Humira solutie injectabila 20mg/0.2ml, 2 seringi preumplute, Abbvie

Indicatii
Artrita juvenila idiopatica

Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara

Humira in asociere cu metotrexat este indicat in tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulara, la pacienti cu varsta incepand de la 2 ani, atunci cand raspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boala (MARMB) a fost inadecvat. Humira poate fi administrat in monoterapie in caz de intoleranta la metotrexat sau atunci cand tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea in monoterapie). Nu a fost studiata utilizarea Humira la pacienti cu varsta sub 2 ani.

Artrita asociata entezitei

Humira este indicat in tratamentul artritei asociate entezitei la pacienti cu varsta de 6 ani si peste, care nu au avut un raspuns adecvat la tratamentul conventional sau care au intoleranta la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Psoriazis in placi la copii si adolescenti

Humira este indicat pentru tratamentul psoriazisului in placi cronic sever la copii si adolescenti cu varsta incepand de la 4 ani care nu au raspuns corespunzator sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic si fototerapii.

Boala Crohn la copii

Humira este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderata pana la severa, la copii (de la varsta de 6 ani), atunci cand nu au raspuns la tratamentul conventional, inclusiv la tratamentul nutritional initial si la medicamente corticosteroidiene si/sau imunosupresoare, sau la pacientii care au intoleranta la aceste tratamente sau carora le sunt contraindicate.

Uveita la copii

Humira este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infectioase cronice la copii cu varsta incepand de la 2 ani care nu au avut un raspuns adecvat sau au intoleranta la tratamentul conventional, sau pentru care tratamentul conventional este inadecvat.
Dozaj
Tratamentul cu Humira trebuie initiat si supravegheat de medici specialisti cu experienta in diagnosticarea si tratamentul afectiunilor pentru care este indicat Humira. inainte de initierea tratamentului cu Humira, medicii oftalmologi sunt sfatuiti sa se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienta in aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacientii tratati cu Humira trebuie sa primeasca un Card de avertizare al pacientului.

Dupa instruirea corespunzatoare asupra tehnicii de injectare, pacientii pot sa-si autoadministreze Humira daca medicul lor considera ca acest lucru este adecvat si daca se asigura supravegherea medicala in functie de necesitati.

in timpul tratamentului cu Humira, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi si/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doze

Copii si adolescenti

Artrita juvenila idiopatica

Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara de la varsta de 2 ani

Doza de Humira recomandata pentru pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara cu varsta incepand de la 2 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 1). Humira se administreaza o data la 2 saptamani prin injectie subcutanata.

Tabelul 1. Doza de Humira la pacienti cu Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de regula, in cursul a 12 saptamani de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata atent in cazul pacientilor care nu raspund la tratament in timpul acestei perioade.

Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Humira la pacienti cu varsta mai mica de 2 ani.

Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.

Artrita asociata entezitei

Doza de Humira recomandata pentru pacientii cu artrita asociata entezitei cu varsta incepand de la 6 ani se stabileste in functie de greutatea pacientului (Tabelul 2). Humira se administreaza o data la doua saptamani prin injectie subcutanata.

Tabelul 2. Doza de Humira la pacienti cu artrita asociata entezitei

Humira nu a fost studiat la pacientii cu artrita asociata entezitei cu varsta mai mica de 6 ani.

Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.

Psoriazis in placi la copii si adolescenti

Doza de Humira recomandata la pacientii cu psoriazis in placi cu varsta intre 4 ani si 17 ani se stabileste in functie de greutatea pacientului (Tabelul 3). Humira se administreaza prin injectie subcutanata.

Tabelul 3. Doza de Humira la copii cu psoriazis in placi

Continuarea tratamentului peste 16 saptamani trebuie atent evaluata la pacientii care nu raspund la tratament in aceasta perioada.

Daca este indicata reluarea tratamentului cu Humira, trebuie urmate recomandarile de mai sus referitoare la doza si la durata tratamentului.

Siguranta Humira la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis in placi a fost evaluata pentru o perioada medie de 13 luni.

Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Humira la copii cu varsta mai mica de 4 ani.

Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.

Boala Crohn la copii si adolescenti

Doza de Humira recomandata la pacientii cu boala Crohn cu varsta intre 6 ani si 17 ani se stabileste in functie de greutatea pacientului (Tabelul 4). Humira se administreaza prin injectie subcutanata.

Tabelul 4. Doza de Humira la copii cu boala Crohn

Pacientii care nu au avut un raspuns adecvat, pot beneficia de cresterea dozei:

mai putin de 40 kg: 20 mg saptamanal
≥ 40 kg: 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani
Continuarea tratamentului trebuie atent evaluata la pacientii care nu raspund la tratament pana in saptamana 12.

Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Humira la copii cu varsta mai mica de 6 ani.

Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.

Copii si adolescenti cu uveita

Doza de Humira recomandata la pacientii copii cu uveita cu varsta incepand de la 2 ani se stabileste in functie de greutatea pacientului (Tabelul 5). Humira se administreaza prin injectie subcutanata.

La copii si adolescenti cu uveita, nu exista experienta in tratamentul cu Humira fara tratament asociat cu metotrexat.

Tabelul 5. Doza de Humira la pacienti copii cu uveita

Atunci cand se initiaza tratamentul cu Humira, o doza de incarcare de 40 mg la pacienti cu greutatea mai putin de 30 kg sau de 80 mg la pacienti cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrata cu o saptamana inainte de inceperea tratamentului de mentinere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de incarcare cu Humira la copii cu varsta mai putin de 6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru aceasta indicatie, utilizarea medicamentului Humira la copii cu varsta mai mica de 2 ani nu este relevanta.

Se recomanda ca beneficiul si riscul continuarii tratamentului pe termen lung sa fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.

Insuficienta renala si/sau hepatica

Humira nu a fost studiat in cadrul acestor populatii de pacienti. Nu se pot face recomandari asupra dozei.

Mod de administrare

Humira se administreaza prin injectie subcutanata. Instructiuni complete privind administrarea sunt disponibile in prospect.

Humira este disponibil si cu alte concentratii si sub alte forme de prezentare.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii mentionati la pct. 6.1. Tuberculoza activa sau alte infectii grave cum sunt stari septice si infectii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienta cardiaca moderata pana la severa (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a imbunatati trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea si numarul lotului produsului administrat trebuie sa fie clar inregistrate.

Infectii

Pacientii care utilizeaza antagonisti TNF au un risc crescut de aparitie a infectiilor severe. Alterarea functiei pulmonare creste riscul de aparitie a infectiilor. Prin urmare, pacientii trebuie monitorizati atent in vederea detectarii infectiilor, inclusiv a tuberculozei, inainte, in timpul si dupa tratamentul cu Humira. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura pana la patru luni, monitorizarea trebuie continuata pe intreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Humira nu trebuie initiat in cazul pacientilor cu infectii active, inclusiv infectii cronice sau localizate, pana cand acestea nu sunt controlate. inainte de inceperea tratamentului cu Humira, trebuie luate in considerare riscul si beneficiile tratamentului in cazul pacientilor care au fost expusi la tuberculoza si a pacientilor care au calatorit in zone cu risc crescut de tuberculoza sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza (vezi Alte infectii oportuniste).

Pacientii care dezvolta o noua infectie pe durata tratamentului cu Humira trebuie monitorizati atent si supusi unei evaluari complete a diagnosticului. Administrarea Humira trebuie intrerupta daca un pacient prezinta o noua infectie grava sau sepsis si trebuie inceput un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, pana cand infectia este controlata. Este necesara prudenta din partea medicilor atunci cand trebuie sa se ia in considerare recomandarea tratamentului cu Humira la pacientii cu antecedente de infectii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infectii, inclusiv utilizarea concomitenta a medicamentelor imunosupresoare.

Infectii grave

S-au raportat infectii grave, inclusiv sepsis cauzat de infectii bacteriene, micobacteriene, infectii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infectii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza si pneomocistoza, la pacientii care utilizeaza Humira.

Alte infectii grave raportate in studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septica si septicemia. S-au raportat spitalizari sau decese ca urmare a infectiilor.

Tuberculoza

Au fost raportate cazuri de tuberculoza, inclusiv reactivarea si debutul tuberculozei la pacientii care utilizeaza Humira. Raportarile includ cazuri de tuberculoza pulmonara si extrapulmonara (ca de exemplu forma diseminata).

inainte de initierea tratamentului cu Humira, toti pacientii trebuie evaluati pentru depistarea tuberculozei active si inactive (“latente”). Aceasta evaluare trebuie sa includa un control medical detaliat al pacientilor, care sa cuprinda antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoza activa, precum si tratament imunosupresor anterior si/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreactia la tuberculina si radiografia toracica) trebuie efectuate la toti pacientii (se pot aplica recomandari locale). Este recomandat ca efectuarea si rezultatele acestor teste sa fie inregistrate pe Cardul de avertizare al pacientului. Se reaminteste medicilor care prescriu acest medicament, riscul aparitiei rezultatelor fals negative ale intradermoreactiei la tuberculina, mai ales la pacientii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisa.

Daca este diagnosticata tuberculoza activa, tratamentul cu Humira nu trebuie initiat (vezi pct. 4.3).

in toate situatiile descrise in continuare, trebuie analizat cu atentie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Daca este suspectata tuberculoza latenta, trebuie consultat un medic specialist in tratamentul tuberculozei.

Daca este diagnosticata tuberculoza latenta, inainte de inceperea tratamentului cu Humira trebuie initiat un tratament corespunzator pentru tuberculoza latenta, folosind profilaxia antituberculoasa, conform recomandarilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luata in considerare inainte de initierea tratamentului cu Humira la pacientii cu mai multi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoza, chiar daca testul pentru tuberculoza este negativ, precum si la pacientii cu antecedente de tuberculoza latenta sau activa pentru care nu se poate confirma o perioada corespunzatoare de tratament.

Chiar daca s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoza, au aparut cazuri de tuberculoza reactivata la pacientii tratati cu Humira. Unii pacienti care au fost tratati cu succes pentru tuberculoza activa, au dezvoltat din nou tuberculoza in timpul tratamentului cu Humira.

Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite consult medical daca in timpul sau dupa tratamentul cu Humira apar semne/simptome care sugereaza infectia tuberculoasa (de exemplu, tuse persistenta, astenie/scadere ponderala, subfebrilitate, apatie).

Alte infectii oportuniste

Au fost raportate infectii oportuniste, inclusiv infectii micotice invazive, la pacientii care utilizeaza Humira. Aceste infectii nu sunt intotdeauna recunoscute la pacientii care utilizeaza antagonisti TNF si acest lucru a dus la intarzieri in administrarea tratamentului adecvat, uneori avand ca rezultat decesul.

Trebuie suspectata o infectie micotica invaziva in cazul pacientilor care prezinta semne si simptome cum sunt febra, stare de rau, pierdere in greutate, transpiratii, tuse, dispnee si/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe insotite sau nu de soc si trebuie intrerupt imediat tratamentul cu Humira. La acesti pacienti, diagnosticarea si administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie sa se faca in urma consultului unui medic cu expertiza in ingrijirea pacientilor cu infectii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacientii carora li se administreaza antagonisti de TNF, inclusiv Humira si care sunt purtatori cronici ai acestui virus (de exemplu, antigen de suprafata pozitiv). Unele cazuri au avut o evolutie letala. inaintea initierii tratamentului cu Humira, pacientii trebuie testati din punct de vedere a prezentei infectiei VHB. Pentru pacientii cu test pozitiv pentru infectia cu hepatita B, se recomanda consultul unui medic specialist cu experienta in tratamentul hepatitei B.

Purtatorii VHB care necesita tratament cu Humira trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste semnele si simptomele infectiei active cu VHB in timpul tratamentului si cateva luni dupa terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzatoare privind prevenirea reactivarii HVB la pacientii purtatori de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonisti de TNF. Administrarea Humira trebuie intrerupta la pacientii la care apare reactivarea hepatitei B si trebuie initiat un tratament eficace antiviral cu tratament de sustinere adecvat.

Evenimente neurologice

Antagonistii TNF (factor de necroza tumorala), printre care si Humira, au fost asociati in situatii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice si/sau a parametrilor radiologici de boala demielinizanta a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple si nevritei optice si de boala demielinizanta periferica, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Humira trebuie sa fie prudenti in cazul pacientilor cu afectiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; in cazul in care apare oricare dintre aceste afectiuni trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Humira. Exista o asociere cunoscuta intre uveita intermediara si bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacientii cu uveita intermediara non-infectioasa, inainte de inceperea tratamentului si, in mod regulat, in timpul tratamentului cu Humira, trebuie efectuata evaluare neurologica pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau in curs de aparitie.

Reactii alergice

in timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reactii alergice grave asociate cu utilizarea Humira. in timpul studiilor clinice, reactiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Humira au fost raportate ca fiind mai putin frecvente. Dupa administrarea Humira, au fost raportate reactii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Daca apare o reactie anafilactica sau alta reactie alergica grava, administrarea de Humira trebuie intrerupta imediat si trebuie initiat un tratament corespunzator.

Imunosupresie

in cadrul unui studiu in care au fost inclusi 64 pacienti cu poliartrita reumatoida care au fost tratati cu Humira, nu s-a evidentiat scaderea hipersensibilitatii de tip intarziat, scaderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numarului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage si de neutrofile.

Afectiuni maligne si limfoproliferative

in etapa de control a studiilor clinice privind antagonistii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afectiuni maligne inclusiv limfom in cazul pacientilor care au primit antagonisti TNF comparativ cu pacientii din grupul de control. Totusi, incidenta a fost rara. in observatiile de dupa punere pe piata, s-au raportat cazuri de leucemie la pacientii tratati cu antagonisti TNF. Exista o crestere a riscului initial privind aparitia limfoamelor si a leucemiei la pacientii cu poliartrita reumatoida cu boala inflamatorie foarte activa si de lunga durata, care complica estimarea gradului de risc. Pe baza cunostintelor actuale, nu poate fi exclus riscul aparitiei limfoamelor, leucemiei si a altor afectiuni maligne la pacientii tratati cu antagonisti TNF.

Dupa punerea pe piata, s-au raportat afectiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenti si tineri (cu varsta de pana la 22 ani) tratati cu antagonisti TNF (tratament initiat la varsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afectiuni maligne si au inclus afectiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul aparitiei afectiunilor maligne la copiii si adolescentii tratati cu antagonisti TNF.

Dupa punerea pe piata au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afectiune cu evolutie grava si de obicei este letala. Unele dintre aceste limfoame cu celule T aparute in timpul tratamentului cu Humira s-au intalnit la pacientii tineri carora li se administra concomitent tratament cu azatioprina sau 6-mercaptopurina utilizate pentru tratamentul afectiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat in considerare cu atentie riscul potential in cazul utilizarii concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu Humira. Nu poate fi exclus riscul de aparitie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu Humira (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care sa includa pacienti cu afectiuni maligne in antecedente sau pacienti care au continuat tratamentul cu Humira dupa aparitia de boli maligne in timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precautii suplimentare atunci cand se ia in considerare initierea tratamentului cu Humira la acesti pacienti (vezi pct. 4.8).

inainte de inceperea tratamentului cu Humira si in timpul tratamentului, toti pacientii si mai ales pacientii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacientii cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA, trebuie examinati pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom si carcinom cu celule Merkel la pacientii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

intr-un studiu clinic de tatonare evaluand utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacientii tratati cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate pana la severe, mai multe cazuri de afectiuni maligne, mai ales la nivelul plamanului, capului sau gatului. Toti pacientii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avuta grija atunci cand se utilizeaza antagonisti TNF la pacientii BPOC precum si la pacientii cu risc crescut pentru afectiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaste daca tratamentul cu adalimumab influenteaza riscul de aparitie al displaziei sau al cancerului de colon. Toti pacientii cu colita ulcerativa care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienti cu colita ulcerativa prezenta de un timp indelungat sau colangita sclerozanta primara) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testati pentru displazie la intervale regulate de timp inainte de tratament si pe durata bolii. Aceasta evaluare trebuie sa includa colonoscopie si biopsie conform recomandarilor locale.

Reactii hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastica in cazul tratamentului cu antagonisti de TNF. in cazul folosirii Humira au fost raportate reactii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativa clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toti pacientii care primesc Humira trebuie atentionati sa solicite imediat consult medical daca apar semne si simptome care sugereaza tulburari hematologice (de exemplu febra persistenta, echimoze, sangerare, paloare). intreruperea tratamentului cu Humira trebuie luat in considerare in cazul pacientilor care au tulburari hematologice semnificative.

Vaccinari

intr-un studiu la 226 subiecti adulti cu poliartrita reumatoida care au fost tratati cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate raspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 si la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundara a infectiei de catre vaccinurile cu virus viu la pacientii care primesc Humira.

Se recomanda ca pacientii pediatrici, daca este posibil, sa fie adusi la zi cu imunizarile, in concordanta cu recomandarile actuale privind imunizarea, inainte de inceperea tratamentului cu Humira.

Pacientii tratati cu Humira pot primi vaccinarile curente, cu exceptia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expusi in utero la adalimumab, nu este recomandata administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doza de adalimumab administrata mamei in timpul sarcinii.

Insuficienta cardiaca congestiva

intr-un studiu clinic utilizand alt antagonist TNF, a fost observata agravarea insuficientei cardiace congestive si cresterea mortalitatii determinate de insuficienta cardiaca congestiva. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficientei cardiace congestive la pacientii care au primit tratament cu Humira. Humira trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara (clasa I/II NYHA). Humira este contraindicata in cazul insuficientei cardiace moderate pana la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Humira trebuie intrerupt la pacientii la care apar simptome noi de insuficienta cardiaca congestiva sau se agraveaza cele preexistente.

Reactii autoimune

Tratamentul cu Humira poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Humira privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Humira daca la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemanator lupusului ca urmare a tratamentului cu Humira si este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultana de MARMB-uri biologice sau antagonisti TNF

in cadrul studiilor clinice in care s-au folosit simultan anakinra si un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infectii grave fara evidentierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept in monoterapie. Din cauza tipului de reactii adverse intalnite in cazul administrarii terapiei simultane de etanercept si anakinra, toxicitate similara poate rezulta, de asemenea si in cazul administrarii concomitente de anakinra si un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandata asocierea de adalimumab si anakinra. (Vezi pct. 4.5).

Nu este recomandata administrarea simultana a adalimumabului cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra si abatacept) sau alti antagonisti TNF, din cauza cresterii riscului de aparitie a infectiilor, inclusiv a infectiilor grave si a altor potentiale interactiuni farmacologice. (Vezi pct. 4.5).

Chirurgie

Exista experienta limitata cu privire la siguranta procedurilor chirurgicale la pacientii tratati cu Humira. Daca se intentioneaza sa se efectueze o interventie chirurgicala, trebuie luat in considerare timpul de injumatatire lung al adalimumab. in cazul in care un pacient necesita interventie chirurgicala in timpul tratamentului cu Humira, trebuie monitorizat atent in vederea depistarii infectiilor si trebuie luate masuri corespunzatoare. Exista experienta limitata privind siguranta la pacientii la care se efectueaza artroplastie si sunt in tratament cu Humira.

Ocluzie intestinala

Esecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenta unei stricturi fibroase fixe care necesita tratament chirurgical. Datele disponibile pana acum arata ca tratamentul cu Humira nu agraveaza sau nu determina aparitia stricturilor.

Varstnici

La pacientii cu varsta peste 65 ani tratati cu Humira, frecventa infectiilor severe a fost mai mare (3,7%) decat la pacientii cu varsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evolutie letala. Este necesara atentie deosebita in ceea ce priveste riscul de infectie atunci cand se trateaza varstnici.

Copii si adolescenti

Vezi pct. Vaccinari de mai sus.
Interactiuni
Humira a fost studiat la pacienti cu poliartrita reumatoida, artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita psoriazica carora li se administra Humira in monoterapie, cat si la pacienti care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scazuta atunci cand Humira a fost administrata impreuna cu metotrexat, comparativ cu utilizarea Humira in monoterapie. Administrarea Humira fara metotrexat a determinat cresterea formarii de anticorpi, cresterea clearance-ului si reducerea eficacitatii adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultana de Humira cu anakinra nu este recomandata (vezi pct. 4.4 “Administrarea simultana de MMBAR biologice sau antagonisti TNF”).

Administrarea simultana de Humira cu abatacept nu este recomandata (vezi pct. 4.4 “Administrarea simultana de MMBAR biologice sau antagonisti TNF”).
Sarcina
Femei cu potential fertil

Femeile cu potential fertil trebuie sa ia in considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni aparitia sarcinii si sa continue utilizarea acestora pe o perioada de cel putin cinci luni de la intreruperea tratamentului cu Humira.

Sarcina

Un numar mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nasterea unui fat viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse in primul trimestru, nu a indicat o crestere a ratei de aparitie a malformatiilor la nou-nascut.

intr-un registru de cohorta prospectiv, au fost inscrise 257 de gravide cu poliartrita reumatoida (PR) sau boala Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel putin in perioada primului trimestru si 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalenta malformatiilor congenitale majore la nastere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel putin un copil nascut viu cu o malformatie congenitala majora la nastere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab si de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustata, 95% Ii 0,38-4,52) si 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab si 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustata, 95% Ii 0,31-4,16). Valoarea RR ajustata (calculand diferentele fata de momentul initial) a fost de 1,10 (95% Ii 0,45-2,73) pentru ambele afectiuni PR si BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformatii congenitale minore la nastere, nastere prematura, greutate la nastere si infectii grave sau oportuniste, nu au existat diferente clare intre gravidele tratate cu adalimumab si cele netratate si nu s-au raportat cazuri de nou-nascuti morti la nastere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influentata de limitarile metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mica a esantionului si modelul non-randomizat.

intr-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltarii, efectuat la maimute, nu au existat semne de toxicitate materna, de embriotoxicitate sau de teratogeneza. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatala a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab in timpul sarcinii poate afecta raspunsul imun normal al nou-nascutului din cauza actiunii medicamentului de inhibare a TNFα. in timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai daca este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentara si este prezent in serul nou nascutilor femeilor care au utilizat adalimumab in timpul sarcinii. in consecinta, acesti sugari pot prezenta un risc crescut de infectii. La sugarii care au fost expusi in utero la adalimumab, nu se recomanda administrarea de vaccinuri vii (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doza de adalimumab administrata mamei in timpul sarcinii.

Alaptare

Informatii limitate din literatura publicata indica faptul ca adalimumab este excretat in laptele matern in concentratii foarte mici, cu prezenta adalimumab in laptele uman la concentratii de 0,1% pana la 1% din concentratia prezenta in serul matern. Administrate pe cale orala, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale si au o biodisponibilitate redusa. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-nascutilor/copiilor alaptati. in consecinta, Humira poate fi utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.
Condus auto
Humira poate influenta in mica masura capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Dupa administrarea de Humira pot sa apara vertij si tulburari de vedere (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Humira a fost studiat la 9506 pacienti in cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate si deschise o perioada de pana la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienti cu poliartrita reumatoida de lunga durata sau cu instalare recenta, artrita reumatoida juvenila idiopatica (artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita asociata entezitei) precum si pacienti cu spondiloartrita axiala (spondilita anchilozanta si spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante), artrita psoriazica, boala Crohn, colita ulcerativa, psoriazis, hidradenita supurativa si uveita. in studii controlate pivot au fost implicati 6089 pacienti care au primit Humira si 3801 pacienti care au primit placebo sau un comparator activ in perioada de control.

Procentul pacientilor care au intrerupt tratamentul datorita evenimentelor adverse in perioada controlata dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacientii care au primit Humira si 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt infectiile (cum sunt rinofaringita, infectii ale tractului respirator superior si sinuzita), reactiile la locul de injectie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee si durere musculoscheletica.

S-au raportat reactii adverse grave la Humira. Antagonistii TNF, cum este Humira, afecteaza sistemul imunitar si utilizarea lor poate sa afecteze apararea organismului impotriva infectiilor si a cancerului. S-au raportat de asemenea la Humira, infectii letale si amenintatoare de viata (inclusiv sepsis, infectii oportuniste si TB), reactivarea hepatitei B (HVB) si variate malignitati (inclusiv leucemie, limfom si limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reactii grave hematologice, neurologice si autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastica, evenimente de demielinizare centrala si periferica si cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestari asociate lupusului si sindrom Stevens-Johnson.

Copii si adolescenti

in general, evenimentele adverse la copiii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara au fost asemanatoare, ca frecventa si tip, cu cele intalnite la adulti.

Lista in format tabelar a reactiilor adverse

Urmatoarea lista cu reactii adverse are la baza experienta din studiile clinice si de dupa punerea pe piata si este prezentata in functie de sistemele si organele afectate, precum si de frecventa in tabelul 6: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarui grup privind frecventa, efectele adverse sunt mentionate in ordinea descrescanda a gravitatii. Au fost incluse si reactiile adverse cu frecventa cea mai mare observate in timpul utilizarii medicamentului pentru diferite indicatii. in coloana „Clasificare pe aparate, sisteme si organe” apare un asterix (*) daca se gasesc informatii suplimentare si in capitolele 4.3, 4.4 si 4.8.

Tabelul 6 Reactii adverse

* informatii suplimentare se gasesc si in capitolele 4.3, 4.4 si 4.8.

** inclusiv studii deschise extinse

1) inclusiv datele din raportarile spontane

2) in cazul administrarii de adalimumab pentru indicatiile aprobate la adulti, modificarea greutatii corporale medii in raport cu valorile initiale a variat intre 0,3 kg si 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioada de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observata o crestere in greutate de 5-6 kg in studiile de extensie de lunga durata, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fara grup de control, in special la pacientii cu boala Crohn si colita ulcerativa. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, insa poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Uveita

Profilul de siguranta pentru pacientii cu uveita tratati cu Humira la doua saptamani a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut pentru Humira.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii la locul injectarii

in studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenti si adulti, 12,9% dintre pacientii tratati cu Humira au prezentat reactii la locul injectarii (eritem si/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefactie), comparativ cu 7,2% din pacienti carora li s-a administrat placebo sau comparator activ. in general, reactiile la locul injectiei nu au necesitat intreruperea administrarii medicamentului.

Infectii

in studiile clinice pivot controlate la adulti si copii, rata infectiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacientii tratati cu Humira si de 1,46 per an-pacient de tratament la pacientii tratati cu placebo si comparator activ. Infectiile au fost reprezentate in primul rand de rinofaringita, infectii de tract respirator superior si sinuzita. Majoritatea pacientilor au continuat tratamentul cu Humira dupa vindecarea infectiilor.

Incidenta infectiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient in cazul pacientilor tratati cu Humira si de 0,03 per an-pacient de tratament in cazul pacientilor tratati cu placebo si comparator activ.

in studiile clinice controlate si deschise la adulti, copii si adolescenti in care s-a folosit Humira, au fost raportate infectii grave (inclusiv infectii letale care au aparut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoza miliara si cu localizari extra-pulmonare) si infectii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoza diseminata sau extra-pulmonara, blastomicoza, coccidioidomicoza, pneumocistoza, candidoza, aspergiloza si listerioza). Cele mai multe cazuri de tuberculoza au aparut in primele opt luni dupa inceperea tratamentului si poate reflecta recrudescenta unei boli latente.

Afectiuni maligne si limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afectiune maligna in timpul studiilor clinice cu Humira la 249 pacienti copii si adolescenti cu artrita reumatoida juvenila idiopatica (artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita asociata entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienti. in plus, in studiile cu Humira la pacienti copii si adolescenti cu boala Crohn, nu s-a observat nicio afectiune maligna la 192 pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 498,1 ani-pacienti. intr-un studiu cu Humira la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis cronic in placi nu s-a observat nicio afectiune maligna la cei 77 pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 80,0 ani-pacienti. in timpul unui studiu cu Humira la pacienti pediatrici cu uveita, la 60 pacienti pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienti nu s-a constatat nicio afectiune maligna.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile initiale la adulti cu durata de cel putin 12 saptamani cu Humira la pacientii cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, cu spondilita anchilozanta, spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante, artrita psoriazica, psoriazis, hidradenita supurativa, boala Crohn, colita ulcerativa si uveita, s-au observat afectiunile maligne altele decat limfomul si cancerul cutanat de tip non-melanom in proportie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani–pacienti dintre 5291pacienti tratati cu Humira (interval de siguranta 95%), versus o proportie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienti dintre 3444 pacienti din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru Humira si 3,8 luni pentru pacientii grupului control). Proportia de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii tratati cu Humira (interval de siguranta 95%) si de 3,2 (1,3–7,6) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proportie de 2,7 (1,4–5,4) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii tratati cu Humira (interval de siguranta 95%) si 0,6 (0,1–4,5) per 1000 ani–pacienti dintre pacientii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranta 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii tratati cu Humira si de 0,6 (0,1–4,5) per 1000 ani–pacienti dintre pacientii grupului control.

Combinand etapele controlate ale acestor studii si studiile de tip extins deschise, in desfasurare si finalizate cu o durata medie de aproximativ 3,3 ani, incluzand 6427 pacienti si peste 26439 ani-pacienti de tratament, s-a observat o rata de aparitie a afectiunilor maligne, altele decat limfom si cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienti. Rata de aparitie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienti si rata de aparitie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienti.

in experienta de dupa punerea pe piata, incepand cu ianuarie 2003 pana in decembrie 2010, mai ales la pacientii cu poliartrita reumatoida, a fost raportata o rata a afectiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienti. Rata raportata pentru cancerul cutanat de tip non-melanom si cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 si respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienti (vezi pct. 4.4).

Dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

in cadrul studiilor I-V, pacientilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetata in vederea depistarii autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoida. in cadrul acestor studii, la 11,9% din pacientii tratati cu Humira si la 8,1% din pacientii care au primit placebo si comparator activ, care initial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive in Saptamana 24. Doi pacienti din cei 3441 tratati cu Humira in toate studiile clinice privind poliartrita reumatoida si artrita psoriazica au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacientilor s-a ameliorat in urma intreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrita lupica sau simptome care sa reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburari hepato-biliare

in studiile controlate de Faza 3 cu Humira, efectuate la pacienti cu poliartrita reumatoida si cu artrita psoriazica, cu o durata a perioadei de control variind intre 4 si 104 saptamani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 3,7% dintre pacientii tratati cu Humira si la 1,6% dintre pacientii din grupul de control.

in studiile controlate de Faza 3 cu Humira efectuate la pacienti cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara cu varsta de la 4 ani la 17 ani si la pacienti cu artrita asociata entezitei cu varsta de la 6 ani la 17 ani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 6,1% dintre pacientii tratati cu Humira si la 1,3% dintre pacientii din grupul de control. Cele mai multe cresteri ale ALT au avut loc atunci cand s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio crestere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc in studiul de Faza 3 cu Humira la pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara care aveau varsta de 2 ani pana la

mai putin de 4 ani.

in studiile controlate de Faza 3 cu Humira, efectuate la pacienti cu boala Crohn si colita ulcerativa, cu o durata a perioadei de control variind intre 4 si 52 saptamani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 0,9% dintre pacientii tratati cu Humira si la 0,9% dintre pacientii din grupul de control.

in studiile controlate de Faza 3 cu Humira, efectuate la pacienti copii cu boala Crohn, studii care au evaluat eficacitatea si siguranta a doua scheme de tratament de intretinere ajustate in functie de greutate care au urmat tratamentului de inductie ajustat in functie de greutate, pe o perioada de pana la 52 saptamani, s-a observat cresterea ALT ≥ 3 x LSN la 2,6% (5/192) dintre toti pacientii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la initierea tratamentului.

in studiile controlate de Faza 3 cu Humira efectuate la pacienti cu psoriazis in placi, cu o durata a perioadei de control variind intre 12 si 24 saptamani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 1,8% dintre pacientii tratati cu Humira si la 1,8% dintre pacientii din grupul de control.

Nicio crestere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc in studiul de Faza 3 cu Humira la pacientii copii si adolescenti cu psoriazis in placi.

in studiile controlate cu Humira (doze initiale de 80 mg in Saptamana 0 urmate de 40 mg o data la doua saptamani incepand cu Saptamana 1), la pacienti adulti cu uveita timp de pana la 80 saptamani cu

o expunere de 166,5 zile la pacientii tratati cu Humira si respectiv de 105,0 zile la pacientii din grupul control, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 2,4% dintre pacientii tratati cu Humira si la 2,4% dintre pacientii din grupul control.

in studiile clinice cu privire la toate indicatiile, pacientii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici si, in cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii si s-au remis pe parcursul continuarii tratamentului. Cu toate acestea, dupa punerea pe piata a medicamentului, la pacientii care au utilizat adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienta hepatica, precum si afectiuni hepatice mai putin severe, care pot preceda insuficienta hepatica, cum este hepatita, inclusiv hepatita autoimuna.

Tratament concomitent cu azatioprina/6-mercaptopurina

in studiile clinice privind boala Crohn la adulti, s-a observat o incidenta mai mare a reactiilor adverse legate de malignitate si de infectii grave atunci cand se utilizeaza concomitent Humira si azatioprina/6-mercaptopurina in comparatie cu utilizarea Humira in monoterapie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
 
in studiile clinice nu a fost observata o toxicitate care sa determine limitarea dozei. Cea mai mare doza evaluata a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doza mai mare de aproximativ 15 ori fata de doza recomandata.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroza tumorala alfa (TNF-α) Cod ATC: L04AB04

Mecanism de actiune

Adalimumab se leaga specific de TNF si neutralizeaza functia biologica a TNF blocand interactiunea acestuia cu receptorii TNF p55 si p75 de pe suprafata celulei.

De asemenea, adalimumab moduleaza reactiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificarile nivelurilor moleculelor de aderenta raspunzatoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 si ICAM-1 cu un CI50 de 0,1–0,2 nM).

Efecte farmacodinamice

La pacientii cu poliartrita reumatoida, dupa tratamentul cu Humira, a fost constatata o scadere rapida a nivelurilor reactantilor de faza acuta a inflamatiei (proteina C reactiva (CRP) si viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) si a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile initiale. Concentratiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1si MMP-3) care determina remodelarea tesuturilor raspunzatoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scazute dupa administrarea de Humira. Pacientii tratati cu Humira au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamatiei cronice.

S-a observat o scadere rapida a valorilor PCR dupa tratamentul cu Humira la pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara, boala Crohn, colita ulcerativa si hidradenita supurativa. La pacientii cu boala Crohn, a fost observata o scadere a numarului de celule care exprima markerii inflamatiei la nivelul colonului, inclusiv o scadere semnificativa a exprimarii TNFα. La pacientii tratati cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinala au pus in evidenta dovezi ale vindecarii mucoasei.

Eficacitate si siguranta clinica

Adulti cu poliartrita reumatoida

Administrarea Humira a fost evaluata la peste 3000 pacienti in toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoida. Eficacitatea si siguranta Humira in tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate in cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienti au fost tratati o perioada de pana la 120 luni.

in Studiul PR I au fost evaluati 271 pacienti, cu varsta ≥18 ani, cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, la care tratamentul cu cel putin un medicament antireumatic modificator de boala nu a dat rezultate si la care administrarea de metotrexat in doze saptamanale de 12,5 pana la 25 mg (10 mg daca manifestau intoleranta la metotrexat) nu a fost suficient de eficace si la care doza de metotrexat a ramas constanta la 10 pana la 25 mg saptamanal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg Humira sau placebo, din doua in doua saptamani, timp de 24 saptamani.

in Studiul PR II au fost evaluati 544 pacienti, cu varsta ≥18 ani, cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, la care tratamentul cu cel putin un medicament antireumatic modificator de boala nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg Humira subcutanat au fost administrate fie din doua in doua saptamani, cu administrare de placebo in saptamanile alternative, fie saptamanal, timp de 26 saptamani; placebo a fost administrat saptamanal pe aceeasi perioada. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boala.

in Studiul PR III au fost evaluati 619 pacienti cu varsta ≥18 ani, cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, care nu au raspuns suficient la metotrexat in doza de 12,5 pana la 25 mg sau care manifestau intoleranta la metotrexat in doza de 10 mg saptamanal. in cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. in primul grup s-au administrat injectii cu placebo, saptamanal, timp de 52 saptamani. in cel de-al doilea grup s-a administrat Humira in doza de 20 mg, saptamanal, timp de 52 saptamani. in cel de-al treilea grup s-a administrat Humira in doza de 40 mg, din doua in doua saptamani, cu administrare de placebo in saptamanile alternative. Dupa terminarea primelor 52 saptamani, 457 pacientii au fost inrolati intr-o faza de extensie deschisa, in care s-a administrat Humira in doza de 40 mg/MTX din doua in doua saptamani pe o perioada de pana la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat in primul rand siguranta medicamentului la 636 pacienti cu varsta ≥18 ani, cu poliartrita reumatoida activa, moderata pana la severa. Au fost admisi in studiu fie pacienti care nu mai fusesera niciodata tratati cu medicamente antireumatice modificatoare de boala, fie pacienti care si-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu conditia ca acesta sa fie mentinut pe o perioada de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat in administrarea de metotrexat, leflunomida, hidroxiclorochina, sulfasalazina si/sau saruri de aur. Pacientii au fost randomizati cu Humira in doza de 40 mg sau placebo din doua in doua saptamani, timp de 24 saptamani.

in Studiul PR V au fost evaluati 799 pacienti adulti, cu poliartrita reumatoida activa precoce moderata pana la severa (durata medie a bolii mai mica de 9 luni), pacienti netratati anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului in ceea ce priveste reducerea semnelor si simptomelor precum si rata progresiei deteriorarilor articulare in cazul utilizarii Humira 40 mg administrat la doua saptamani/terapie concomitenta cu metotrexat, Humira 40 mg la doua saptamani administrat in monoterapie si metotrexat in monoterapie, timp de 104 saptamani. La finalizarea primelor 104 saptamani, 497 pacienti au fost inrolati intr-o faza de extensie deschisa in care s-a administrat Humira 40 mg la doua saptamani pentru o perioda de pana la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II si III si obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienti care au prezentat un raspuns ACR 20 in Saptamana 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienti care au obtinut un raspuns ACR 50 in Saptamana 52. Studiile PR III si V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 saptamani si anume intarzierea progresiei bolii (evidentiata cu ajutorul parametrilor examinarii radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final si modificarea calitatii vietii.

Raspuns ACR

Procentul de pacienti tratati cu Humira care au obtinut un raspuns ACR 20, 50 si 70 a fost consecvent in studiile PR I, II si III. Raspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrata din doua in doua saptamani este prezentat in Tabelul 7.

Tabelul 7 Raspunsul ACR in cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienti)

a Studiul PR I la 24 saptamani, studiul PR II la 26 saptamani si studiul PR III la 24 si 52 saptamani

b 40 mg Humira administrate din doua in doua saptamani

c MTX = metotrexat

**p mai putin de 0,01, Humira fata de placebo

in studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor raspunsului ACR (numar de articulatii dureroase si tumefiate, evaluarea medicilor si pacientilor referitoare la activitatea bolii si la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) si valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate dupa 24 sau 26 saptamani comparativ cu placebo. in studiul PR III, aceste ameliorari s-au mentinut pe o durata de 52 saptamani.

in faza de extensie deschisa a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacientilor care au avut raspuns conform criteriilor ACR, atunci cand au fost evaluati, au mentinut raspunsul timp de pana la 10 ani. Din 207 pacienti, care au fost randomizati la tratament cu Humira 40 mg o data la doua saptamani, 114 pacienti au continuat Humira 40 mg la doua saptamani, timp de 5 ani. Dintre acestia, 86 pacienti (75,4%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienti (63,2%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 50 si 41 pacienti (36%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienti, 81 pacienti au continuat Humira 40 mg la doua saptamani, timp de 10 ani. Dintre acestia, 64 pacienti (79%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienti (69,1%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 50 si 43 pacienti (53,1%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 70.

in studiul PR IV, raspunsul ACR 20 la pacientii tratati cu Humira si tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decat in cazul pacientilor tratati cu placebo si tratamentul standard (p mai putin de 0,001).

in studiile PR I-IV, pacientii tratati cu Humira atinsesera deja atat raspuns ACR 20, cat si ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, dupa numai una sau doua saptamani de la initierea tratamentului.

in studiul PR V, in Saptamana 52, la pacientii cu poliartrita reumatoida precoce, netratati anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu Humira si metotrexat a dus la atingerea unui raspuns ACR mai rapid si semnificativ mai mare decat in cazul folosirii metotrexat in monoterapie si Humira in monoterapie. Raspunsurile au fost mentinute pana in Saptamana 104 (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Raspunsul ACR in cadrul studiului PR V (Procentul de pacienti)

in extensia deschisa a studiului PR V, ratele de raspuns ACR urmarite o perioada de pana la 10 ani s-au mentinut. Dintre cei 542 pacienti care au fost randomizati pentru Humira 40 mg la doua

saptamani, 170 pacienti au continuat tratamentul cu Humira 40 mg la doua saptamani timp de 10 ani. Dintre acestia, 154 pacienti (90,6%) au avut raspuns ACR 20; 127 pacienti (74,7%) au avut raspuns

ACR 50 si 102 pacienti (60,0%) au avut raspuns ACR 70.

in Saptamana 52, 42,9% din pacientii care au primit un tratament concomitent cu Humira si metotrexat au obtinut remisiune clinica (DAS28 (PCR) mai putin de 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienti care au primit metotrexat in monoterapie si 23,4% din pacientii care au primit Humira in monoterapie. Tratamentul concomitent cu Humira si metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic si statistic in ceea ce priveste obtinerea unei remisiuni a bolii la pacientii cu poliartrita reumatoida precoce moderata pana la severa, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p mai putin de 0,001) sau Humira in monoterapie (p mai putin de 0,001).

Raspunsul pentru cele doua grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecti randomizati initial la Humira in monoterapie sau la tratament asociat Humira/metotrexat si care au intrat in extensia deschisa a studiului, 171 subiecti au finalizat 10 ani de tratament cu Humira. Dintre acestia, 109 subiecti (63,7%) au fost raportati ca fiind in remisie la 10 ani.

Raspuns radiografic

in studiul PR III, in care pacientii tratati cu Humira au avut o durata medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulara structurala a fost evaluata radiografic si exprimata ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat si a componentelor sale, a scorului de eroziune si a scorului de ingustare a spatiului articular. La 6 si 12 luni pacientii care au primit Humira concomitent cu metotrexat au demonstrat o evolutie radiografica semnificativ mai redusa decat pacientii care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 9).

in faza de extensie deschisa a studiului PR III, la o parte dintre pacienti, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este mentinuta pe durata a 8 si 10 ani. Au fost evaluati radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienti tratati initial cu 40 mg Humira la doua saptamani. Printre acestia, 48 pacienti nu au demonstrat o evolutie a distrugerii structurale fata de starea initiala, exprimata ca modificare in 0,5 sau mai putin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluati radiologic 79 din 207 pacienti tratati initial cu Humira 40 mg la doua saptamani. Dintre acestia, 40 de pacienti nu au aratat nicio evolutie a distrugerii structurale definita de o schimbare fata de valoarea initiala, in SSTm de 0,5 sau mai putin.

Tabelul 9 Modificari radiografice medii peste 12 luni in cadrul Studiului PR III

a metotrexat

b intervale de siguranta de 95% pentru diferentele de modificare a scorurilor intre metotrexat si Humira.

c Pe baza analizei scorurilor

d ingustarea spatiului articular

in studiul PR V, distructia structurala a articulatiilor a fost evaluata radiologic si a fost formulata ca schimbare in Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 10).

Tabelul 10 Modificari medii radiografice in Saptamana 52, in cadrul Studiului PR V

a valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor metotrexat monoterapie si combinatia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

b valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor Humira monoterapie si combinatia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

c valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor Humira monoterapie si metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

Dupa 52 si respectiv 104 saptamani de tratament, procentul pacientilor la care nu s-a observat progresie (modificare fata de valoarea initiala a Scorului Sharp Total ≤0,5) a fost semnificativ mai mare in grupul tratat concomitent cu Humira si metotrexat (63,8% si respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat in monoterapie (37,4% si respectiv 33,5%, p mai putin de 0,001) si grupul tratat cu Humira in monoterapie (50,7%, p mai putin de 0,002 si respectiv 44,5%, p mai putin de 0,001).

in extensia deschisa a studiului PR V, la pacientii randomizati initial pentru metotrexat in monoterapie, pentru Humira in monoterapie si respectiv pentru tratament concomitent cu Humira/metotrexat, modificarea medie a scorului Sharp total modificat la nivelul anului al 10-lea fata de valoarea initiala a fost de 10,8, 9,2 si respectiv 3,9. Proportiile corespunzatoare de pacienti fara progresie radiografica au fost 31,3%, 23,7% si respectiv 36,7%.

Calitatea vietii si functionalitatea articulara

Calitatea vietii in functie de starea de sanatate si functia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sanatatii (Health Assessment Questionaire – HAQ) in toate cele patru studii adecvate si bine controlate si a fost un obiectiv primar prespecificat in Saptamana 52 in studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a Humira in toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ fata de situatia initiala, in Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeasi situatie a fost observata in studiul III in Saptamana 52.

Rezultatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra starii de sanatate, forma prescurtata) pentru toate dozele/schemele de administrare a Humira din cele patru studii sustin observatiile/rezultatele anterior anuntate cu scoruri semnificative statistic ale evaluarii componentei fizice precum si cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere si la domeniul vitalitatii pentru doza de 40 mg o data la 2 saptamani. in toate cele trei studii in care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observata o reducere semnificativa statistic a acesteia, asa cum a fost evaluata prin scorurile de evaluare functionala a terapiei pentru o boala cronica (FACIT).

in studiul PR III, majoritatea pacientilor care au atins ameliorarea functiei motorii si au continuat tratamentul, au mentinut ameliorarea pana in Saptamana 520 (120 luni) de tratament de tip "deschis". Ameliorarea calitatii vietii a fost masurata pana in Saptamana 156 (36 luni) si ameliorarea s-a mentinut pe parcursul acestei perioade.

in studiul PR V, imbunatatirea indicelui de dizabilitate HAQ si componenta fizica a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare in tratamentul concomitent cu Humira si metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat si Humira in monoterapie in Saptamana 52, imbunatatire care s-a mentinut pana in Saptamana 104 (p mai putin de 0,001). La cei 250 de subiecti care au finalizat faza de extensie deschisa a studiului, imbunatatirea functiei fizice a fost mentinuta pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Psoriazis in placi la adulti

Siguranta si eficacitatea Humira au fost studiate la pacienti adulti cu psoriazis in placi cronic (≥ 10% interesare BSA si PASI ≥ 12 sau ≥ 10) care au fost eligibili pentru tratamentul sistemic sau fototerapie in studii randomizate, dublu-orb. 73% dintre pacientii inrolati in Studiile I si II pentru Psoriazis au primit anterior tratament sistemic sau fototerapie. intr-un studiu randomizat dublu orb (Studiul Psoriazis III) au fost studiate de asemenea siguranta si eficacitatea Humira la pacientii adulti cu psoriazis in placi moderat pana la sever cu psoriazis concomitent al mainii si/sau al piciorului care erau eligibili pentru tratament sistemic.

Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) a evaluat 1212 pacienti in cursul a trei perioade de tratament. in perioada A, pacientii au primit placebo sau Humira la o doza initiala de 80 mg urmata de 40 mg o data la doua saptamani incepand la o saptamana de la doza initiala. Dupa 16 saptamani de tratament, pacientii care au obtinut cel putin un raspuns PASI 75 (imbunatatire a scorului PASI de cel putin 75% comparativ cu momentul initial), au intrat in perioada B si au primit deschis 40 mg Humira o data la doua saptamani. Pacientii care au mentinut raspunsul ≥ PASI 75 la Saptamana 33 si au fost initial randomizati la tratament activ in Perioada A, au fost re-randomizati in perioada C pentru a primi

40 mg Humira o data la doua saptamani sau placebo pentru inca 19 saptamani. in cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul initial a fost 18,9 si PGA la momentul initial a variat de la “moderat” (53% dintre subiectii inclusi) la “sever” (41%) la “foarte sever” (6%).

Studiul II pentru psoriazis (CHAMPION) a comparat eficacitatea si siguranta Humira fata de metotrexat (MTX) si placebo la 271 pacienti. Pacientii au primit placebo, o doza initiala de MTX de 7,5 mg urmata de cresteri ale dozelor pana in Saptamana 12, cu o doza maxima de 25 mg, sau o doza initiala de 80 mg Humira urmata de 40 mg o data la doua saptamani (cu incepere la o saptamana de la doza initiala) pentru 16 saptamani. Nu exista date disponibile care sa compare Humira si MTX pentru mai mult de 16 saptamani de tratament. Pacientii care au primit MTX si au obtinut un raspuns ≥ PASI 50 in Saptamana 8 si/sau 12 nu au primit cresteri suplimentare ale dozei. in cadrul tuturor grupurilor

de tratament, media scorului PASI la momentul initial a fost 19,7 si scorul PGA la momentul initial a variat de la “usor” ( mai putin de 1%) la “moderat” (48%) la “sever” (46%) la “foarte sever” (6%).

Pacientii care au participat la toate studiile de Faza 2 si Faza 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru inrolarea intr-un studiu de extensie, deschis, unde Humira a fost administrat pentru cel putin inca 108 saptamani.

in Studiile I si II pentru psoriazis, un obiectiv primar a fost procentul de pacienti care au obtinut raspuns PASI 75 de la momentul initial la Saptamana 16 (vezi Tabelele 11 si 12).

Tabelul 11 Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) - Rezultate privind eficacitatea la 16 saptamani

in Studiul I pentru psoriazis, 28% dintre pacientii care au avut raspuns PASI 75 si care au fost

re-randomizati la placebo in Saptamana 33 comparativ cu 5% care au continuat tratamentul cu Humira, p mai putin de 0,001, au experimentat “pierderea raspunsului adecvat” (scorul PASI dupa Saptamana 33 si in sau inainte de Saptamana 52 care a dus la un raspuns mai putin de PASI 50 raportat la momentul initial, cu o crestere de minim 6 puncte a scorului PASI raportat la Saptamana 33). Dintre pacientii care au pierdut raspunsul adecvat dupa re-randomizare la placebo, dupa care au fost inrolati apoi in studiul de extensie, deschis, 38% (25/66) si 55% (36/66) au obtinut din nou raspuns PASI 75 dupa 12 si respectiv 24 saptamani de la reluarea tratamentului.

Un total de 233 de pacienti care au avut raspuns PASI 75 in Saptamana 16 si Saptamana 33 au primit tratament continuu cu Humira pentru 52 saptamani in Studiul I pentru psoriazis si au continuat tratamentul cu Humira in studiul de extensie, deschis. Ratele de raspuns PASI 75 si PGA normal sau minim la acesti pacienti au fost de 74,7% si respectiv, 59,0%, dupa inca 108 saptamani de tratament deschis (un total de 160 saptamani). intr-o analiza in care toti pacientii care au abandonat studiul din

cauza reactiilor adverse sau lipsei de eficacitate, sau a fost necesara cresterea dozei, au fost considerati non-responsivi, ratele de raspuns PASI 75 si PGA normal sau minim la acesti pacienti au fost de 69,6% si respectiv, 55,7%, dupa inca 108 saptamani de tratament deschis (un total de 160 saptamani).

Un total de 347 pacienti responsivi stabili au participat la o evaluare privind intreruperea tratamentului si reluarea tratamentului in cadrul unui studiu de extensie, deschis. Pe parcursul perioadei de intrerupere a tratamentului, simptomele de psoriazis au revenit in timp, cu un timp median de recidiva (declinul PGA la “moderat” sau mai rau) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acesti pacienti nu au experimentat recidiva in timpul perioadei de intrerupere a tratamentului. Un total de 76,5% (218/285) dintre pacientii care au intrat in perioada de reluare a tratamentului au avut raspuns PGA “normal” sau “minim” dupa 16 saptamani de reluare a tratamentului, indiferent daca au recidivat in timpul perioadei de intrerupere a tratamentului (69,1%[123/178] si 88,8% [95/107] pentru pacientii care au recidivat si respectiv, nu au recidivat in timpul perioadei de intrerupere a tratamentului). in timpul reluarii tratamentului s-a observat un profil de siguranta similar cu cel de dinainte de intrerupere.

Au fost demonstrate imbunatatiri semnificative ale DLQI (Index Dermatologic de Calitate a Vietii) in Saptamana 16 fata de momentul initial comparativ cu placebo (Studiile I si II) si MTX (Studiul II). in Studiul I, imbunatatiri in scorurile medii ale componentelor fizice si mentale din SF-36 au fost de asemenea semnificative comparativ cu placebo.

intr-un studiu de extensie, deschis, pentru pacientii la care s-a crescut doza de la 40 mg o data la doua saptamani la 40 mg saptamanal din cauza unui raspuns PASI sub 50%, 26,4% (93/349) si 37,8 (132/349) dintre pacienti au obtinut raspuns PASI 75 in saptamana 12 si respectriv 24.

in Studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea si siguranta Humira fata de placebo la 72 pacienti cu placarde cronice moderate pana la severe de psoriazis si psoriazis palmar si/sau plantar. Pacientilor li s-a administrat o doza initiala de 80 mg Humira, urmata de 40 mg la fiecare doua saptamani (cu incepere la o saptamana de la doza initiala) sau placebo pentru 16 saptamani. in saptamana 16, o proportie statistic semnificativ mai mare de pacienti care au utilizat Humira au obtinut un raspuns PGA “fara leziuni” sau “cu leziuni minime” pentru maini si/sau picioare comparativ cu pacientii care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [P = 0,014]).

in Studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea si siguranta Humira fata de placebo la 217 pacienti adulti cu psoriazis unghial moderat pana la sever. Pacientii au primit o doza initiala de Humira 80 mg urmata de 40 mg la doua saptamani (cu incepere la o saptamana de la doza initiala) sau placebo, pentru 26 saptamani urmat de un tratament deschis cu Humira pentru inca 26 saptamani.

Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globala a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) si Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 13). Humira a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacientii cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanata (BSA≥10% (60% dintre pacienti) si BSA mai putin de 10% si ≥5% (40% dintre pacienti)).

Tabelul 13 Studiul IV pentru psoriazis Rezultate privind eficacitatea la 16, 26 si 52 saptamani

in saptamana 26, la pacientii tratati cu Humira s-au observat imbunatatiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vietii (DLQI).

Boala Crohn la adulti

Siguranta si eficacitatea Humira au fost evaluate la peste 1500 pacienti cu boala Crohn activa moderata pana la severa (Index de Activitate al Bolii Crohn (IABC) ≥220 si ≤450) in studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilati, corticosteroizi si/sau imunomodulatoare si 80% din pacienti au primit in continuare cel putin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definita ca IABC mai putin de 150) a fost evaluata in doua studii, BC I (CLASSIC I) si BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizati 299 pacienti fara antagonisti TNF; placebo in Saptamana 0 si 2, 160 mg Humira in Saptamana 0 si 80 mg in Saptamana 2, 80 mg in Saptamana 0 si 40 mg in Saptamana 2 si 40 mg in Saptamana 0 si 20 mg in Saptamana 2. in studiul BC II, 325 pacienti care nu au raspuns sau au avut intoleranta la infliximab au fost randomizati sa primeasca ori 160 mg Humira in saptamana 0 si 80 mg in Saptamana 2 sau placebo in Saptamana 0 si 2. Cei care nu au raspuns de la inceput la tratament au fost exclusi din studiu si de aceea acesti pacienti nu au fost evaluati in continuare.

in studiul BC III (CHARM) a fost evaluata mentinerea remisiei clinice. in studiul BC III, 854 pacienti au primit deschis 80 mg in Saptamana 0 si 40 mg in Saptamana 2. in Saptamana 4, pacientii au fost randomizati cu 40 mg la doua saptamani, 40 mg in fiecare saptamana, sau placebo, cu o durata totala a studiului de 56 saptamani. Pacientii cu raspuns clinic (scaderea IABC ≥70) in Saptamana 4 au fost stratificati si analizati separat de cei care nu au raspuns clinic in Saptamana 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis dupa Saptamana 8.

Inducerea remisiunii si ratele raspunsului din studiile BC I si BC II sunt prezentate in Tabelul 14.

Tabelul 14 Inducerea Remisiei Clinice si Raspuns (Procentul Pacientilor)

Toate valorile p sunt comparatii pereche ale rapoartelor Humira versus placebo

* p mai putin de 0,001

**p mai putin de 0,01

Rate de remisie asemanatoare s-au observat in saptamana 8 la tratamentele de initiere cu 160/80 mg si 80/40 mg, iar in grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent evenimente adverse.

in studiul BC III, in Saptamana 4, 58% (499/854) din pacienti au avut raspuns clinic si au fost evaluati in analiza initiala. Din cei cu raspuns clinic in Saptamana 4, 48% au fost expusi anterior unui alt tratament anti TNF. Mentinerea remisiei si ratele raspunsului clinic sunt prezentate in Tabelul 15.

Rezultatele remisiei clinice au ramas relativ constante indiferent de expunerea anterioara la antagonistii TNF.

in Saptamana 56, s-a observat o scadere semnificativa statistic a numarului de spitalizari determinate de boala si a numarului de interventii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 15 Mentinerea Remisiei Clinice si Raspunsul (Procentul Pacientilor)

* p mai putin de 0,001 pentru Humira versus placebo comparatii pereche ale rapoartelor

**p mai putin de 0,02 pentru Humira versus placebo comparatii pereche ale rapoartelor

a Pentru cei care au primit de la inceput corticosteroizi

Din pacientii care nu au raspuns in Saptamana 4, 43% dintre pacientii care au primit in continuare Humira, au raspuns pana in Saptamana 12, comparativ cu 30% dintre pacientii care au primit in continuare placebo. Aceste rezultate arata ca unii pacienti care nu au raspuns pana in Saptamana 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 saptamani. Continuarea tratamentului mai mult de 12 saptamani nu a avut ca rezultat un numar semnificativ mai mare de raspunsuri (vezi pct.4.2).

117 din 276 pacienti din studiul BC I si 272 din 777 pacienti din studiile BC II si III, au fost monitorizati pe o perioada de 3 ani de tratament deschis, cu adalimumab. 88 si respectiv 189 pacienti au continuat sa fie in remisie clinica. La 102 si respectiv 233 pacienti s-a mentinut raspunsul clinic (RC-100).

Calitatea vietii

in studiile BC I si BC II, imbunatatirea semnificativa statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsa in Saptamana 4 la pacientii randomizati cu Humira 80/40 mg si 160/80 mg, comparativ cu placebo si a fost semnalata de asemenea, in studiul BC III, in Saptamanile 26 si 56 la pacientii din grupul cu adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Uveita la adulti

in doua studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I si II) au fost evaluate siguranta si eficacitatea Humira la pacienti adulti cu panuveita posterioara, intermediara, non-infectioasa, excluzandu-se pacientii cu uveita anterioara izolata. Pacientii au primit placebo sau Humira cu o doza initiala de 80 mg, urmata de 40 mg la doua saptamani incepand cu prima saptamana dupa doza initiala. S-a acceptat administrarea concomitenta a unui imunosupresor non-biologic in doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienti cu uveita activa chiar daca au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orala in doza de 10 pana la 60 mg/zi). Toti pacientii au primit la data inrolarii in studiu o doza standardizata de prednison de 60 mg/zi la 2 saptamani, urmata de un program obligatoriu de scadere a dozei, cu intreruperea completa a tratamentului cu corticosteroizi pana in Saptamana 15.

Studiul UV II a evaluat 226 pacienti cu uveita inactiva care au necesitat la momentul initial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orala 10 pana la 35 mg/zi) pentru controlul

bolii. Pacientii au urmat ulterior un program obligatoriu de scadere a dozei, cu intreruperea completa a tratamentului cu corticosteroizi pana in Saptamana 19.

in ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost “timpul pana la aparitia esecului la tratament”. Esecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luand in considerare corioretinita inflamatorie si/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) si acuitatea vizuala optima corectata (AVCO).

Pacientii care au terminat Studiul UV I si UV II au fost eligibili pentru a fi inrolati intr-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durata planificata initial de 78 de saptamani. Pacientilor li s-a permis sa continue utilizarea medicamentului de studiu dupa saptamana 78 pana cand au putut avea acces la Humira.

Raspuns clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativa statistic a riscului de esec la tratament la pacientii tratati cu Humira comparativ cu pacientii care au primit placebo (vezi Tabelul 16). Ambele studii au demonstrat un efect precoce si sustinut al Humira asupra ratei de esec la tratament comparativ cu placebo (vezi fig. 1).

Tabelul 16 Timpul pana la aparitia esecului la tratament in Studiile UV I si UV II Analiza Tratament N Esec N (%) Timp median pana la esec (luni) SRa IC 95% pentru SRa Valoare p b

Nota: Esecul la tratament in Saptamana 6 sau dupa (Studiul UV I), sau in Saptamana 2 sau dupa (Studiul UV II), a fost inregistrat ca eveniment. intreruperile tratamentului din alte cauze in afara de esec la tratament au fost inregistrate la momentul intreruperii tratamentului.

a SR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scaderii proportionale a riscului avand ca factor tratamentul

b Valoare p din testul de tip log rank.

c NE = nu pot fi estimate. Mai putin de jumatate din subiectii cu risc au avut un eveniment.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier sumarizand timpul pana la esec la tratament in Saptamana 6 sau dupa (Studiul UV A) sau in Saptamana 2 sau dupa (Studiul UV II) RATA DE EsEC LA TRATAMENT (%) TIMP (LUNI) RATA DE EsEC LA TRATAMENT (%)

Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab

TIMP (LUNI)

Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab

Nota: P# = Placebo (Numar al Evenimentelor/Numar la Risc); A# = HUMIRA (Numar al Evenimentelor/Numar la Risc).

in Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componenta a esecului la tratament, diferente semnificative statistic in favoarea adalimumab comparativ cu placebo. in Studiul UV II, s-au observat diferente semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuala, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric in favoarea adalimumab.

Din cei 424 subiecti inclusi in extensia ne-controlata pe termen lung a Studiilor UV I si UV II, 60 subiecti au fost considerati neeligibili (de exemplu din cauza deviatiilor sau din cauza

complicatiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza interventiei chirurgicale asupra cataractei sau vitrectomiei) si au fost exclusi din analiza primara privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienti ramasi, 269 (74%) pacienti evaluabili au atins 78 saptamani de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluarii datelor observate, 216 (80,3%) au fost in stare de repaus al bolii (fara leziuni inflamatorii active, gradul celulelor CA ≤ 0,5 +, gradul HV ≤ 0,5 +) utilizand concomitent corticosteroizi in doze

≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2% ) au fost in stare de repaus fara utilizare de corticosteroizi. in saptamana 78, BCVA a fost fie imbunatatita, fie mentinuta (deteriorarea mai putin de 5 litere) la 88,6% din ochi. Datele dupa Saptamana 78 au fost in general in concordanta cu aceste rezultate, dar numarul de subiecti inrolati a scazut dupa aceasta data. in general, intre pacientii care au intrerupt studiul, 18% au intrerupt

tratamentul din cauza evenimentelor adverse si 8% din cauza raspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vietii

Rezultatele raportate de catre pacienti cu privire la functia vizuala au fost masurate, in ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. in Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost in favoarea Humira din punct de vedere numeric, cu diferente medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuala in general, durerea oculara, vederea de aproape, sanatatea mintala si scorul total si, in Studiul UV II, pentru acuitatea vizuala in general si sanatatea mintala. in Studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuala nu au fost in favoarea Humira din punct de vedere numeric pentru vederea cromatica si, in Studiul UV II, pentru vederea cromatica, vedere periferica si vederea de aproape.

Imunogenitate

Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociata cu cresterea clearance-ului si reducerea eficacitatii adalimumabului. Aparent nu exista o legatura intre prezenta anticorpilor anti-adalimumab si aparitia evenimentelor adverse.

La pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara cu varsta de 4 ani pana la 17 ani, au fost identificati anticorpi anti-adalimumab la 15,8% (27/171) dintre pacientii tratati cu adalimumab. in cazul pacientilor carora nu li s-a administrat concomitent metotrexat, incidenta a fost de 25,6% (22/86), fata de 5,9% (5/85) atunci cand adalimumab a fost utilizat ca medicatie suplimentara metotrexatului. La pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara cu varsta de 2 ani pana la

mai putin de 4 ani sau cu varsta de 4 ani si peste si cu greutatea mai putin de 15 kg, anticorpii anti-adalimumab au fost identificati la 7% (1/15) dintre pacienti si un pacient a primit concomitent metotrexat.

La pacientii cu artrita asociata entezitei, anticorpi anti-adalimumab au fost identificati la 10,9% (5/46) dintre pacientii care au utilizat tratament cu adalimumab. in cazul pacientilor carora nu li s-a administrat concomitent metotrexat, incidenta a fost de 13,6% (3/22), fata de 8,3% (2/24) atunci cand adalimumab a fost utilizat ca medicatie suplimentara metotrexatului.

Pacientii din Studiile I, II si III privind poliartrita reumatoida au fost testati repetat, in perioada cuprinsa intre luna 6 si luna 12, in vederea depistarii aparitiei anticorpilor anti-adalimumab. in studiile pivot, au fost identificati anticorpi anti-adalimumab la 5,5% (58/1053) dintre pacientii tratati cu adalimumab, fata de 0,5% (2/370) carora li se administra placebo. in cazul pacientilor carora nu li s-a administrat concomitent metotrexat, incidenta a fost de 12,4%, fata de 0,6% atunci cand adalimumab a fost utilizat ca medicatie suplimentara metotrexatului.

La pacientii copii si adolescenti cu psoriazis, anticorpi anti-adalimumab au fost identificati la 5/38 subiecti (13%) carora li s-a administrat 0,8 mg/kg adalimumab in monoterapie.

La pacientii adulti cu psoriazis, anticorpi anti-adalimumab au fost identificati la 77/920 subiecti (8,4%) carora li s-a administrat adalimumab in monoterapie.

La pacientii adulti cu placarde psoriazice care au urmat tratament de lunga durata cu adalimumab administrat in monoterapie si care au participat la studiul privind intreruperea si reluarea tratamentului, incidenta anticorpilor anti-adalimumab dupa reluarea tratamentului (11 din 482 subiecti, 2,3%) a fost similara cu incidenta anticorpilor observata inainte de intreruperea tratamentului (11 din 590 subiecti, 1,9%).

La pacientii copii si adolescenti cu boala Crohn activa, forma moderata pana la severa, incidenta aparitiei anticorpilor anti-adalimumab la pacientii carora li s-a administrat adalimumab a fost de 3,3%.

La pacientii cu boala Crohn, s-au identificat anticorpi anti-adalimumab la 7/269 subiecti (2,6%).

La pacientii adulti cu uveita non-fectioasa, anticorpii anti-adalimumab au fost identificati la 4,8% (12/249) dintre pacientii carora li s-a administrat adalimumab.

Deoarece analiza imunogenitatii este specifica medicamentului, comparatia ratelor aparitiei anticorpilor cu cele pentru celelalte medicamente nu este relevanta.

Copii si adolescenti

Artrita juvenila idiopatica (AJI)

Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara (AJIp)

Siguranta si eficacitatea Humira la copii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara activa sau in curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrita cu factor reumatoid negativ sau pozitiv si oligoartrita extinsa) au fost evaluate in doua studii (AJIp I si II).

AJIp I

Au fost studiate siguranta si eficacitatea administrarii Humira intr-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu varsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulara. in faza de preincludere deschisa (OL LI) pacientii au fost impartiti in doua grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) si grupul fara tratament concomitent cu MTX. Pacientii din grupul fara tratament concomitent cu MTX, fie nu primisera anterior MTX, fie au intrerupt tratamentul cu MTX cu cel putin doua saptamani anterior administrarii medicamentului de studiu. Pacientii au primit doza nemodificata de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si/sau prednison (≤0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). in faza OL LI, toti pacientii au primit Humira 24 mg/m2 pana la doza maxima de 40 mg, la doua saptamani timp, de 16 saptamani. Clasificarea pacientilor in functie de varsta, doza minima, mediana si maxima administrata in timpul fazei OL LI este prezentata in Tabelul 17.

Tabelul 17 Clasificarea pacientilor in functie de varsta si doza de adalimumab primita in timpul fazei OL LI

Pacientii au avut raspuns ACR 30 pediatric in Saptamana 16 au indeplinit conditiile sa fie randomizati in faza dublu orb (DO) si au primit fie Humira 24 mg/m2 pana la doza maxima de 40 mg fie placebo, o data la doua saptamani, timp de 32 saptamani suplimentare, sau pana la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt inrautatirea cu ≥30% de la faza initiala a ≥3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥2 articulatii active si o imbunatatire cu > 30% a cel mult 1 din 6 criterii.

Dupa 32 saptamani sau dupa reactivarea bolii, pacientii au indeplinit conditiile sa fie inrolati in faza deschisa prelungita.

Tabelul 18 Raspuns ACR 30 pediatric in studiul AJI

aRaspuns ACR 30/50/70 pediatric in Saptamana 48 semnificativ mai mare fata de cel al pacientilor din grupul placebo.

b p = 0,015

c p = 0,031

Printre pacientii care au raspuns in saptamana 16 (n=144), raspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a mentinut pana la sase ani, in faza deschisa, la pacientii care au primit Humira pe parcursul studiului. in total 19 subiecti, dintre care 11 din grupul de varsta intre 4 si 12 ani la momentul initierii si 8 din grupul de varsta intre 13 si 17 ani la momentul initierii, au fost tratati o perioada de 6 ani sau mai mult.

in general, raspunsurile au fost mai bune si doar la cativa pacienti au aparut anticorpii atunci cand au utilizat tratament asociat Humira cu MTX, in comparatie cu Humira in monoterapie. Luand in considerare aceste rezultate, se recomanda utilizarea Humira in asociere cu MTX si utilizarea Humira in monoterapie la pacientii pentru care utilizarea MTX nu este recomandata (vezi pct. 4.2).

AIJp II

Siguranta si eficacitatea Humira au fost evaluate intr-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu varsta intre 2 si mai putin de 4 ani, sau cu varsta de 4 ani si peste si cu greutatea mai putin de 15 kg) cu AJI forma poliarticulara activa moderata pana la severa. Pacientilor li s-a administrat Humira 24 mg/m2 suprafata corporala (SC) pana la maxim 20 mg la doua saptamani ca doza unica, injectie subcutanata timp de cel putin 24 saptamani. in timpul studiului majoritatea pacientilor a utilizat concomitent metotrexat,

s-a raportat ca putini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

in Saptamana 12 si Saptamana 24, raspunsul PedACR30 a fost 93,5% si respectiv 90%, utilizand datele observate. Procentul pacientilor cu PedACR50/70/90 in Saptamana 12 si Saptamana 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% si respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au raspuns (ACR pediatric 30) in Saptamana 24 (n = 27 din 30 de pacienti), in faza extinsa deschisa, la pacientii carora li s-a administrat Humira in toata aceasta perioada de timp, raspunsurile ACR 30 pediatric s-au mentinut timp de pana la 60 de saptamani. in general, 20 pacienti au fost tratati timp de 60 saptamani sau mai mult.

Artrita asociata entezitei

Siguranta si eficacitatea Humira au fost evaluate intr-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 pacienti copii (cu varsta de 6 ani pana la 17 ani) cu artrita asociata entezitei moderata. Pacientii au fost randomizati sa li se administreze o data la doua saptamani timp de 12 saptamani, fie Humira

24 mg/m2 suprafata corporala (SC) pana la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmata de o perioada deschisa timp in care pacientii au utilizat Humira 24 mg/m2 suprafata corporala (SC) pana la maxim 40 mg o data la doua saptamani timp de inca 192 saptamani. Criteriul final principal a fost cat s-a modificat procentual de la Faza initiala pana in Saptamana 12 in ceea ce

priveste numarul articulatiilor active cu artrita (edem nu din cauza deformarii sau a articulatiilor care au pierdut mobilitatea plus si/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scadere medie de -62,6% (modificare mediana procentuala -88,9%) la grupul care a utilizat Humira comparativ cu -11,6 (modificare mediana procentuala -50%) la pacientii care au primit placebo. imbunatatirea in ceea ce priveste numarul de articulatii active cu artrita s-a mentinut pe intreaga perioada deschisa pana in Saptamana 156 pentru 26 din 31 pacienti (84%) din grupul Humira care au ramas in studiu. Desi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacientilor au demonstrat o imbunatatire clinica a criterii finale secundare cum sunt numarul de localizari a entezitei, numarul de articulatii atribuite, numarul articulatiilor umflate, raspuns PedACR 50 si raspuns PedACR 70.

Psoriazis in placi la copii si adolescenti

Eficacitatea Humira a fost evaluata intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienti copii si adolescenti cu varsta incepand de la 4 ani, cu psoriazis in placi cronic, sever (definit printr-un Scor de evaluare globala a medicului (PGA) ≥ 4 sau mai mare de 20% interesare a suprafetei corporale (BSA) sau

mai mare de 10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau Indicele de severitate si extindere a psoriazisului (PASI) ≥ 20, sau PASI ≥ 10 cu interesare faciala, genitala sau palmara/plantara relevanta clinic) care nu au raspuns corespunzator la tratament topic si helioterapie sau fototerapie.

Pacientilor li s-a administrat Humira 0,8 mg/kg o data la doua saptamani (pana la 40 mg), 0,4 mg/kg o data la doua saptamani (pana la 20 mg), sau metotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg saptamanal (pana la 25 mg). in Saptamana16, mai multi pacienti randomizati la Humira 0,8 mg/kg au avut raspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decat cei randomizati la 0,4 mg/kg o data la doua saptamani sau metotrexat.

Tabelul 19: Rezultatele de eficacitate la 16 saptamani pentru psoriazis in placi la copii si adolescenti

Pacientii care au obtinut PASI 75 si PGA normal sau minim au intrerupt tratamentul timp de pana la 36 saptamani si au fost monitorizati pentru pierderea controlului asupra bolii (de exemplu o agravare a PGA cu cel putin 2 grade). Pacientii au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o data la doua saptamani pentru inca 16 saptamani si ratele de raspuns observate in timpul reluarii tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioara: raspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecti) si PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecti).

in perioada deschisa a studiului, raspunsurile PASI 75 si PGA normal sau minim au fost mentinute timp de pana la inca 52 saptamani fara noi semnale privind siguranta.

Boala Crohn la copii si adolescenti

Humira a fost evaluat intr-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea si siguranta tratamentului de inductie si de intretinere cu doze in functie de greutatea corporala ( mai putin de 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6 si 17 ani (inclusiv), cu boala Crohn moderata pana la severa (BC), definita ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor mai mare de 30. Trebuie ca pacientii sa nu fi raspuns la tratamentul conventional (inclusiv un corticosteroid si/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacientii trebuie sa fi pierdut anterior raspunsul sau sa aiba intoleranta la infliximab.

Toti pacientii au primit tratament de inductie deschis, cu o doza in functie de greutatea lor corporala initiala: 160 mg in Saptamana 0 si 80 mg in Saptamana 2 pentru pacientii ≥ 40 kg si 80 mg si 40 mg, respectiv, pentru pacientii mai putin de 40 kg.

in Saptamana 4, pacientii au fost randomizati 1:1 in functie de greutatea corporala la timp respectiv pentru a stabili doza redusa sau doza standard de intretinere cum sunt prezentate in Tabelul 20.

Rezultatele eficacitatii

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinica in saptamana 26, definita ca scorul IABC≤10.

Remisia clinica si raspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel putin 15 puncte fata de valoarea initiala) sunt prezentate in Tabelul 21. Rata de intrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate in Tabelul 22.

1 valoarea p pentru doza standard de comparatie versus doza redusa.

2 Tratamentul cu medicamente imunosupresante trebuie intrerupt in sau dupa Saptamana 26, numai la recomandarea investigatorului daca pacientul a intrunit criteriile de raspuns clinic. 3 definit ca inchidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul initial la cel putin 2 vizite consecutive post-initiale

Cresteri semnificative statistic (ameliorare) fata de valorile initiale in Saptamana 26 si 52 in Indicele de Masa Corporala si viteza de crestere in inaltime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorari statistice si clinice semnificative fata de valorile initiale au fost de asemenea observate in ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vietii (inclusiv IMPACT III).

O suta de pacienti (n=100) din studiul BC la copii si adolescenti au continuat intr-un studiu deschis de extensie pe termen lung. Dupa 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din 50 pacienti ramasi in studiu au continuat sa fie in remisie clinica si 92,0% (46/50) din pacienti au continuat sa aiba un raspuns clinic conform IABC.

Uveita la copii

Siguranta si eficacitatea Humira au fost evaluate intr-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 pacienti copii cu varsta de la 2 pana la mai putin de 18 ani cu AJI activa asociata cu uveita anterioara noninfectioasa care nu au raspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel putin 12 saptamani.

Pacientii au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (daca aveau mai putin de 30 kg) sau adalimumab 40 mg (daca aveau ≥ 30 kg) la doua saptamani asociat cu doza lor initiala de metotrexat.

Obiectivul primar a fost "timpul pana la aparitia esecului la tratament". Criteriile care au caracterizat esecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea sustinuta a inflamatiei oculare, ameliorarea partiala cu dezvoltarea comorbiditatilor oculare sustinute sau agravarea comorbiditatilor oculare, utilizarea neautorizata a medicamentelor concomitente si oprirea tratamentului pe o perioada lunga de timp.

Raspuns clinic

Adalimumab a intarziat semnificativ timpul pana la aparitia esecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 1, p mai putin de 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median pana la aparitia esecului la tratament a fost de 24,1 saptamani pentru subiectii tratati cu placebo, in timp ce la subiectii tratati cu adalimumab, timpul median pana la aparitia esecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai putin de jumatate dintre acesti subiecti au prezentat esec de tratament. Adalimumab a scazut semnificativ riscul de esec la tratament cu 75% fata de placebo, dupa cum este demonstrat de rata de risc (SR = 0,25 [Ii 95%: 0,12; 0,49]).

PROBABILITATEA DE EsEC LA TRATAMENT Figura 2: Curbele Kaplan-Meier sumarizand timpul pana la esec la tratament in studiul privind uveita la copii TIMP (SaPTaMaNI)

Tratment Placebo Adalimumab Nota: P = Placebo (Numar la risc); H = HUMIRA (Numar la risc).
 
 
Proprietati farmacocinetice
 
Absorbtie si distributie

Dupa administrarea subcutanata a 24 mg/m2 (doza maxima de 40 mg) la doua saptamani la pacientii cu artrita juvenila idiopatica (AJI) forma poliarticulara care aveau varsta intre 4 si 17 ani, media concentratiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori masurate din saptamana 20 pana in saptamana 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) in cazul in care s-a utilizat adalimumab fara metotrexat si de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) in cazul utilizarii concomitente a metotrexatului.

La pacientii cu AJI forma poliarticulara care aveau varsta intre 2 si 4 ani sau cu varsta de 4 ani si peste si cu greutatea mai putin de 15 kg doza de adalimumab 24 mg/m2, concentratiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumab au fost de 6 ± 6,1 µg/ml (101% VC) in cazul in care adalimumab a fost administrat fara metotrexat si de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% VC) in cazul in care s-a utilizat concomitent metotrexat.

Dupa administrarea a 24 mg/m2 (maxim 40 mg) subcutanat o data la doua saptamani la pacientii cu artrita asociata entezitei care aveau varsta de 6 ani pana la 17 ani, concentratiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumab (valori masurate in Saptamana 24) au fost de

8,8 ± 6,6 μg/ml atunci cand adalimumab s-a administrat fara metotrexat si de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci cand s-a administrat concomitent cu metotrexat.

Dupa administrarea subcutanata a 0,8 mg/kg (maxim 40 mg) o data la doua saptamani la copii si adolescenti cu psoriazis in placi cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentratiei minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

La pacientii copii si adolescenti cu boala Crohn moderata pana la severa, doza de inductie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg in saptamanile 0 si respectiv 2, in functie de greutatea corporala cu limita de 40 kg. in Saptamana 4, pacientii au fost randomizati 1:1 in grupuri de tratament de intretinere in functie de greutatea corporala, fie la doza standard (40/20 mg la doua saptamani) fie la doza redusa (20/10 mg la doua saptamani). Media (± DS) concentratiilor serice minime de adalimumab atinse in saptamana 4 a fost 15,7 ± 6,6 µg/ml pentru pacientii cu greutatea

≥ 40 kg (160/80 mg) si 10,6 ± 6,1 µg/ml pentru pacientii cu greutatea mai putin de 40 kg (80/40 mg).

Pentru pacientii care au mentinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentratiilor minime de adalimumab in saptamana 52 a fost 9,5 ± 5,6 µg/ml pentru grupul cu doza standard si 3,5 ± 2,2 µg/ml pentru grupul cu doza redusa. Concentratiile medii minime au fost mentinute la pacientii care au continuat sa primeasca tratament cu adalimumab o data la doua saptamani timp de 52 saptamani.

Pentru pacientii care au crescut doza de la o data la doua saptamani la doza saptamanala, media (± DS) concentratiilor serice ale adalimumab in saptamana 52 au fost 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, saptamanal) si de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, saptamanal).

Expunerea la adalimumab a pacientilor copii si adolescenti cu uveita a fost stabilita cu ajutorul modelarii si simularii farmacocinetice populationale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienti pediatrici in alte indicatii (psoriazis la copii, artrita juvenila idiopatica, boala Crohn la copii si artrita asociata entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea in cazul utilizarii unei doze de incarcare la copii cu varsta mai putin de 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indica faptul ca, in absenta metotrexatului, doza de incarcare poate duce la o crestere initiala a expunerii sistemice.

Relatia expunere-raspuns la copii si adolescenti

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacientii cu AJI (AJIp si AAE), s-a stabilit o relatie expunere-raspuns intre concentratiile plasmatice si raspunsul ACR 50 pediatric. Concentratia plasmatica aparenta a adalimumab care determina jumatate din probabilitatea maxima din raspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (Ii 95%: 1- 6 μg/ml).

Relatia expunere-raspuns intre concentratia de adalimumab si eficacitate la pacientii copii si adolescenti cu psoriazis in placi cronic sever a fost stabilita pentru PASI 75 si respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 si PGA normal sau minim au crescut cu cresterea concentratiei de adalimumab, ambele cu o EC50 aparenta similara de aproximativ 4,5 μg/ml (Ii 95% 0,4-47,6 si respectiv 1,9-10,5).

Adulti

Dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de 40 mg, absorbtia si distributia adalimumab a fost lenta, cu atingerea concentratiilor plasmatice maxime dupa aproximativ 5 zile de la administrare.

Biodisponibilitatea absoluta medie a adalimumab estimata din trei studii in urma administrarii unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. Dupa administrarea de doze unice intravenoase variind intre 0,25 si 10 mg/kg, concentratiile au fost proportionale cu doza. Dupa doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat intre 11 si 15 ml/ora, volumul de distributie (Vss) a variat intre 5 si

6 litri, iar timpul de injumatatire mediu de faza terminala a fost de aproximativ doua saptamani. Concentratiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai multi pacienti cu poliartrita reumatoida a variat intre 31-96% din concentratiile plasmatice.

Dupa administrarea subcutanata a 40 mg adalimumab la doua saptamani la pacientii adulti cu poliartrita reumatoida (PR), media concentratiilor inainte de urmatoarea doza, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fara administrarea concomitenta de metotrexat) si respectiv de 8 pana la 9 µg/ml (cu administrarea concomitenta de metotrexat). Concentratiile plasmatice inainte de urmatoarea doza de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proportional cu doza, dupa administrarea subcutanata a 20, 40 si 80 mg la doua saptamani si saptamanal.

La pacientii adulti cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentratiei minime a fost de 5 μg/ml in timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o data la doua saptamani in monoterapie.

La pacientii cu boala Crohn, se ating concentratii plasmatice de adalimumab inaintea urmatoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml in timpul perioadei de initiere la doza de incarcare Humira 80 mg in Saptamana 0 urmata de Humira 40 mg in Saptamana 2. La doza de incarcare Humira 160 mg in Saptamana 0 urmata de Humira 80 mg in Saptamana 2, se ating concentratii plasmatice de adalimumab inaintea urmatoarei doze de aproximativ 12 µg/ml in timpul perioadei de initiere. S-a observat la pacientii cu boala Crohn care au primit o doza de intretinere Humira 40 mg la doua saptamani, o medie a concentratiilor inainte de urmatoarea doza, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.

La pacientii adulti cu uveita, o doza de incarcare de adalimumab 80 mg in Saptamana 0 urmata de adalimumab 40 mg la doua saptamani in Saptamana 1, a avut ca rezultat concentratii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 pana la 10 µg/ml.

Modelarea si simularea farmacocinetica si farmacocinetica/farmacodinamica a populatiei au anticipat expunerea si eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacientii tratati cu 80 mg la doua saptamani atunci cand s-a comparat cu administrarea a 40 mg in fiecare saptamana (inclusiv pacienti adulti cu PR, HS, CU, BC sau Ps, si pacienti copii si adolescenti cu greutatea ≥ 40 kg cu BC).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populationale cu date de la peste 1300 pacienti au dezvaluit o tendinta catre un clearance aparent mai mare al adalimumab odata cu cresterea greutatii corporale. Dupa ajustarea dozei in functie de diferentele de greutate, sex si varsta au parut sa aiba un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentratiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacientii cu AAA masurabili.

Insuficienta hepatica sau renala

Humira nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala.

Date preclinice de sigurantaDatele non-clinice din studii de toxicitate dupa doza unica, de toxicitate dupa doze repetate si de genotoxicitate, nu au evidentiat nici un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltarii embrio-fetale/evolutiei perinatale a fost efectuat la maimute cynomolgus cu doze de 0, 30 si 100 mg/kg (9-17 maimute/grup) si nu a evidentiat leziuni ale fetilor datorate administrarii adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate si nici o evaluare standard a fertilitatii si a toxicitatii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzatoare pentru un anticorp cu reactivitate incrucisata limitata pentru TNF-ul rozatoarelor si din cauza prezentei unor anticorpi neutralizanti la rozatoare.