Ikervis picaturi oftalmice 1mg/ml, 30 fiole, Santen

Indicatii
Tratamentul cheratitei severe la pacientii adulti cu xeroftalmie, care nu s-a ameliorat in pofida tratamentului cu substitute lacrimale (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic oftalmolog sau de catre un profesionist in domeniul sanatatii cu calificare in oftalmologie.

Doze

Doza recomandata este de o picatura in ochiul afectat sau in ambii ochi, o data pe zi, inainte de culcare.

Evaluarea raspunsului la tratament trebuie repetata cel putin o data la interval de 6 luni.

Daca a fost omisa o doza, tratamentul trebuie continuat in ziua urmatoare, ca de obicei. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu utilizeze mai mult de o picatura in ochiul (ochii) afectat (afectati).

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici

Grupul de pacienti varstnici a fost studiat in studii clinice. Nu este necesara ajustarea dozei.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Efectul ciclosporinei nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala. Totusi, nu sunt necesare masuri speciale la aceste grupe de pacienti.

Copii si adolescenti

Ciclosporina nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, deoarece este recomandat in tratamentul cheratitei severe la pacientii cu xeroftalmie, care nu s-a ameliorat in pofida tratamentului cu lacrimi artificiale.

Mod de administrare

Administrare oftalmica.

Precautii care trebuie luate inainte de administrarea medicamentului

Pacientii trebuie instruiti sa isi spele mai intai mainile.

Inainte de administrare, recipientul unidoza trebuie agitat usor.

Pacientii trebuie instruiti sa efectueze ocluzie nazo-lacrimala si sa inchida pleoapele timp de 2 minute dupa instilare, pentru a reduce absorbtia la nivel sistemic. Acest lucru poate duce la scaderea reactiilor adverse sistemice si la cresterea activitatii locale.

Daca se utilizeaza mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topica, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel putin 15 minute. IKERVIS trebuie administrat ultimul (vezi

pct. 4.4).

Pacientii trebuie informati cu privire la manipularea corespunzatoare a recipientului multidoza. Pentru instructiuni privind utilizarea, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Patologii maligne sau afectiuni premaligne oculare sau perioculare.

Infectie oculara sau perioculara activa sau suspectata.

Atentionari
IKERVIS nu a fost studiat la pacienti cu antecedente de herpes ocular si, de aceea, trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti.

Lentile de contact

Nu a fost studiata utilizarea la pacienti care poarta lentile de contact. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor cu cheratita severa. Lentilele de contact trebuie scoase inainte de instilarea picaturilor oftalmice, inainte de culcare, si pot fi reintroduse la trezire.

Tratament concomitent

Experienta cu ciclosporina in tratamentul pacientilor cu glaucom este limitata. La acesti pacienti este necesara monitorizarea clinica cu regularitate, in special in cazul administrarii concomitente a IKERVIS cu beta-blocante, despre care se cunoaste ca reduc secretia lacrimala.

Efecte asupra sistemului imunitar

Medicamentele oftalmice care afecteaza sistemul imunitar, incluzand ciclosporina, pot influenta mecanismele de aparare ale gazdei impotriva infectiilor si patologiilor maligne locale. De aceea, daca IKERVIS este utilizat timp de mai multi ani, se recomanda examinarea periodica a ochiului (ochilor), de exemplu cel putin o data la 6 luni.

Continut de clorura de cetalconiu

IKERVIS contine clorura de cetalconiu. Trebuie sa indepartati lentilele de contact inainte de utilizarea acestui medicament si le puteti reintroduce la trezire. Clorura de cetalconiu poate determina iritatie oculara. In cazul utilizarii de lunga durata pacientii trebuie monitorizati.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii cu IKERVIS privind interactiunile.

Administrarea concomitenta cu alte medicamente care afecteaza sistemul imunitar

Administrarea concomitenta de IKERVIS si picaturi oftalmice care contin corticosteroizi ar putea potenta efectele ciclosporinei asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/contraceptia la femei

IKERVIS nu este recomandat la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive. Sarcina

Datele provenite din utilizarea IKERVIS la femeile gravide sunt inexistente.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere dupa administrarea sistemica de ciclosporina, la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru uzul clinic al IKERVIS.

IKERVIS nu este recomandat in timpul sarcinii decat daca beneficiile potentiale pentru mama depasesc riscurile potentiale pentru fat.

Alaptarea

Dupa administrarea orala, ciclosporina se excreta in laptele matern. Exista informatii insuficiente cu privire la efectele ciclosporinei asupra nou-nascutilor/sugarilor. Cu toate acestea, in cazul utilizarii de ciclosporina sub forma de picaturi oftalmice, la doze terapeutice, este putin probabil ca in laptele matern sa fie prezente cantitati suficiente de medicament. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu IKERVIS, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu exista date privind efectele IKERVIS asupra fertilitatii la om.

Nu a fost raportata afectarea fertilitatii la animalele carora li s-a administrat ciclosporina pe cale intravenoasa (vezi pct. 5.3).

Condus auto
IKERVIS are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Acest medicament poate determina temporar vedere incetosata sau alte tulburari de vedere care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje inainte ca vederea sa le fi revenit la normal.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cele mai frecvente sunt durere la nivelul ochiului (19,0%), iritatie a ochiului (17,5%), secretie lacrimala crescuta (4,9%), hiperemie oculara (5,5%) si eritem palpebral (1,7%), care sunt de regula tranzitorii si au survenit in timpul instilarii. Aceste reactii adverse corespund cu cele raportate in timpul experientei ulterioare punerii pe piata.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

In studiile clinice sau in experienta ulterioara punerii pe piata s-au observat urmatoarele reactii adverse, prezentate mai jos. Acestea sunt prezentate pe categorii de aparate, sisteme si organe si clasificate utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100), rare (1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000) sau cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Durerea oculara

O reactie adversa locala raportata frecvent in asociere cu utilizarea IKERVIS in studiile clinice. Este probabil ca aceasta sa fie indusa de ciclosporina.

Infectii generalizate si localizate

Pacientii carora li se administreaza tratamente imunosupresoare, incluzand ciclosporina, prezinta un risc crescut de infectii. Pot aparea atat infectii generalizate, cat si localizate. De asemenea, infectiile preexistente se pot agrava (vezi pct. 4.3). Au fost raportate mai putin frecvent cazuri de infectii in asociere cu utilizarea IKERVIS.

Ca masura de precautie, se recomanda interventia pentru reducerea absorbtiei sistemice (vezi pct. 4.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Este putin probabil ca dupa administrarea oftalmica sa apara supradozajul topic. In caz de supradozaj cu IKERVIS, se impune un tratament simptomatic si de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: produse oftalmologice, alte produse oftalmologice, codul ATC: S01XA18. Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Ciclosporina (cunoscuta si sub denumirea de ciclosporina A) este un imunomodulator polipeptidic ciclic cu proprietati imunosupresoare. S-a demonstrat ca prelungeste supravietuirea transplanturilor alogene la animale si imbunatateste semnificativ supravietuirea grefei la toate tipurile de transplant de organ solid la om.

De asemenea, s-a demonstrat ca ciclosporina are un efect antiinflamator. Studiile la animale sugereaza ca ciclosporina inhiba dezvoltarea reactiilor mediate de celule. S-a demonstrat ca ciclosporina inhiba producerea si/sau eliberarea de citokine pro-inflamatorii, incluzand interleukina 2 (IL-2) sau factorul de crestere al celulei I (TCGF). De asemenea, se cunoaste ca regleaza in sens ascendent eliberarea citokinelor antiinflamatorii. Se pare ca ciclosporina blocheaza limfocitele in stare de repaus in faza G0 sau G1 a ciclului celular. Toate dovezile disponibile sugereaza ca ciclosporina actioneaza in mod specific si reversibil asupra limfocitelor, nu deprima hematopoieza si nu are niciun efect asupra functiei celulelor fagocitare.

La pacientii cu xeroftalmie, o boala despre care se poate considera ca are un mecanism imunologic inflamator, dupa administrarea oftalmica, ciclosporina se absoarbe pasiv in infiltratele cu limfocite T de la nivelul corneei si conjunctivei si inactiveaza calcineurin-fosfataza. Inactivarea calcineurinei indusa de ciclosporina inhiba defosforilarea factorului de transcriptie NF-AT si impiedica translocarea NF-AT in nucleu, blocand astfel eliberarea de citokine pro-inflamatorii, cum este IL-2.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea si siguranta IKERVIS au fost evaluate in doua studii clinice randomizate, in regim dublu- orb, controlate cu substanta vehicul, efectuate la pacienti adulti cu xeroftalmie (cheratoconjunctivita sicca) care au indeplinit criteriile Atelierului International de Xeroftalmie (International Dry Eye Workshop - DEWS).

In studiul clinic pivot efectuat in regim dublu-orb, controlat cu substanta vehicul, cu durata de 12 luni (studiul SANSIKA), 246 de pacienti cu xeroftalmie, cu cheratita severa (definita pe baza unui scor 4 pe scala Oxford modificata,evaluat prin colorarea corneei cu fluoresceina(CFS)), au fost randomizati pentru a li se administra o picatura de IKERVIS sau substanta vehicul, o data pe zi la culcare, timp de 6 luni. Pacientii randomizati in grupul cu substanta vehicul au fost trecuti la tratamentul cu IKERVIS dupa 6 luni. Criteriul principal de evaluare al studiului a fost proportia pacientilor care obtin pana in luna 6 cel putin o ameliorare cu doua grade a cheratitei (CFS) si o ameliorare cu 30% a simptomelor, masurate pe baza Indicelui bolii suprafetei oculare (Ocular Surface Disease Index OSDI). Proportia pacientilor din grupul la care s-a administrat IKERVIS care au raspuns la tratament a fost de 28,6%, comparativ cu 23,1% in grupul la care s-a administrat substanta vehicul. Diferenta nu a fost semnificativa din punct de vedere statistic (p=0,326).

Gradul de severitate a cheratitei, evaluat prin CFS, s-a ameliorat semnificativ in luna 6 fata de momentul initial in cazul tratamentului cu IKERVIS, comparativ cu substanta vehicul (modificarea in medie fata de momentul initial a fost de -1,764 in grupul la care s-a administrat IKERVIS fata de - 1,418 in grupul la care s-a administrat substanta vehicul, p=0,037). Proportia pacientilor tratati cu IKERVIS care au prezentat o ameliorare cu 3 grade a scorului CFS in luna 6 (de la 4 la 1) a fost de 28,8%, comparativ cu 9,6% in cazul subiectilor la care s-a administrat substanta vehicul, insa aceasta a fost o analiza post-hoc, care limiteaza precizia acestui rezultat. Efectul benefic asupra cheratitei s-a mentinut in faza deschisa a studiului, din luna 6 pana in luna 12.

Modificarea in medie a scorului OSDI pe o scala de 100 de puncte, in luna 6 fata de momentul initial, a fost de -13,6 in cazul tratamentului cu IKERVIS si de -14,1 in cazul substantei vehicul (p=0,858). Totodata, nu s-a observat nicio ameliorare in luna 6 pentru IKERVIS, comparativ cu substanta vehicul,in ceea ce priveste alte criterii secundare de evaluare, incluzand scorul disconfortului ocular, testul Schirmer, utilizarea concomitenta a lacrimilor artificiale, evaluarea globala a eficacitatii de catre investigator, timpul de rupere a filmului lacrimal, testul de colorare cu verde lisamina, scorul calitatii vietii si osmolaritatea filmului lacrimal.

S-a observat o reducere a inflamatiei suprafetei oculare, evaluata prin expresia antigenului leucocitar uman DR (HLA-DR) (un parametru de evaluare exploratoriu), in luna 6, in favoarea IKERVIS (p=0,021).

In studiul clinic de sustinere efectuat in regim dublu-orb, controlat cu substanta vehicul, cu durata de 6 luni (studiul SICCANOVE), 492 de pacienti cu xeroftalmie, cu cheratita moderata pana la severa

(definita pe baza unui scor CFS intre 2 si 4) au fost randomizati, de asemenea, pentru a li se administra IKERVIS sau substanta vehicul, in fiecare zi la culcare, timp de 6 luni. Criterii de evaluare co-primare au fost modificarea scorului CFS si modificarea scorului global al disconfortului ocular neasociat cu instilarea medicamentului de studiu, ambele masurate in luna 6. S-a observat o diferenta redusa, insa semnificativa din punct de vedere statistic, a imbunatatirii CFS intre grupurile de tratament in luna 6, in favoarea IKERVIS (modificarea in medie a scorului CFS fata de momentul initial a fost de -1,05 in cazul IKERVIS si de -0,82 in cazul substantei vehicul, p=0,009).Modificarea in medie a scorului disconfortului ocular fata de momentul initial (evaluat pe baza unei scale vizuale analogice) a fost de - 12,82 in cazul IKERVIS si de -11,21 in cazul substantei vehicul (p=0,808).

In ambele studii, nu s-a observat nicio ameliorare semnificativa a simptomelor pentru IKERVIS comparativ cu substanta vehicul, dupa 6 luni de tratament, indiferent daca s-a utilizat o scala vizuala analogica sau OSDI.

In ambele studii, o treime dintre pacienti, in medie, prezentau sindrom Sjögren; in ceea ce priveste populatia globala, s-a observat o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic a CFS in favoarea IKERVIS la acest subgrup de pacienti.

La incheierea studiului SANSIKA (studiu de 12 luni), pacientilor li s-a propus intrarea in studiul Post SANSIKA. Acesta a fost un studiu de extensie de 24 de luni la studiul Sansika, in regim deschis, nerandomizat, cu un singur brat de tratament. In studiul Post SANSIKA, pacientilor participanti la studiu li s-a administrat in mod alternativ tratamentul cu IKERVIS sau nu li s-a administrat niciun tratament, in functie de scorul CFS (pacientii au fost tratati cu IKERVIS in situatiile de inrautatire a cheratitei).

Studiul a fost conceput pentru monitorizarea eficacitatii pe termen lung si a ratei de recidiva la pacientii care fusesera tratati anterior cu IKERVIS.

Obiectivul primar al studiului a fost de a evalua durata ameliorarii dupa intreruperea tratamentului cu IKERVIS, din momentul in care starea pacientului s-a ameliorat in raport cu valoarea de referinta din studiul SANSIKA (si anume cel putin o ameliorare de gradul 2 pe scala Oxford modificata).

Au fost inrolati 67 de pacienti (37,9% dintre cei 177 de pacienti care au incheiat studiul Sansika). Dupa perioada de 24 de luni, 61,3% dintre cei 62 de pacienti inclusi in populatia pentru evaluarea eficacitatii primare nu au prezentat o recidiva pe baza scorurilor CFS. Proportia pacientilor cu o recurenta de cheratita severa a fost de 35% la pacientii tratati cu IKERVIS timp de 12 luni si respectiv de 48% la pacientii tratati cu IKERVIS timp de 6 luni in studiul SANSIKA.

Pe baza primei quartile (mediana nu a putut fi estimata din cauza numarului mic de recidive), timpul pana la recidiva (revenirea la gradul 4 CFS) a fost 224 zile la pacientii tratati cu IKERVIS timp de

12 luni, si respectiv 175 zile la pacientii tratati cu IKERVIS timp de 6 luni. Pacientii au ramas o perioada mai indelungata la gradul 2 CFS (mediana 12,7 saptamani/an) si gradul 1 (mediana 6,6 saptamani/an) decat la gradul 3 CFS (mediana 2,4 saptamani/an), gradele 4 si 5 CFS (timpul median 0 saptamani/an).

Evaluarea simptomelor de xeroftalmie pe baza scalei VAS a indicat inrautatirea gradului de disconfort al pacientului din momentul intreruperii initiale a tratamentului pana in momentul reluarii acestuia, cu exceptia durerii, care a ramas relativ redusa si stabila. Scorul global median VAS a crescut din momentul intreruperii initiale a tratamentului (23,3%) pana in momentul reluarii tratamentului (45,1%).

Nu au fost observate modificari semnificative ale altor obiective secundare de evaluare (TBUT, testul de colorare cu verde lisamina si testul Schirmer, NEI-VFQ si EQ-5D) pe durata studiului de extensie.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IKERVIS la toate subgrupele de copii si adolescenti in indicatie de xeroftalmie (vezi pct.4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Nu s-au efectuat studii formale de farmacocinetica cu IKERVIS la om.

Concentratiile plasmatice de IKERVIS au fost masurate utilizand o analiza specifica de cromatografie de lichide de inalta presiune-spectrometrie de masa. La 374 pacienti din cele doua studii de eficacitate, concentratiile plasmatice de ciclosporina au fost masurate inainte de administrare si dupa 6 luni (studiile SICCANOVE si SANSIKA) si 12 luni de tratament (studiul SANSIKA). Dupa 6 luni de instilare oculara a IKERVIS o data pe zi, 327 pacienti au prezentat valori sub limita inferioara de detectie (0,050 ng/ml) si 35 pacienti au prezentat valori sub limita inferioara de cuantificare

(0,100 ng/ml). La opt pacienti au fost detectate valori masurabile care nu depaseau 0,206 ng/ml, valori considerate a fi neglijabile. Trei pacienti au prezentat valori peste limita superioara de cuantificare

(5 ng/ml); cu toate acestea, acesti pacienti luau deja ciclosporina pe cale orala, in doza stabila, situatie permisa de protocolul studiilor. Dupa 12 luni de tratament, valorile se aflau sub limita inferioara de detectie la 56 pacienti si sub limita inferioara de cuantificare la 19 pacienti. Sapte pacienti au prezentat valori masurabile (de la 0,105 la 1,27 ng/ml), toate aceste valori fiind considerate neglijabile. Doi pacienti au prezentat valori peste limita superioara de cuantificare; cu toate acestea, acesti pacienti luau si ciclosporina pe cale orala, in doza stabila, de la momentul includerii in studiu.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, fototoxicitatea si fotoalergia, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

In studiile non-clinice au fost observate efecte numai la administrarea sistemica sau la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru utilizarea clinica.