poate fi utilizata pentru a reduce riscul de aparitie a acestor evenimente. Majoritatea acestor evenimente apar in timpul sau intr-o perioada de pana la 2,5 ore de la inceputul primei perfuzii. Daca apar astfel de reactii, perfuzia trebuie intrerupta sau viteza de perfuzare trebuie incetinita si pacientul trebuie monitorizat pana la disparitia tuturor simptomelor observate (vezi pct. 4.2). Aceste simptome pot fi tratate cu un analgezic/antipiretic cum ar fi meperidina sau paracetamolul, sau cu un antihistaminic cum este difenhidramina. La majoritatea pacientilor,

simptomele dispar si perfuziile de Herceptin se pot administra in continuare. Reactiile adverse grave au raspuns cu succes la terapia de sustinere cu oxigen, beta-agonisti si corticosteroizi. In cazuri rare, aceste reactii sunt asociate cu o evolutie clinica letala. Pacientii care prezinta dispnee de repaus, determinata de complicatiile malignitatii avansate sau a comorbiditatilor, pot prezenta un risc mai mare de reactii la administrarea perfuziei asociate cu evolutie clinica letala. Prin urmare, acesti pacienti nu trebuie tratati cu Herceptin (vezi pct. 4.3).

De asemenea, a fost raportata o ameliorare initiala urmata de deteriorare clinica si reactii intarziate cu deteriorare clinica rapida. Au aparut decese in cateva ore sau in timp de pana la o saptamana de la administrarea perfuziei. Pacientii au experimentat in cazuri foarte rare un debut al simptomelor

asociate perfuziei si al simptomelor pulmonare la mai mult de sase ore de la inceperea perfuziei cu Herceptin. Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitatii unui asemenea debut tardiv si trebuie sa fie instruiti sa se adreseze medicului daca apar aceste simptome.

Evenimente pulmonare

In perioada ulterioara punerii pe piata au fost raportate evenimente pulmonare severe dupa utilizarea de Herceptin (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au fost ocazional letale. In plus, au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala, inclusiv infiltrate pulmonare, sindrom de detresa respiratorie acuta, pneumonie, pneumonita, revarsat pleural, detrese respiratorii, edem pulmonar acut si insuficienta respiratorie. Factorii de risc asociati cu aparitia bolii pulmonare interstitiale includ tratament anterior sau concomitent cu alte medicamente antineoplazice cunoscute ca fiind asociate cu aceasta, precum taxani, gemcitabina, vinorelbina si radioterapie. Aceste evenimente pot sa apara ca parte a reactiilor adverse legate de perfuzie sau a reactiilor cu debut tardiv. Pacientii care prezinta dispnee de repaus determinata de complicatiile malignitatii avansate sau a comorbiditatilor, pot prezenta un risc mai mare de evenimente pulmonare. Prin urmare, acesti pacienti nu trebuie tratati cu Herceptin (vezi pct. 4.3). Se recomanda precautie pentru cazurile de pneumonita, in special la pacientii tratati concomitent cu taxani.

Interactiuni

Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile medicamentoase. Nu au fost observate interactiuni semnificative clinic intre Herceptin si medicamentele administrate concomitent in studiile clinice.

Efectul trastuzumab asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice

Datele farmacocinetice din studiile clinice BO15935 si M77004 efectuate la femei cu CMM HER2 pozitiv au sugerat faptul ca expunerea la paclitaxel si la doxorubicina (si la metabolitii lor principali, 6-α hidroxil-paclitaxel, POH si doxorubicinol, DOL) nu s-a modificat in prezenta trastuzumab (doza de incarcare de 8 mg/kg sau 4 mg/kg i.v., urmata de 6 mg/kg i.v. la interval de trei saptamani sau, respectiv, de 2 mg/kg i.v. la interval de 1 saptamana).

Cu toate acestea, trastuzumab poate determina cresterea expunerii globale la unul dintre metabolitii doxorubicinei (7-deoxi-13-dihidro-doxorubicinona, D7D). Bioactivitatea D7D si impactul clinic al cresterii concentratiei acestui metabolit nu au fost clare.

Datele din studiul JP16003, un studiu clinic cu un singur brat, in care s-a administrat Herceptin

(4 mg/kg i.v. doza de incarcare si 2 mg/kg i.v. la interval de 1 saptamana) si docetaxel (60 mg/m2 i.v.) la femei japoneze cu CMM HER2 pozitiv, au sugerat ca, administrarea concomitenta de Herceptin nu a avut efect asupra farmacocineticii unei singure doze de docetaxel. Studiul clinic JP19959 a fost un substudiu al BO18255 (ToGA), desfasurat la pacienti japonezi, barbati si femei, cu cancer gastric avansat, pentru a studia farmacocinetica capecitabinei si a cisplatinei atunci cand sunt administrate in asociere sau nu cu Herceptin. Rezultatele acestui substudiu au sugerat ca expunerea la metabolitii bioactivi ai capecitabinei (de exemplu, 5-FU) nu a fost afectata de administrarea concomitenta de cisplatina sau de administrarea concomitenta de cisplatina plus Herceptin. Cu toate acestea, capecitabina a prezentat concentratii mai mari si un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung atunci cand a fost administrata in asociere cu Herceptin. De asemenea, datele sugereaza faptul ca farmacocinetica cisplatinei nu a fost afectata de administrarea concomitenta de capecitabina sau de administrarea concomitenta de capecitabina plus Herceptin.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 desfasurat la pacienti cu cancer local avansat inoperabil sau metastatic HER2 pozitiv, au sugerat faptul ca, trastuzumab nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei.

Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii trastuzumab

Prin compararea concentratiilor plasmatice de trastuzumab obtinute prin simulare dupa administrarea Herceptin in monoterapie (4 mg/kg i.v. doza de incarcare /2 mg/kg i.v. la interval de 1 saptamana) si a concentratiilor plasmatice observate la femeile japoneze cu CMM HER2 pozitiv (studiul clinic JP16003), nu a fost identificat niciun efect farmacocinetic al administrarii concomitente de docetaxel asupra farmacocineticii trastuzumab.

Compararea rezultatelor farmacocinetice din doua studii clinice de faza II (BO15935 si M77004) si un studiu clinic de faza III (H0648g) in care pacientii au fost tratati concomitent cu Herceptin si paclitaxel, si doua studii clinice de faza II in care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (W016229 si MO16982), desfasurate la femei cu CMM HER2 pozitiv, indica faptul ca valorile individuale si medii ale concentratiilor plasmatice minime ale trastuzumab au variat in cadrul studiilor clinice si intre acestea, dar nu a existat un efect clar al administrarii concomitente de paclitaxel asupra farmacocineticii trastuzumab. Compararea datelor farmacocinetice din studiul M77004, in care pacientele cu CMM HER2 pozitiv au fost tratate concomitent cu Herceptin, paclitaxel si doxorubicina, cu datele farmacocinetice din studiile in care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (studiul H0649g) sau in asociere cu o antraciclina plus ciclofosfamida sau paclitaxel (studiul H0648g), nu au sugerat niciun efect al doxorubicinei si a paclitaxelului asupra farmacocineticii trastuzumab.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 au sugerat faptul ca, farmacocinetica

trastuzumab nu a fost influentata de carboplatina.

Administrarea concomitenta de anastrazol nu a parut sa influenteze farmacocinetica trastuzumab.

Sarcina

Femeile aflate in perioada fertila

Femeile aflate in perioada fertila trebuie sfatuite sa utilizeze o metoda contraceptiva eficace in timpul

tratamentului cu Herceptin si timp de 7 luni dupa ce au incetat tratamentul (vezi pct. 5.2).

Sarcina

Studii privind reproducerea, efectuate la maimute Cynomolgus, utilizandu-se doze de Herceptin forma intravenoasa de pana la 25 ori mai mari decat doza de intretinere saptamanala la om, de 2 mg/kg, nu au evidentiat afectarea fertilitatii sau efecte daunatoare asupra fatului. S-a observat ca trastuzumab traverseaza bariera placentara in cursul dezvoltarii fetale timpurii (zilele 20-50 de gestatie) si tardive (zilele 120-150 de gestatie). Nu se cunoaste daca Herceptin poate afecta capacitatea de reproducere.

Pentru ca studiile la animale privind reproducerea, nu sunt intotdeauna predictibile pentru reactivitatea umana, trebuie evitata administrarea de Herceptin in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor cand beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.

In perioada ulterioara punerii pe piata, la gravidele carora li s-a administrat Herceptin au fost raportate cazuri de crestere si/sau afectare a functiei renale la fat in asociere cu oligohidramnios, unele dintre acestea fiind asociate cu hipoplazia pulmonara letala a fatului. Femeile care raman gravide trebuie avertizate asupra posibilitatii de lezare a fatului. Daca o gravida este tratata cu Herceptin sau daca o pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu Herceptin sau in decurs de 7 luni dupa administrarea ultimei doze de Herceptin, este oportuna monitorizarea atenta de catre o echipa multidisciplinara.

Alaptarea

Un studiu desfasurat la maimute Cynomolgus utilizandu-se doze de Herceptin forma intravenoasa de 25 ori mai mari decat doza de intretinere saptamanala la om, de 2 mg/kg, din ziua 120 pana in ziua 150 de sarcina a demonstrat ca trastuzumab este excretat in lapte, dupa nastere. Expunerea trastuzumab ,,in

utero’’ si prezenta trastuzumab in plasma puilor de maimuta nou-nascuti nu a fost asociata cu nicio reactie adversa asupra cresterii sau asupra dezvoltarii de la nastere pana la varsta de o luna. Nu se cunoaste daca trastuzumab se excreta in laptele uman. Avand in vedere ca IgG1 este secretata in laptele uman si potentialul de a dauna nou-nascutului este necunoscut, femeile nu trebuie sa alapteze in timpul terapiei cu Herceptin si timp de 7 luni dupa ultima doza.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.

Condus auto

Herceptin are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). In timpul tratamentului cu Herceptin pot aparea ameteli si somnolenta (vezi pct. 4.8).

Pacientii care prezinta simptome legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4) trebuie sfatuiti sa nu conduca si sa nu foloseasca utilaje pana la remisia simptomelor.

Reactii adverse

Sumarul profilului de siguranta

Printre cele mai grave si/sau frecvente reactii adverse raportate ca urmare a administrarii de Herceptin (forma farmaceutica intravenoasa si subcutanata) se numara disfunctia cardiaca, reactiile la administrarea perfuziei, hematotoxicitatea (in special neutropenia), infectiile si reactiile adverse pulmonare.

Lista tabelara a reactiilor adverse

La acest punct, au fost utilizate urmatoarele categorii de frecvente: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse prezentate in Tabelul 1 sunt cele care au fost raportate in asociere cu administrarea de Herceptin forma intravenoasa in monoterapie sau in combinatie cu chimioterapie in studiile clinice pivot si in perioada ulterioara punerii pe piata.

Toti termenii inclusi au la baza cel mai mare procent observat in studiile clinice pivot. In plus,

termenii raportati in perioada ulterioara punerii pe piata sunt inclusi in Tabelul 1.

Tabelul 1 Reactii adverse raportate in cazul tratamentului cu Herceptin forma intravenoasa administrat in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie, in studiile clinice pivot (N = 8386) si in perioada ulterioara punerii pe piata

+ Denota reactiile adverse care au fost raportate in asociere cu o evolutie letala.

1 Denota reactiile adverse care au fost raportate in mare masura in asociere cu reactiile asociate administrarii

perfuziei. Nu sunt disponibile procente specifice.

* Observate in terapia asociata dupa antracicline si in asociere cu taxani.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Disfunctie cardiaca

Insuficienta cardiaca congestiva (clasa II-IV NYHA) este o reactie adversa frecventa care a fost observata la administrarea de Herceptin si a fost asociata cu deces (vezi pct. 4.4). La pacientii carora li s-a administrat Herceptin au fost observate semne si simptome ale disfunctiei cardiace precum dispnee, ortopnee, tuse crescanda, edem pulmonar, galop Z3 sau fractie de ejectie ventriculara scazuta (vezi pct. 4.4).

In 3 studii clinice pivot in care s-a administrat tratamentul adjuvant cu Herceptin in asociere cu chimioterapie, incidenta disfunctiei cardiace de grad 3/4 (in special insuficienta cardiaca congestiva simptomatica) a fost similara cu cea observata la pacientii carora li s-a administrat chimioterapie ca monoterapie (nu li s-a administrat Herceptin) si la pacientii carora li s-a administrat Herceptin secvential dupa un taxan (0,3%-0,4%). Cea mai mare incidenta a fost la pacientii la care Herceptin a fost administrat concomitent cu un taxan (2,0%). In tratamentul neoadjuvant, experienta privind administrarea concomitenta de Herceptin cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline este limitata (vezi pct. 4.4).

Atunci cand Herceptin a fost administrat dupa finalizarea chimioterapiei adjuvante, insuficienta cardiaca clasa III-IV NYHA a fost observata la 0,6% dintre pacienti in bratul cu durata tratamentului de un an, dupa o perioada mediana de urmarire de 12 luni. In studiul BO16348, dupa o perioada mediana de urmarire de 8 ani, incidenta ICC severe (clasa III si IV NYHA) in bratul de tratament cu Herceptin administrat pe o perioada de 1 an a fost de 0,8%, iar incidenta disfunctiei ventriculului stang simptomatice si asimptomatice usoare a fost de 4,6%.

Reversibilitatea ICC severe (confirmata de cel putin doua valori consecutive ale FEVS ≥ 50% dupa eveniment) a fost evidenta la 71,4% dintre pacientii tratati cu Herceptin. Reversibilitatea disfunctiei ventriculului stang simptomatice si asimptomatice usoare a fost observata la 79,5% dintre pacienti. Aproximativ 17% dintre evenimentele legate de functia cardiaca au aparut dupa terminarea tratamentului cu Herceptin.

In studiile clinice pivot in care Herceptin forma intravenoasa a fost administrat pacientilor cu CMM, incidenta disfunctiei cardiace a variat intre 9% si 12% atunci cand a fost administrat in asociere cu paclitaxel, comparativ cu 1% – 4% atunci cand paclitaxel a fost administrat in monoterapie. In cazul monoterapiei, incidenta a variat intre 6% – 9%. Cea mai mare incidenta a disfunctiei cardiace a fost observata la pacientii carora li s-a administrat Herceptin concomitent cu antracicline/ciclofosfamida (27%) si a fost semnificativ mai mare decat in cazul monoterapiei cu antracicline/ciclofosfamida (7% – 10%). Ulterior, intr-un studiu clinic prospectiv care a monitorizat functia cardiaca, incidenta ICC simptomatica a fost de 2,2% la pacientii carora li s-a administrat Herceptin si docetaxel, comparativ cu 0% la pacientii carora li s-a administrat docetaxel in monoterapie. Majoritatea pacientilor (79%) care au dezvoltat disfunctie cardiaca in timpul acestor studii clinice, au prezentat o imbunatatire a starii lor dupa ce li s-a administrat tratament standard pentru ICC.

Reactii la administrarea perfuziei, reactii anafilactoide si hipersensibilitate

Se estimeaza ca aproximativ 40% dintre pacientii tratati cu Herceptin vor prezenta unele forme de reactii legate de perfuzie. Cu toate acestea, majoritatea reactiilor legate de perfuzie sunt de intensitate usoara pana la moderata (clasificarea NCI-CTC) si tind sa apara mai devreme in timpul tratamentului, adica in timpul primei, celei de-a doua sau a treia perfuzii si mai putin frecvent la perfuziile urmatoare. Reactiile includ frisoane, febra, dispnee, hipotensiune arteriala, wheezing, bronhospasm, tahicardie, scadere a saturatiei in oxigen, detresa respiratorie, eruptie cutanata tranzitorie, greata, varsaturi si cefalee (vezi pct. 4.4). Frecventa reactiilor la administrarea perfuziei de toate gradele a variat intre studii in functie de indicatie, de metodologia de colectare a datelor si de administrarea trastuzumab fie concomitent cu chimioterapie, fie ca monoterapie.

Reactiile anafilactice severe care au necesitat o interventie suplimentara imediata si au fost asociate cu

deces pot aparea in timpul administrarii primei sau celei de-a doua perfuzii cu Herceptin (vezi pct. 4.4).

Reactiile anafilactice au fost observate in cazuri izolate.

Hematotoxicitate

Neutropenia febrila, leucopenia, anemia, trombocitopenia si neutropenia au aparut foarte frecvent. Frecventa cu care a aparut hipoprotrombinemia nu este cunoscuta. Riscul de aparitie a neutropeniei poate fi usor crescut atunci cand trastuzumab este administrat cu docetaxel dupa tratamentul cu antracicline.

Evenimente pulmonare

Reactiile adverse pulmonare severe au aparut in asociere cu utilizarea de Herceptin si au fost asociate cu deces. Acestea includ, dar nu sunt limitate la, infiltrate pulmonare, sindrom de detresa respiratorie acuta, pneumonie, pneumonita, revarsat pleural, detresa respiratorie, edem pumonar acut si insuficienta respiratorie (vezi pct. 4.4).

Detalii privind masurile de reducere ale riscului, care sunt in concordanta cu Planul de management al

riscului sunt prezentate la punctul “Atentionari si precautii speciale pentru utilizare” (pct. 4.4). Imunogenitate

In studiul in care s-a administrat tratamentul neoadjuvant-adjuvant al CMI (BO22227), dupa o perioada de urmarire mediana care a depasit 70 de luni, 10,1 % (30/296) dintre pacientii tratati cu forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin au dezvoltat anticorpi impotriva trastuzumab. Anticorpii neutralizanti anti-trastuzumab au fost depistati in probe prelevate dupa momentul initial, la 2 din 30 pacienti carora li s-a administrat in bratul de tratament Herceptin.

Relevanta clinica a acestor anticorpi nu este cunoscuta. Prezenta anticorpilor anti-trastuzumab nu a avut nici un impact asupra farmacocineticii, eficacitatii (determinata prin Raspunsul Complet patologic [RCp], supravietuirii fara evenimente [SFE]) si sigurantei, determinate conform incidentei reactiilor adverse legate de administrare (RAA) pentru Herceptin forma intravenoasa.

Nu sunt disponibile date privind imunogenitatea Herceptin in cancerul gastric.

Trecerea de la tratamentul cu forma farmaceutica intravenoasa la forma farmaceutica subcutanata a

Herceptin si invers

Studiul MO22982 a analizat trecerea de la forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin la cea subcutanata a Herceptin, avand ca obiectiv principal evaluarea preferintei pacientului fie pentru calea intravenoasa, fie pentru cea subcutanata, in cazul administrarii trastuzumab. In acest studiu clinic au fost evaluate 2 cohorte (una la care s-a administrat forma farmaceutica subcutanata in flacon si una la

care s-a administrat forma farmaceutica subcutanata in sistem de administrare), utilizand un design incrucisat, cu 2 brate, cu 488 de pacienti randomizati in una dintre cele doua secvente diferite de tratament cu Herceptin administrat o data la trei saptamani (i.v. [Ciclurile 1-4]→ s.c. [Ciclurile 5-8] sau s.c. [Ciclurile 1-4]→ i.v. [Ciclurile 5-8]). Pacientii au fost fie netratati anterior cu Herceptin i.v. (20,3%), fie tratati anterior cu Herceptin i.v. (79,7%). In cazul secventei i.v.→s.c. (cohorte combinate, carora li s-a administrat forma farmaceutica s.c. in flacon si in sistem de administrare), incidentele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 53,8% in perioada dinaintea trecerii de la o forma farmaceutica la alta (Ciclurile 1-4) si de 56,4% ulterior trecerii (Ciclurile 5-8), in cazul secventei s.c.→i.v. (cohorte combinate, carora li s-a administrat forma farmaceutica s.c. in flacon si in sistem de administrare), incidentele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 65,4% in perioada dinaintea trecerii de la o forma farmaceutica la alta si de 48,7% ulterior trecerii.

In perioada anterioara trecerii de la o forma la alta (Ciclurile 1-4), incidentele reactiilor adverse grave, reactiilor adverse de gradul 3 si ale intreruperilor de tratament din cauza reactiilor adverse, au fost scazute (mai mic de 5%), acest lucru fiind similar cu incidentele din perioada ulterioara trecerii (Ciclurile 5-8). Nu s-au raportat reactii adverse de grad 4 sau 5.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

In studiile clinice la om nu exista experienta privind utilizarea unei doze mai mari decat cea recomandata. In studiile clinice la om nu s-a administrat Herceptin in monoterapie la o doza unica mai mare de 10 mg/kg; o doza de mentinere de 10 mg/kg administrata o data la fiecare 3 saptamani, urmata de o doza de incarcare de 8 mg/kg a fost studiata intr-un studiu clinic la pacienti cu cancer gastric metastatic. Dozele pana la aceasta valoare au fost bine tolerate.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC03 Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor al factorului de crestere epidermal uman 2 (HER2). Exprimarea in exces a HER2 este observata in 20-30% din cazurile de cancere mamare primare. Studiile privind procentele prezentei HER2 pozitiv din cancerul gastric (CG) utilizand o metoda imunohistochimica (IHC) si hibridizarea florescenta in situ (FISH) sau hibridizarea cromogenica in situ (CISH), au demonstrat ca exista o variatie larga a prezentei HER2 pozitiv, cuprinsa intre 6,8% si 34,0% pentru IHC si intre 7,1% si 42,6% pentru FISH. Studiile indica faptul ca pacientii cu cancer mamar ale caror tumori prezinta exprimare in exces a HER2, au o durata mai mica de supravietuire fara semne de boala decat cei ale caror tumori nu prezinta HER2 in exces.

Portiunea extracelulara a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberata in circuitul sanguin si masurata in probe sanguine.

Mecanism de actiune

Trastuzumab se leaga cu afinitate si specificitate inalta de subdomeniul IV, o regiune juxta-membranara a portiunii extracelulare a HER2. Legarea trastuzumab de HER2 inhiba semnalizarea HER2 independent de ligand si previne clivajul proteolitic al domeniului sau extracelular, un mecanism de activare a HER2. Ca rezultat, in studiile in vitro si la animale s-a aratat ca trastuzumab inhiba proliferarea celulelor tumorale umane cu exprimare in exces a HER2. In plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicitatii mediate celular dependenta de anticorpi (ADCC). In vitro, acest tip de citotoxicitate mediata de trastuzumab este orientata preferential asupra celulelor tumorale cu HER2 in exces, in comparatie cu celulele tumorale care nu au aceasta caracteristica.

Detectarea exprimarii in exces a HER2 sau a amplificarii genei HER2

Detectarea exprimarii in exces a HER2 sau a amplificarii genei HE