Indicatii
Artrita juvenila idiopatica
Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara
Humira in asociere cu metotrexat este indicat in tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulara, la pacienti cu varsta de 2 ani si peste, atunci cand raspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boala (MARMB) a fost inadecvat. Humira poate fi administrat in monoterapie in caz de intoleranta la metotrexat sau atunci cand tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea in monoterapie). Nu a fost studiata utilizarea Humira la pacienti cu varsta sub 2 ani.
Artrita asociata entezitei
Humira este indicat in tratamentul artritei asociata entezitei la pacienti cu varsta de 6 ani si peste, care nu au avut un raspuns adecvat la tratamentul conventional sau care au intoleranta la acest tratament (vezi pct. 5.1).
Psoriazis in placi la copii si adolescenti
Humira este indicat pentru tratamentul psoriazisului in placi cronic sever la copii si adolescenti cu varsta incepand de la 4 ani care nu au raspuns corespunzator sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic si fototerapii.
Hidradenita supurativa la adolescenti
Humira este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversa) active, moderata pana la severa, la pacientii adolescenti de la varsta de 12 ani care nu au raspuns corespunzator la tratamentul sistemic conventional pentru HS (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Boala Crohn la copii
Humira este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderata pana la severa, la copii (de la varsta de 6 ani) atunci cand nu au raspuns la tratamentul conventional, inclusiv la tratamentul nutritional initial si la medicamente corticosteroidiene si/sau imunosupresoare, sau la pacientii care au intoleranta la aceste tratamente sau carora le sunt contraindicate.
Colita ulcerativa la copii
Humira este indicat in tratamentul colitei ulcerative active, forma moderata pana la severa, la pacientii copii si adolescenti (de la varsta de 6 ani) care nu au avut un raspuns adecvat la tratamentul conventional, inclusiv la corticosteroizi si/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care au intoleranta la aceste tratamente sau carora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.
Uveita la copii
Humira este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infectioase cronice la copii cu varsta de la 2 ani care nu au avut un raspuns adecvat sau au intoleranta la tratamentul conventional, sau pentru care tratamentul conventional este inadecvat.
Dozaj
Tratamentul cu Humira trebuie initiat si supravegheat de medici specialisti cu experienta in diagnosticarea si tratamentul afectiunilor pentru care este indicat Humira. Inainte de initierea tratamentului cu Humira, medicii oftalmologi sunt sfatuiti sa se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienta in aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacientii tratati cu Humira trebuie sa primeasca un Card de avertizare al pacientului.
Dupa instruirea corespunzatoare asupra tehnicii de injectare, pacientii pot sa-si autoadministreze Humira daca medicul lor considera ca acest lucru este adecvat si daca se asigura supravegherea medicala in functie de necesitati.
In timpul tratamentului cu Humira, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi si/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.
Doze
Copii si adolescenti
Artrita juvenila idiopatica
Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara de la varsta de 2 ani
Doza de Humira recomandata pentru pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara cu varsta de la 2 ani este se stabileste in functie de greutate (Tabelul 1). Humira se administreaza injectabil subcutanat la doua saptamani.
Tabelul 1. Doza de Humira la pacienti cu Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara Greutate pacient Doza
10 kg pana la sub 30 kg 20 mg la doua saptamani
30 kg 40 mg la doua saptamani
Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de regula, in cursul a 12 saptamani de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata atent in cazul pacientilor care nu raspund la tratament in timpul acestei perioade.
Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Humira la pacienti cu varsta mai mica de 2 ani.
Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.
Artrita asociata entezitei
Doza de Humira recomandata pentru pacientii cu artrita asociata entezitei cu varsta de la 6 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 2). Humira se administreaza o data la doua saptamani prin injectie subcutanata.
Tabelul 2. Doza de Humira la pacienti cu artrita asociata entezitei Greutate pacient Doza
15 kg pana la sub 30 kg 20 mg la doua saptamani
30 kg 40 mg la doua saptamani
Humira nu a fost studiat la pacientii cu artrita asociata entezitei cu varsta mai mica de 6 ani.
Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.
Psoriazis in placi la copii si adolescenti
Doza de Humira recomandata pentru pacientii cu psoriazis in placi cu varsta de la 4 ani pana la 17 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 3). Humira se administreaza prin injectie subcutanata.
Tabelul 3. Doza de Humira la copii cu psoriazis in placi Greutate pacient Doza
15 kg pana la sub 30 kg Doza de inductie de 20 mg, urmata
de doza de 20 mg administrata la doua saptamani incepand cu prima saptamana dupa doza initiala
30 kg Doza de inductie de 40 mg, urmata de doza de 40 mg administrata la doua saptamani incepand cu prima
saptamana dupa doza initiala
Continuarea tratamentului peste 16 saptamani trebuie atent evaluata la pacientii care nu raspund la tratament in aceasta perioada.
Daca este indicata reluarea tratamentului cu Humira, trebuie urmate recomandarile de mai sus referitoare la doza si la durata tratamentului.
Siguranta Humira la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis in placi a fost evaluata pentru o perioada medie de 13 luni.
Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Humira la copii cu varsta mai mica de 4 ani.
Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.
Hidradenita supurativa la adolescenti (de la varsta de 12 ani, cu greutatea de cel putin 30 kg)
Nu s-au desfasurat studii clinice cu Humira la pacientii adolescenti cu HS.
Doza de Humira la acesti pacienti a fost stabilita conform modelarii si simularii farmacocinetice (vezi pct 5.2).
Doza de Humira recomandata este de 80 mg in saptamana 0 urmata de 40 mg la doua saptamani incepand cu saptamana 1 prin injectie subcutanata.
La pacientii adolescenti care nu au raspuns corespunzator la Humira 40 mg la doua saptamani, se poate lua in considerare o crestere a dozei la 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani.
Daca este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice in timpul tratamentului cu Humira. Se recomanda ca in timpul tratamentului cu Humira, pacientii sa spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.
Continuarea tratamentului dupa 12 saptamani trebuie reconsiderata atent la pacientii care nu au nicio ameliorare in timpul acestei perioade de timp.
Daca este necesara intreruperea tratamentului cu Humira, acesta poate fi reluat ulterior, daca este cazul.
Beneficiul si riscul continuarii pe termen lung al tratamentului trebuie sa fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulti la pct 5.1).
Pentru copiii cu varsta mai mica de 12 ani, utilizarea Humira nu este relevanta pentru aceasta indicatie.
Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.
Boala Crohn la copii si adolescenti
Doza de Humira recomandata pentru pacientii cu boala Crohn cu varsta de la 6 ani la 17 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 4). Humira se administreaza prin injectie subcutanata.
Tabelul 4. Doza de Humira la copii cu boala Crohn
| Greutate pacient | Doza de inductie | Doza de mentinere incepand cu Saptamana 4 |
| sub 40 kg | in cazul in care este necesar un raspuns mai rapid la tratament, cu constientizarea faptului ca riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci cand se utilizeaza o doza mai mare de inductie, poate fi utilizata urmatoarea doza: | 20 mg la doua saptamani |
| ≥ 40 kg | in cazul in care este necesar un raspuns mai rapid la tratament, cu constientizarea faptului ca riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci cand se utilizeaza o doza mai mare de inductie, poate fi utilizata urmatoarea doza: | 40 mg la doua saptamani |
40 mg in saptamana 0 si 20 mg in saptamana 2
80 mg in saptamana 0 si 40 mg in saptamana 2
80 mg in saptamana 0 si 40 mg saptamana 2
160 mg in saptamana 0 si 80 mg in saptamana 2
Pacientii care nu au avut un raspuns adecvat, pot beneficia de cresterea dozei:
sub 40 kg: 20 mg saptamanal
40 kg: 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani
Continuarea tratamentului trebuie atent evaluata la pacientii care nu raspund la tratament pana in saptamana 12.
Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Humira la copii cu varsta mai mica de 6 ani.
Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.
Colita ulcerativa la copii si adolescenti
Doza de Humira recomandata pentru pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu colita ulcerativa se stabileste in functie de greutatea corporala (Tabelul 5). Humira se administreaza prin injectie subcutanata.
Tabelul 5. Doza de Humira pentru pacientii copii si adolescenti cu colita ulcerativa
| Greutatea pacientului | Doza de inductie | Doza de intretinere incepând cu Saptamâna 4* |
| sub 40 kg | ||
| ≥ 40 kg | injectii a 40 mg intr-o zi) |
80 mg in Saptamana 0 (administrata sub forma de doua injectii a 40 mg intr-o zi) si
40 mg in Saptamana 2 (administrata sub forma de o injectie a 40 mg)
40 mg la doua saptamani
160 mg in Saptamana 0 (administrata sub forma de patru injectii a 40 mg intr-o zi sau de doua injectii a 40 mg pe zi timp de doua zile consecutive) si
80 mg in Saptamana 2 (administrata sub forma de doua
80 mg la doua saptamani
* Pacientii copii si adolescenti care implinesc varsta de 18 ani in timpul tratamentului cu Humira ar trebuie sa continue cu doza de intretinere prescrisa.
Continuarea tratamentului peste 8 saptamani trebuie evaluata cu atentie la pacientii care nu raspund la tratament in aceasta perioada.
Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Humira la copii cu varsta mai mica de 6 ani.
Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.
Copii si adolescenti cu uveita
Doza de Humira recomandata pentru pacientii copii cu uveita cu varsta de la 2 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 6). Humira se administreaza prin injectie subcutanata.
La copii si adolescenti cu uveita, nu exista date privind utilizarea tratamentului cu Humira fara tratament asociat cu metotrexat.
Tabelul 6. Doza de Humira la pacienti copii cu uveita Greutate pacient Doza
sub 30 kg 20 mg la doua saptamani asociat cu metotrexat
30 kg 40 mg la doua saptamani asociat cu metotrexat
Atunci cand se initiaza tratamentul cu Humira, o doza de incarcare de 40 mg pentru pacientii cu greutatea sub 30 kg sau 80 mg pentru pacientii cu greutatea 30 kg poate fi administrata cu o saptamana inainte de inceperea tratamentului de mentinere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de incarcare cu Humira la copii cu varsta sub 6 ani (vezi pct. 5.2).
Pentru aceasta indicatie, utilizarea medicamentului Humira la copii cu varsta mai mica de 2 ani nu este relevanta.
Se recomanda ca beneficiul si riscul continuarii tratamentului pe termen lung sa fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).
Humira poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme de prezentare in functie de nevoile individuale de tratament.
Insuficienta renala si/sau hepatica
Humira nu a fost studiat in cadrul acestor populatii de pacienti. Nu se pot face recomandari asupra dozei.
Mod de administrare
Humira se administreaza subcutanat. Instructiuni complete privind administrarea sunt disponibile in prospect.
Humira este disponibil si cu alte concentratii si sub alte forme de prezentare.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii mentionati la pct. 6.1. Tuberculoza activa sau alte infectii grave cum sunt stari septice si infectii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienta cardiaca moderata pana la severa (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).
Atentionari
Trasabilitate
Denumirea si numarul lotului medicamentului administrat trebuie sa fie inregistrate in mod clar in vederea imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice.
Infectii
Pacientii care utilizeaza antagonisti TNF au un risc crescut de aparitie a infectiilor severe. Alterarea functiei pulmonare creste riscul de aparitie a infectiilor. Prin urmare, pacientii trebuie monitorizati atent in vederea detectarii infectiilor, inclusiv a tuberculozei, inainte, in timpul si dupa tratamentul cu Humira. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura pana la patru luni, monitorizarea trebuie continuata pe intreg parcursul acestei perioade.
Tratamentul cu Humira nu trebuie initiat in cazul pacientilor cu infectii active, inclusiv infectii cronice sau localizate, pana cand acestea nu sunt controlate. Inainte de inceperea tratamentului cu Humira, trebuie luate in considerare riscul si beneficiile tratamentului in cazul pacientilor care au fost expusi la tuberculoza si a pacientilor care au calatorit in zone cu risc crescut de tuberculoza sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza (vezi Alte infectii oportuniste).
Pacientii care dezvolta o noua infectie pe durata tratamentului cu Humira trebuie monitorizati atent si supusi unei evaluari complete a diagnosticului. Administrarea Humira trebuie intrerupta daca un pacient prezinta o noua infectie grava sau sepsis si trebuie inceput un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, pana cand infectia este controlata. Este necesara prudenta din partea medicilor atunci cand trebuie sa se ia in considerare recomandarea tratamentului cu Humira la pacientii cu antecedente de infectii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infectii, inclusiv utilizarea concomitenta a medicamentelor imunosupresoare.
Infectii grave
S-au raportat infectii grave, inclusiv sepsis cauzat de infectii bacteriene, micobacteriene, infectii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infectii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza si pneomocistoza, la pacientii care utilizeaza Humira.
Alte infectii grave raportate in studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septica si septicemia. S-au raportat spitalizari sau decese ca urmare a infectiilor.
Tuberculoza
Au fost raportate cazuri de tuberculoza, inclusiv reactivarea si debutul tuberculozei la pacientii care utilizeaza Humira. Raportarile includ cazuri de tuberculoza pulmonara si extrapulmonara (ca de exemplu forma diseminata).
Inainte de initierea tratamentului cu Humira, toti pacientii trebuie evaluati pentru depistarea tuberculozei active si inactive (latente). Aceasta evaluare trebuie sa includa un control medical detaliat al pacientilor, care sa cuprinda antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoza activa, precum si tratament imunosupresor anterior si/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreactia la tuberculina si radiografia toracica) trebuie efectuate la toti pacientii (se pot aplica recomandari locale). Este recomandat ca efectuarea si rezultatele acestor teste sa fie inregistrate pe Cardul de avertizare al pacientului. Se reaminteste medicilor care prescriu acest medicament, riscul aparitiei rezultatelor fals negative ale intradermoreactiei la tuberculina, mai ales la pacientii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisa.
Daca este diagnosticata tuberculoza activa, tratamentul cu Humira nu trebuie initiat (vezi pct. 4.3).
In toate situatiile descrise in continuare, trebuie analizat cu atentie raportul beneficiu/risc al tratamentului.
Daca este suspectata tuberculoza latenta, trebuie consultat un medic specialist in tratamentul tuberculozei.
Daca este diagnosticata tuberculoza latenta, inainte de inceperea tratamentului cu Humira trebuie initiat un tratament corespunzator pentru tuberculoza latenta, folosind profilaxia antituberculoasa, conform recomandarilor locale.
Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luata in considerare inainte de initierea tratamentului cu Humira la pacientii cu mai multi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoza, chiar daca testul pentru tuberculoza este negativ, precum si la pacientii cu antecedente de tuberculoza latenta sau activa pentru care nu se poate confirma o perioada corespunzatoare de tratament.
Chiar daca s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoza, au aparut cazuri de tuberculoza reactivata la pacientii tratati cu Humira. Unii pacienti care au fost tratati cu succes pentru tuberculoza activa, au dezvoltat din nou tuberculoza in timpul tratamentului cu Humira.
Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite consult medical daca in timpul sau dupa tratamentul cu Humira apar semne/simptome care sugereaza infectia tuberculoasa (de exemplu tuse persistenta, astenie/scadere ponderala, subfebrilitate, apatie).
Alte infectii oportuniste
Au fost raportate infectii oportuniste, inclusiv infectii micotice invazive, la pacientii care utilizeaza Humira. Aceste infectii nu sunt intotdeauna recunoscute la pacientii care utilizeaza antagonisti TNF si acest lucru a dus la intarzieri in administrarea tratamentului adecvat, uneori avand ca rezultat decesul.
Trebuie suspectata o infectie micotica invaziva in cazul pacientilor care prezinta semne si simptome cum sunt febra, stare de rau, pierdere in greutate, transpiratii, tuse, dispnee si/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe insotite sau nu de soc si trebuie intrerupt imediat tratamentul cu Humira. La acesti pacienti, diagnosticarea si administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie sa se faca in urma consultului unui medic cu expertiza in ingrijirea pacientilor cu infectii micotice invazive.
Reactivarea hepatitei B
Reactivarea hepatitei B are loc la pacientii carora li se administreaza antagonisti de TNF, inclusiv Humira si care sunt purtatori cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafata pozitiv). Unele cazuri au avut o evolutie letala. Inaintea initierii tratamentului cu Humira, pacientii trebuie testati din punct de vedere a prezentei infectiei VHB. Pentru pacientii cu test pozitiv pentru infectia cu hepatita B, se recomanda consultul unui medic specialist cu experienta in tratamentul hepatitei B.
Purtatorii VHB care necesita tratament cu Humira trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste semnele si simptomele infectiei active cu VHB in timpul tratamentului si cateva luni dupa terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzatoare privind prevenirea reactivarii HVB la pacientii purtatori de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonisti de TNF. Administrarea Humira trebuie intrerupta la pacientii la care apare reactivarea hepatitei B si trebuie initiat un tratament eficace antiviral cu tratament de sustinere adecvat.
Evenimente neurologice
Antagonistii TNF (factor de necroza tumorala), printre care si Humira, au fost asociati in situatii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice si/sau a parametrilor radiologici de boala demielinizanta a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple si nevritei optice si de boala demielinizanta periferica, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Humira trebuie sa fie prudenti in cazul pacientilor cu afectiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; in cazul in care apare oricare dintre aceste afectiuni trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Humira. Exista o asociere cunoscuta intre uveita intermediara si bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacientii cu uveita intermediara non-infectioasa, inainte de inceperea tratamentului si, in mod regulat, in timpul tratamentului cu Humira, trebuie efectuata evaluare neurologica pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau in curs de aparitie.
Reactii alergice
In timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reactii alergice grave asociate cu utilizarea Humira. In timpul studiilor clinice, reactiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Humira au fost raportate ca fiind mai putin frecvente. Dupa administrarea Humira, au fost raportate reactii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Daca apare o reactie anafilactica sau alta reactie alergica grava, administrarea de Humira trebuie intrerupta imediat si trebuie initiat un tratament corespunzator.
Imunosupresie
In cadrul unui studiu in care au fost inclusi 64 pacienti cu poliartrita reumatoida care au fost tratati cu Humira, nu s-a evidentiat scaderea hipersensibilitatii de tip intarziat, scaderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numarului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage si de neutrofile.
Afectiuni maligne si limfoproliferative
In etapa de control a studiilor clinice privind antagonistii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afectiuni maligne inclusiv limfom in cazul pacientilor care au primit antagonisti TNF comparativ cu pacientii din grupul de control. Totusi, incidenta a fost rara. In observatiile de dupa punere pe piata, s-au raportat cazuri de leucemie la pacientii tratati cu antagonisti TNF. Exista o crestere a riscului initial privind aparitia limfoamelor si a leucemiei la pacientii cu poliartrita reumatoida cu boala inflamatorie foarte activa si de lunga durata, care complica estimarea gradului de risc. Pe baza cunostintelor actuale, nu poate fi exclus riscul aparitiei limfoamelor, leucemiei si a altor afectiuni maligne la pacientii tratati cu antagonisti TNF.
Dupa punerea pe piata, s-au raportat afectiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenti si tineri (cu varsta de pana la 22 ani) tratati cu antagonisti TNF (tratament initiat la varsta 18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afectiuni maligne si au inclus afectiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul aparitiei afectiunilor maligne la copiii si adolescentii tratati cu antagonisti TNF.
Dupa punerea pe piata au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afectiune cu evolutie grava si de obicei este letala. Unele dintre aceste limfoame cu celule T aparute in timpul tratamentului cu Humira s-au intalnit la pacientii tineri carora li se administra concomitent tratament cu azatioprina sau
6-mercaptopurina utilizate pentru tratamentul afectiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat in considerare cu atentie riscul potential in cazul utilizarii concomitente a azatioprinei sau a
6-mercaptopurinei cu Humira. Nu poate fi exclus riscul de aparitie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu Humira (vezi pct. 4.8).
Nu au fost derulate studii clinice care sa includa pacienti cu afectiuni maligne in antecedente sau pacienti care au continuat tratamentul cu Humira dupa aparitia de boli maligne in timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precautii suplimentare atunci cand se ia in considerare initierea tratamentului cu Humira la acesti pacienti (vezi pct. 4.8).
Inainte de inceperea tratamentului cu Humira si in timpul tratamentului, toti pacientii si mai ales pacientii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacientii cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA, trebuie examinati pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom si carcinom cu celule Merkel la pacientii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).
Intr-un studiu clinic de tatonare evaluand utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacientii tratati cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate pana la severe, mai multe cazuri de afectiuni maligne, mai ales la nivelul plamanului, capului sau gatului. Toti pacientii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avuta grija atunci cand se utilizeaza antagonisti TNF la pacientii BPOC precum si la pacientii cu risc crescut pentru afectiunile maligne cauzate de fumatul intens.
Din datele actuale, nu se cunoaste daca tratamentul cu adalimumab influenteaza riscul de aparitie al displaziei sau al cancerului de colon. Toti pacientii cu colita ulcerativa care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienti cu colita ulcerativa prezenta de un timp indelungat sau colangita sclerozanta primara) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testati pentru displazie la intervale regulate de timp inainte de tratament si
pe durata bolii. Aceasta evaluare trebuie sa includa colonoscopie si biopsie conform recomandarilor locale.
Reactii hematologice
Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastica in cazul tratamentului cu antagonisti de TNF. In cazul folosirii Humira au fost raportate reactii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativa clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toti pacientii care primesc Humira trebuie atentionati sa solicite imediat consult medical daca apar semne si simptome care sugereaza tulburari hematologice (de exemplu febra persistenta, echimoze, sangerare, paloare). Intreruperea tratamentului cu Humira trebuie luat in considerare in cazul pacientilor care au tulburari hematologice semnificative.
Vaccinari
Intr-un studiu la 226 subiecti adulti cu poliartrita reumatoida care au fost tratati cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate raspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 si la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundara a infectiei de catre vaccinurile cu virus viu la pacientii care primesc Humira.
Se recomanda ca pacientii pediatrici, daca este posibil, sa fie adusi la zi cu imunizarile, in concordanta cu recomandarile actuale privind imunizarea, inainte de inceperea tratamentului cu Humira.
Pacientii tratati cu Humira pot primi vaccinarile curente, cu exceptia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expusi in utero la adalimumab, nu este recomandata administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doza de adalimumab administrata mamei in timpul sarcinii.
Insuficienta cardiaca congestiva
Intr-un studiu clinic utilizand alt antagonist TNF, a fost observata agravarea insuficientei cardiace congestive si cresterea mortalitatii determinate de insuficienta cardiaca congestiva. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficientei cardiace congestive la pacientii care au primit tratament cu Humira. Humira trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara (clasa I/II NYHA). Humira este contraindicata in cazul insuficientei cardiace moderate pana la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Humira trebuie intrerupt la pacientii la care apar simptome noi de insuficienta cardiaca congestiva sau se agraveaza cele preexistente.
Reactii autoimune
Tratamentul cu Humira poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Humira privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Humira daca la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemanator lupusului ca urmare a tratamentului cu Humira si este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat
(vezi pct. 4.8).
Administrarea simultana de MARMB-uri biologice sau antagonisti TNF
In cadrul studiilor clinice in care s-au folosit simultan anakinra si un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infectii grave fara evidentierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept in monoterapie. Din cauza tipului de reactii adverse intalnite in cazul administrarii terapiei simultane de etanercept si anakinra, toxicitate similara poate rezulta, de asemenea si in cazul administrarii concomitente de anakinra si un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandata asocierea de adalimumab si anakinra (vezi pct. 4.5).
Nu este recomandata administrarea simultana a adalimumabului cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra si abatacept) sau alti antagonisti TNF, din cauza cresterii riscului de aparitie a infectiilor, inclusiv a infectiilor grave si a altor potentiale interactiuni farmacologice. (Vezi pct. 4.5).
Chirurgie
Exista experienta limitata cu privire la siguranta procedurilor chirurgicale la pacientii tratati cu Humira. Daca se intentioneaza sa se efectueze o interventie chirurgicala, trebuie luat in considerare timpul de injumatatire lung al adalimumab. In cazul in care un pacient necesita interventie chirurgicala in timpul tratamentului cu Humira, trebuie monitorizat atent in vederea depistarii infectiilor si trebuie luate masuri corespunzatoare. Exista experienta limitata privind siguranta la pacientii la care se efectueaza artroplastie si sunt in tratament cu Humira.
Ocluzie intestinala
Esecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenta unei stricturi fibroase fixe care necesita tratament chirurgical. Datele disponibile pana acum arata ca tratamentul cu Humira nu agraveaza sau nu determina aparitia stricturilor.
Varstnici
La pacientii cu varsta peste 65 ani tratati cu Humira, frecventa infectiilor severe a fost mai mare (3,7%) decat la pacientii cu varsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evolutie letala. Este necesara atentie deosebita in ceea ce priveste riscul de infectie atunci cand se trateaza varstnici.
Copii si adolescenti
Vezi pct. Vaccinari de mai sus. Excipienti cu efect cunoscut
Acest medicament contine sodiu mai puin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,8 ml, in principal fara sodiu.
Interactiuni
Humira a fost studiat la pacienti cu poliartrita reumatoida, artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita psoriazica carora li se administra Humira in monoterapie, cat si la pacienti care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scazuta atunci cand Humira a fost administrata impreuna cu metotrexat, comparativ cu utilizarea Humira in monoterapie. Administrarea Humira fara metotrexat a determinat cresterea formarii de anticorpi, cresterea clearance-ului si reducerea eficacitatii adalimumab (vezi pct. 5.1).
Administrarea simultana de Humira cu anakinra nu este recomandata (vezi pct. 4.4 Administrarea simultana de MMBAR biologice sau antagonisti TNF).
Administrarea simultana de Humira cu abatacept nu este recomandata (vezi pct. 4.4 Administrarea simultana de MMBAR biologice sau antagonisti TNF).
Sarcina
Femei cu potential fertil
Femeile cu potential fertil trebuie ia in considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni aparitia sarcinii si sa continue utilizarea acestora pe o perioada de cel putin cinci luni de la intreruperea tratamentului cu Humira.
Sarcina
Un numar mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nasterea unui fat viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse in primul trimestru, nu a indicat o crestere a ratei de aparitie a malformatiilor la
nou-nascut.
Intr-un registru de cohorta prospectiv, au fost inscrise 257 de gravide cu poliartrita reumatoida (PR) sau boala Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel putin in perioada primului trimestru si 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalenta malformatiilor congenitale majore la nastere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel putin un copil nascut viu cu o malformatie congenitala majora la nastere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab si de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustata, 95% II 0,38-4,52) si 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab si 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustata, 95% II 0,31-4,16). Valoarea RR ajustata (calculand diferentele fata de momentul initial) a fost de 1,10 (95% II 0,45-2,73) pentru ambele afectiuni PR si BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformatii congenitale minore la nastere, nastere prematura, greutate la nastere si infectii grave sau oportuniste, nu au existat diferente clare intre gravidele tratate cu adalimumab si cele netratate si nu
s-au raportat cazuri de nou-nascuti morti la nastere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influentata de limitarile metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mica a esantionului si modelul non-randomizat.
Intr-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltarii, efectuat la maimute, nu au existat semne de toxicitate materna, de embriotoxicitate sau de teratogeneza. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatala a adalimumab (vezi pct. 5.3).
Administrarea de adalimumab in timpul sarcinii poate afecta raspunsul imun normal al nou-nascutului din cauza actiunii medicamentului de inhibare a TNFα. In timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai daca este absolut necesar.
Adalimumab poate traversa bariera placentara si este prezent in serul nou nascutilor femeilor care au utilizat adalimumab in timpul sarcinii. In consecinta, acesti sugari pot prezenta un risc crescut de infectii. La sugarii care au fost expusi in utero la adalimumab, nu se recomanda administrarea de vaccinuri vii (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doza de adalimumab administrata mamei in timpul sarcinii.
Alaptare
Informatii limitate din literatura publicata indica faptul ca adalimumab este excretat in laptele matern in concentratii foarte mici, cu prezenta adalimumab in laptele uman la concentratii de 0,1% pana la 1% din concentratia prezenta in serul matern. Administrate pe cale orala, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale si au o biodisponibilitate redusa. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-nascutilor/copiilor alaptati. In consecinta, Humira poate fi utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.
Condus auto
Humira poate influenta in mica masura capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Dupa administrarea de Humira pot sa apara vertij si tulburari de vedere (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Humira a fost studiat la 9506 pacienti in cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate si deschise o perioada de pana la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienti cu poliartrita reumatoida de lunga durata sau cu instalare recenta, artrita reumatoida juvenila idiopatica (artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita asociata entezitei) precum si pacienti cu spondiloartrita axiala (spondilita anchilozanta si spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante), artrita psoriazica, boala Crohn, colita ulcerativa, psoriazis, hidradenita supurativa si uveita. In studii controlate pivot au fost implicati 6089 pacienti care au primit Humira si 3801 pacienti care au primit placebo sau un comparator activ in perioada de control.
Procentul pacientilor care au intrerupt tratamentul datorita evenimentelor adverse in perioada controlata dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacientii care au primit Humira si 5,4% pentru grupul de control.
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt infectiile (cum sunt rinofaringita, infectii ale tractului respirator superior si sinuzita), reactiile la locul de injectie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee si durere musculoscheletica.
S-au raportat reactii adverse grave la Humira. Antagonistii TNF, cum este Humira, afecteaza sistemul imunitar si utilizarea lor poate sa afecteze apararea organismului impotriva infectiilor si a cancerului. S-au raportat de asemenea la Humira, infectii letale si amenintatoare de viata (inclusiv sepsis, infectii oportuniste si TB), reactivarea hepatitei B (HVB) si variate malignitati (inclusiv leucemie, limfom si limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).
S-au raportat de asemenea reactii grave hematologice, neurologice si autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastica, evenimente de demielinizare centrala si periferica si cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestari asociate lupusului si sindrom Stevens-Johnson.
Copii si adolescenti
In general, evenimentele adverse la copiii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara au fost asemanatoare, ca frecventa si tip, cu cele intalnite la adulti.
Lista in format tabelar a reactiilor adverse
Urmatoarea lista cu reactii adverse are la baza experienta din studiile clinice si de dupa punerea pe piata si este prezentata in functie de sistemele si organele afectate, precum si de frecventa in Tabelul 7: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si sub 1/100), rare ( 1/10000 si sub 1/1000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarui grup privind frecventa, efectele adverse sunt mentionate in ordinea descrescanda a gravitatii. Au fost incluse si reactiile adverse cu frecventa cea mai mare observate in timpul utilizarii medicamentului pentru diferite indicatii. In coloana Clasificare pe aparate, sisteme si organe apare un asterix (*) daca se gasesc informatii suplimentare si in capitolele 4.3, 4.4 si 4.8.
Tabelul 7 Reactii adverse
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Infectii si infestari* | Foarte frecvente | Infectii ale tractului respirator (inclusiv infectii ale tractului respirator inferior si superior, pneumonie, sinuzita, faringita, rinofaringita si pneumonie cu virusul herpetic) |
| Frecvente | Infectii generalizate (inclusiv sepsis, candidoza si gripa),infectii intestinale (inclusiv gastroenterita virala),infectii cutanate si ale tesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulita, impetigo, fasciita necrozanta si herpes zoster),infectii ale urechii,infectii ale cavitatii bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal si infectii dentare), infectii ale tractului genital (inclusiv vulvovaginita micotica),infectii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrita),infectii micotice, infectii articulare | |
| Mai putin frecventeFrecvente | Infectii neurologice (inclusiv meningita virala), infectii oportuniste si tuberculoza (inclusiv coccidioidomicoza, histoplasmoza si infectii cu micobacterium avium complex),infectii bacteriene, infectii oculare, diverticulita1)Cancer cutanat cu exceptia melanomului (inclusiv carcinom cu celule bazale si carcinom cu celule scuamoase),tumori benigne | |
| Tumori maligne, benigne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)* | ||
| Mai putin frecvente | Limfom**,tumori maligne solide ale organelor (inclusiv cancer de san, cancer pulmonar si cancer tiroidian),melanom** | |
| Rare | Leucemie1) | |
| Necunoscuta | Limfom hepatosplenic cu celule T1), carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat) 1),Sarcom Kaposi | |
| Tulburari hematologice si limfatice* | Foarte frecvente | Leucopenie, (inclusiv neutropenie si agranulocitoza),anemie |
| Frecvente | Leucocitoza, trombocitopenie | |
| Mai putin frecvente | Purpura trombocitopenica idiopatica | |
| Rare | Pancitopenie |
| Tulburari ale sistemului imunitar* | Frecvente | Hipersensibilitate,alergii (inclusiv alergie sezoniera) |
| Mai putin frecvente | Sarcoidoza1), vasculita | |
| Rare | Anafilaxie1) | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Foarte frecvente | Cresterea lipidelor serice |
| Frecvente | Hipopotasemie, cresterea acidului uric,modificari ale concentratiei serice a sodiului, hipocalcemie,hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare | |
| Tulburari psihice | Frecvente | Alterarea dispozitiei (inclusiv depresie), anxietate,insomnie |
| Tulburari ale sistemului nervos* | Foarte frecvente | Cefalee |
| Frecvente | Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrena,compresie radiculara | |
| Mai putin frecvente | Accident cerebrovascular1), tremor,neuropatie | |
| Rare | Scleroza multipla,tulburari de demielinizare (de exemplu nevrita optica, sindrom Guillain-Barré)1) | |
| Tulburari oculare | Frecvente | Tulburari de vedere, conjunctivita, blefarita,inflamatii ale ochiului |
| Mai putin frecvente | Diplopie | |
| Tulburari acustice si vestibulare | Frecvente | Vertij |
| Mai putin frecvente | Surditate, tinitus | |
| Tulburari cardiace* | Frecvente | Tahicardie |
| Mai putin frecvente | Infarct miocardic1), aritmie,insuficienta cardiaca congestiva |
| Rare | Stop cardiac | |
| Tulburari vasculare | Frecvente | Hipertensiune arteriala, hiperemie faciala, hematom |
| Mai putin frecvente | Anevrism aortic, obstructii arteriale, tromboflebita | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale* | Frecvente | Astm bronsic, dispnee,tuse |
| Mai putin frecvente | Embolism pulmonar1),boala pulmonara interstitiala, bronhopneumonie cronica obstructiva, pneumopatie,revarsat pleural1) | |
| Rare | Fibroza pulmonara1) | |
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte frecvente | Dureri abdominale, greata si varsaturi |
| Frecvente | Hemoragie gastro-intestinala, dispepsie,boala de reflux gastroesofagian, sindrom sicca | |
| Mai putin frecvente | Pancreatita, disfagie, edem facial | |
| Rare | Perforatie intestinala1) | |
| Tulburari hepatobiliare* | Foarte frecvente | Cresterea enzimelor hepatice serice |
| Mai putin frecvente | Colecistita si colelitiaza, steatoza hepatica, cresterea bilirubinei serice | |
| Rare | Hepatita,reactivare a hepatitei B1), hepatita autoimuna1) | |
| Necunoscuta | Insuficienta hepatica1) | |
| Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte frecvente | Eruptie cutanata (inclusiv eruptie cutanata exfoliativa) |
| Frecvente | Aparitia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar)1),urticarie,vanatai (inclusiv purpura), dermatita (inclusiv eczema), |
| onicoclazie, hiperhidroza, alopecie1), prurit | ||
| Mai putin frecvente | Transpiratii nocturne, rani | |
| Rare | Eritem polimorf1)sindrom Stevens-Johnson1), edem angioneurotic1), vasculita cutanata1)reactia cutanata de tip lichenoid1) | |
| Cu frecventa necunoscuta | Agravare a simptomelor dermatomiozitei1) | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte frecvente | Dureri musculo-scheletice |
| Frecvente | Spasme musculare (inclusiv cresterea creatin fosfochinazei serice) | |
| Mai putin frecvente | Rabdomioliza,lupus eritematos sistemic | |
| Rare | Sindrom asemanator lupusului1) | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Frecvente | Insuficienta renala, hematurie |
| Mai putin frecvente | Nicturie | |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Mai putin frecvente | Tulburari de erectie |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare* | Foarte frecvente | Reactie la locul injectarii (inclusiv eritem la locul injectarii) |
| Frecvente | Dureri la nivelul toracelui, edem,febra1) | |
| Mai putin frecvente | Inflamatie | |
| Investigatii diagnostice* | Frecvente | Tulburari ale coagularii si ale sangerarii (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastina partiala activata),test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar),cresterea lactat dehidrogenazei serice |
| Cu frecventa necunoscuta | Crestere in greutate2) | |
| Leziuni, intoxicatii sicomplicatii legate de procedura | Frecvente | Tulburari ale vindecarii |
* informatii suplimentare se gasesc si in capitolele 4.3, 4.4 si 4.8.
** inclusiv studii deschise extinse
1) inclusiv datele din raportarile spontane
2) In cazul administrarii de adalimumab pentru indicatiile aprobate la adulti, modificarea greutatii corporale medii in raport cu valorile initiale a variat intre 0,3 kg si 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioada de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observata o crestere in greutate de 5-6 kg in studiile de extensie de lunga durata, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fara grup de control, in special la pacientii cu boala Crohn si colita ulcerativa. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, insa poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.
Hidradenita supurativa
Profilul de siguranta pentru pacientii cu HS tratati cu Humira la doua saptamani a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut pentru Humira.
Uveita
Profilul de siguranta pentru pacientii cu uveita tratati cu Humira la doua saptamani a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut pentru Humira.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii la locul injectarii
In studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenti si adulti, 12,9% dintre pacientii tratati cu Humira au prezentat reactii la locul injectarii (eritem si/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefactie), comparativ cu 7,2% din pacienti carora li s-a administrat placebo sau comparator activ. In general, reactiile la locul injectiei nu au necesitat intreruperea administrarii medicamentului.
Infectii
In studiile clinice pivot controlate la adulti si copii, rata infectiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacientii tratati cu Humira si de 1,46 per an-pacient de tratament la pacientii tratati cu placebo si comparator activ. Infectiile au fost reprezentate in primul rand de rinofaringita, infectii de tract respirator superior si sinuzita. Majoritatea pacientilor au continuat tratamentul cu Humira dupa vindecarea infectiilor.
Incidenta infectiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient in cazul pacientilor tratati cu Humira si de 0,03 per an-pacient de tratament in cazul pacientilor tratati cu placebo si comparator activ.
In studiile clinice controlate si deschise la adulti, copii si adolescenti in care s-a folosit Humira, au fost raportate infectii grave (inclusiv infectii letale care au aparut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoza miliara si cu localizari extra-pulmonare) si infectii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoza diseminata sau extra-pulmonara, blastomicoza, coccidioidomicoza, pneumocistoza, candidoza, aspergiloza si listerioza). Cele mai multe cazuri de tuberculoza au aparut in primele opt luni dupa inceperea tratamentului si poate reflecta recrudescenta unei boli latente.
Afectiuni maligne si limfoproliferative
Nu s-a observat nicio afectiune maligna in timpul studiilor clinice cu Humira la 249 pacienti copii si adolescenti cu artrita reumatoida juvenila idiopatica (artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita asociata entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienti. In plus, in studiile cu Humira la pacienti copii si adolescenti cu boala Crohn, nu s-a observat nicio afectiune maligna la 192 pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 498,1 ani-pacienti. Intr-un studiu cu Humira la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis cronic in placi nu s-a observat nicio afectiune maligna la cei 77 pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 80,0 ani-pacienti. Nu s-a observat nicio afectiune maligna la 93 de pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 65,3 ani-pacient in timpul unui studiu clinic cu Humira la pacienti copii si adolescenti cu colita ulcerativa. In timpul unui studiu cu Humira la pacienti
pediatrici cu uveita, la 60 pacienti pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienti nu s-a constatat nicio afectiune maligna.
Pe parcursul etapelor controlate din studiile initiale la adulti cu durata de cel putin 12 saptamani cu Humira la pacientii cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, cu spondilita anchilozanta, spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante, artrita psoriazica, psoriazis, hidradenita supurativa, boala Crohn, colita ulcerativa si uveita, s-au observat afectiunile maligne altele decat limfomul si cancerul cutanat de tip non-melanom in proportie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 anipacienti dintre 5291pacienti tratati cu Humira (interval de siguranta 95%), versus o proportie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienti dintre 3444 pacienti din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru Humira si 3,8 luni pentru pacientii grupului control). Proportia de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii tratati cu Humira (interval de siguranta 95%) si de 3,2 (1,37,6) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proportie de 2,7 (1,45,4) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii tratati cu Humira (interval de siguranta 95%) si 0,6 (0,14,5) per 1000 anipacienti dintre pacientii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranta 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienti dintre pacientii tratati cu Humira si de 0,6 (0,14,5) per 1000 anipacienti dintre pacientii grupului control.
Combinand etapele controlate ale acestor studii si studiile de tip extins deschise, in desfasurare si finalizate cu o durata medie de aproximativ 3,3 ani, incluzand 6427 pacienti si peste
26439 ani-pacienti de tratament, s-a observat o rata de aparitie a afectiunilor maligne, altele decat limfom si cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienti. Rata de aparitie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienti si rata de aparitie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienti.
In experienta de dupa punerea pe piata, incepand cu ianuarie 2003 pana in decembrie 2010, mai ales la pacientii cu artrita reumatoida, a fost raportata o rata a afectiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienti. Rata raportata pentru cancerul cutanat de tip non-melanom si cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 si respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienti (vezi pct. 4.4).
Dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu adalimumab (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
In cadrul studiilor I-V, pacientilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetata in vederea depistarii autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoida. In cadrul acestor studii, la 11,9% din pacientii tratati cu Humira si la 8,1% din pacientii care au primit placebo si comparator activ, care initial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive in Saptamana 24. Doi pacienti din cei 3441 tratati cu Humira in toate studiile clinice privind poliartrita reumatoida si artrita psoriazica au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacientilor s-a ameliorat in urma i