Indicatii
Imakrebin este indicat pentru tratamentul:
- pacientilor adulti, copii si adolescenti diagnosticati recent cu leucemie granulocitara cronica (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de maduva osoasa nu este considerat un tratament de prima linie;
- pacientilor adulti, copii si adolescenti cu LGC Ph+ in faza cronica dupa esecul tratamentului cu alfa-interferon sau in faza accelerata sau in criza blastica;
- pacientilor adulti, adolescenti si copii diagnosticati recent cu leucemie limfoblastica acuta cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie;
- pacientilor adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, in monoterapie;
- pacientilor adulti cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinarilor genei receptorului factorului de crestere derivat din trombocit (PDGF-R);
- pacientilor adulti cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) cu recombinare a genei FIP1L1-PDGF-Rα.
- pacientilor adulti cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile si/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv;
- tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu risc semnificativ de recidiva in urma rezectiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacientilor cu risc mic sau foarte mic de recidiva nu trebuie sa li se administreze tratament adjuvant.
- pacientilor adulti cu protuberante dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile si pacientilor adulti cu PDFS recidivante si/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
La pacientii adulti, adolescenti si copii, eficacitatea imatinibului se bazeaza pe ratele totale de raspunsuri hematologice si citogenetice si pe supravietuirea fara progresie a bolii in LGC, ratele de raspuns hematologice si citogenetice in LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de raspuns hematologice in SHE/LEC si ratele obiective de raspuns ale pacientilor adulti cu PDFS si GIST inoperabile si/sau metastatice, precum si pe supravietuirea fara recidiva in cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacientii cu BMD/BMP asociate recombinarilor genei PDGF-R, experienta utilizarii imatinibului este foarte limitata (vezi pct. 5.1). Cu exceptia LGC in faza cronica recent diagnosticate, nu exista studii clinice controlate care sa demonstreze un beneficiu clinic sau cresterea duratei de viata pentru aceste boli.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de un medic specializat in tratamentul pacientilor cu afectiuni maligne hematologice si sarcoame maligne, dupa caz.
Pentru doze de 400 mg si mai mari (vezi recomandarile cu privire la doze, de mai jos) sunt disponibile comprimate filmate de 400 mg divizabile.
Pentru obtinerea altor doze decat 400 mg si 800 mg, (vezi recomandarile cu privire la doze, de mai jos) sunt disponibile comprimate filmate de 100 mg divizabile.
Doza in LGC la pacientii adulti
Doza recomandata de Imakrebin este de 400 mg/zi pentru pacientii adulti aflati in faza cronica LMC. CML in faza cronica este definita atunci cand sunt indeplinite urmatoarele criterii: blasti mai mic de 15% in sange si maduva hematopoietica, bazofile din sangele periferic mai mic de 20%, trombocite mai mare de 100 x 109/l.
Doza recomandata de Imakrebin este de 600 mg/zi pentru pacientii adulti in faza accelerata. Faza accelerata este definita prin prezenta oricareia dintre urmatoarele: blasti ≥ 15%, dar mai mic de 30% in sange sau maduva hematopoietica, blasti plus promielocite ≥ 30% in sange sau maduva hematopoietica (furnizand mai mic de 30% blasti), bazofile din sangele periferic ≥ 20%, trombocite mai mic de 100 x 109/l, fara legatura cu terapia.
Doza recomandata de Imakrebin este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti aflati in criza blastica. Criza blastica este definita prin blasti ≥ 30% in sange sau in maduva hematopoietica sau boala extramedulara, alta decat hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: in studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost mentinut pana la progresie. Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
Poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacientii in criza blastica sau de la 600 mg pana la maximum 800 mg (administrata divizat, adica 400 mg de doua ori pe zi) la pacientii cu faza accelerata sau in criza blastica, in absenta unor reactii adverse severe la medicament si a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fara legatura cu leucemia, in urmatoarele circumstante: progresia bolii (oricand); lipsa a unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin 3 luni de tratament; lipsa a unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitie a raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doza in LGC la copii si adolescenti
La copii si adolescenti, dozele trebuie stabilite in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica recomandata este de 340 mg/m2 la copii si adolescenti cu LGC in faza cronica si in fazele avansate ale LGC (a nu se depasi doza totala de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat in priza zilnica unica sau, alternativ, doza zilnica poate fi impartita in doua prize – una dimineata si una seara. In prezent, recomandarile privind doza se bazeaza pe un numar mic de pacienti copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Nu exista experienta privind tratamentul copiilor cu varsta sub 2 ani.
La copii si adolescenti, poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depasi doza totala de 800 mg) in absenta reactiilor adverse severe provocate de medicament si a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, in urmatoarele situatii: progresie a bolii (oricand); lipsa a unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin 3 luni de tratament; lipsa a unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitie a raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doza in LLA Ph+ la adulti
Doza recomandata de Imakrebin este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti cu LLA Ph+. Expertii hematologi in controlul acestei boli trebuie sa supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de ingrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Imakrebin s-a dovedit eficace si sigur la pacientii nou diagnosticati cu LLA Ph+ atunci cand este administrat in doza de 600 mg pe zi in asociere cu chimioterapie, in faza de inductie, fazele de consolidare si de intretinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu Imakrebin poate varia in functie de programul de tratament selectat, dar, in general, expuneri prelungite la Imakrebin au avut rezultate mai bune.
Pentru pacientii adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, monoterapia cu Imakrebin in doza de 600 mg pe zi este sigura, eficace si poate fi administrata pana la progresia bolii.
Doza in LLA Ph+ la copii si adolescenti
Doza pentru copii si adolescenti trebuie stabilita in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica de 340 mg/m2 este recomandata pentru copii si adolescenti cu LAA Ph+ (fara a se depasi doza totala de 600 mg).
UDoza in BMD/BMP
Doza recomandata de Imakrebin este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu BMD/BMP.
Durata tratamentului: In singurul studiu clinic realizat pana in prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat pana s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). In momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 47 luni (24 zile-60 luni).
Doza in SHE/LEC
Doza recomandata de Imakrebin este de 100 mg pe zi pentru pacientii adulti cu SHE/LEC.
O crestere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avuta in vedere in absenta reactiilor adverse daca evaluarile demonstreaza un raspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atat timp cat pacientul continua sa obtina beneficii.
Doza in GIST
Doza recomandata de Imakrebin este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu GIST maligne inoperabile si/sau metastatice.
Exista date limitate despre efectul cresterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacientii la care exista progresie la doza mai mica (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: In studiile clinice la pacientii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat pana la progresia bolii. In momentul realizarii analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns nu a fost investigat.
Doza recomandata de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacientilor adulti in urma rezectiei GIST. Durata optima a tratamentului nu este inca stabilita. Durata de tratament in cadrul studiului clinic de sustinere a acestei indicatii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza in PDFS
La pacientii adulti cu PDFS, doza recomandata de Imakrebin este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la aparitia reactiilor adverse
Reactii adverse non-hematologice
Daca in timpul utilizarii Imakrebin apare o reactie adversa non-hematologica severa, tratamentul trebuie intrerupt pana cand aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, daca este cazul, in functie de severitatea initiala a reactiei adverse.
In cazul in care concentratiile plasmatice ale bilirubinei sunt mai mare de 3 x limita superioara stabilita a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt mai mare de 5 x LSSVN, tratamentul cu Imakrebin trebuie intrerupt pana cand concentratiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori mai mic de 1,5 x LSSVN si valorile serice ale transaminazelor revin la valori mai mic de 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imakrebin poate fi continuat cu o doza zilnica redusa. La adulti, doza trebuie redusa de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii si adolescenti de la 340 mg/m2 si zi la 260 mg/m2 si zi.
Reactii adverse hematologice
In cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei severe, se recomanda reducerea dozei sau intreruperea tratamentului, conform recomandarilor din tabelul de mai jos.
Ajustari ale dozei in cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei:
| SHE/LEC (doza initiala 100 mg) | NAN mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l | 1. Imakrebin se intrerupe pana cand NAN ≥ 1,5 x 109 /l si numarul plachetelor ≥75 x 109 /l. 2. Tratamentul cu Imakrebin se reia la doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe). |
| BMD/BMP si GIST (doza initiala 400 mg) SHE/LEC (la doza de 400 mg) | NAN mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l | 1. Imakrebin se intrerupe pana cand NAN ≥1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥75 x 109/l. 2. Tratamentul cu Imakrebin se reia la doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe). 3. Daca NAN revine la < 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea Imakrebin la doza redusa de 300 mg |
| Faza cronica a LGC la pacientii copii si adolescenti (la doza de 340 mg/m2 ) | NAN mai mic de 1,0 x 109/l si/sau plachete mai mic de numarul plachetelor mai mic de 50 x 109 /l | 1. Tratamentul cu Imakrebin se intrerupe pana cand NAN ≥1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥75 x 109 /l. 2. Tratamentul cu Imakrebin se reia la doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe). 3. Daca NAN revine la mai mic de 1,0 x 109 /l si/sau numarul plachetelor < 50 x 109 /l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea Imakrebin la doza redusa de 260 mg/m2 |
| Criza blastica a LGC si LLA Ph+ (doza initiala 600 mg) | aNAN mai mic de 0,5 x 10 9 /l si/sau numarul plachetelor mai mic de 10 x 109 /l | 1. Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Daca citopenia nu este asociata leucemiei, se reduce doza de Imakrebin la 400 mg. 3. Daca citopenia persista 2 saptamani, se reduce in continuare doza la 300 mg. 4. Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este asociata leucemiei, se intrerupe administrarea Imakrebin pana cand NAN ≥ 1 x 109/l si numarul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg |
| Faza accelerata a LGC si criza blastica la copii si adolescenti (doza initiala 340 mg/m2 ) | aNAN mai mic de 0,5 x 109 /l si/sau numarul plachetelor mai mic de 10 x 109/l | 1. Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Daca citopenia nu este asociata leucemiei, se reduce doza de Imakrebin la 260 mg/m2. 3. Daca citopenia persista 2 saptamani, se reduce doza la 200 mg/m2. 4. Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este asociata leucemiei, se intrerupe administrarea Imakrebin pana cand NAN ≥ 1 x 109/l si numarul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2. |
| PDFS (la doza de 800 mg) | NAN mai mic de 1,0 x 109 /l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l | 1. Imakrebin se intrerupe pana cand NAN ≥1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥ 75 x 109/l. 2. Tratamentul cu Imakrebin se reia la doza de 600 mg. 3. Daca NAN revine la < 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor < 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea Imakrebin la doza redusa de 400 mg |
Grupe speciale de pacienti
Utilizarea la copii si adolescenti: nu exista experienta privind utilizarea la copii cu LGC cu varsta sub 2 ani si la copii cu LLA Ph+ cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Exista experienta foarte limitata privind utilizarea la copii cu BMD/BMP, PDFS, GIST si SHE/LEC.
Siguranta si eficacitatea imatinib la copii si adolescenti cu BMD/BMP, PDFS, GIST si SHE/LEC cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite in studii clinice. Datele disponibile publicate pana in prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienta hepatica: imatinibul este metabolizat, in principal, in ficat. Pacientilor cu disfunctie hepatica usoara, moderata sau severa trebuie sa li se administreze doza minima zilnica recomandata de 400 mg. Doza poate fi redusa, daca nu este tolerata (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2).
Clasificarea disfunctiei hepatice:
| Disfunctie hepatica | Analize ale functiei hepatice |
| Usoara | Bilirubinemie totala: = 1,5 LSVNAST: mai mare de LSVN (poate fi normala sau mai mic de LSVN, daca bilirubinemia totala este mai mare de LSVN) |
| Moderata | Bilirubinemie totala: mai mare de 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare |
| Severa | Bilirubinemie totala: mai mare de 3-10 LSVN AST: orice valoare |
LSVN = limita superioara a valorii normale pentru institutia respectiva AST = aspartat-aminotransferaza
Insuficienta renala: pacientilor cu disfunctie renala sau care efectueaza sedinte de dializa trebuie sa li se administreze doza minima recomandata, de 400 mg pe zi, ca doza initiala. Cu toate acestea, se recomanda precautie la acesti pacienti. Doza poate fi redusa, daca nu este tolerata. Daca este tolerata, doza poate fi marita in lipsa eficacitatii (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Varstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiata in mod specific la varstnici. La pacientii adulti, nu au fost observate diferente semnificative ale farmacocineticii in functie de varsta, in studiile clinice care au inclus peste 20% pacienti cu varsta de 65 ani si peste. Nu este necesara o recomandare specifica cu privire la doze, la varstnici.
Mod de administrare
Doza prescrisa trebuie administrata oral, in timpul mesei, cu un pahar mare de apa, pentru a reduce riscul iritatiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o data pe zi, in timp ce doza zilnica de 800 mg trebuie administrata divizata, adica 400 mg de doua ori pe zi, dimineata si seara.
Pentru pacientii care nu pot inghiti comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate intr-un pahar cu apa plata sau suc de mere. Numarul necesar de comprimate trebuie introdus intr-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg si 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) si se agita cu o lingura. Suspensia trebuie administrata imediat dupa dispersia comprimatului (comprimatelor).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Atunci cand imatinibul se administreaza concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interactiuni medicamentoase. Este necesara precautie atunci cand se administreaza imatinib concomitent cu inhibitori de proteaza, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic ingust (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) sau warfarina si alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta de imatinib si medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemica la imatinib, crescand riscul potential de esec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitenta de inductori puternici ai CYP3A4 si imatinib trebuie evitata (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacientii cu tiroidectomie carora li s-a administrat levotiroxina ca tratament de substitutie in timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La acesti pacienti trebuie monitorizate cu atentie concentratiile hormonului de stimulare tiroidiana (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatica si numai 13% din excretie se realizeaza pe cale renala. La pacientii cu disfunctie hepatica (usoara, moderata sau severa), hemogramele periferice si valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2). Trebuie avut in vedere faptul ca pacientii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienta hepatica.
Au fost observate cazuri de afectare hepatica, inclusiv insuficienta hepatica si necroza hepatica in cazul utilizarii de imatinib. Atunci cand imatinib este administrat in asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observata o crestere a reactiilor adverse hepatice grave. Functia hepatica trebuie atent monitorizata atunci cand imatinibul este administrat in asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute ca fiind asociate cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Retentie hidrica
La aproximativ 2,5% dintre pacientii recent diagnosticati cu LGC tratati cu imatinib au fost raportate fenomene de retentie hidrica severa (revarsat pleural, edem, edem pulmonar, ascita, edem superficial). De aceea, se recomanda ca pacientii sa fie cantariti periodic. O crestere neasteptata si rapida in greutate trebuie investigata cu atentie si, daca este necesar, trebuie luate masurile de sustinere si terapeutice adecvate. In studiile clinice, s-a constatat o incidenta crescuta a acestor evenimente la pacientii varstnici si la cei cu antecedente de boala cardiaca. De aceea, se recomanda prudenta la pacientii cu disfunctie cardiaca.
Pacienti cu boli cardiace
Pacientii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienta cardiaca sau antecedente de insuficienta renala trebuie monitorizati cu atentie si orice pacient cu semne sau simptome de insuficienta cardiaca sau renala trebuie evaluat si tratat.
La pacientii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare oculta a celulelor SHE la nivelul miocardului, cazuri izolate de soc cardiogen/disfunctie ventriculara stanga au fost asociate cu degranularea celulelor SHE, la initierea tratamentului cu imatinib. Aceasta situatie a fost raportata ca fiind reversibila in cazul administrarii de corticosteroizi cu actiune sistemica, luarii de masuri de sustinere a circulatiei si intreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai putin frecvent evenimente adverse cardiace in cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avuta in vedere o evaluare atenta a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populatia cu SHE/LEC inainte de initierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinari ale genei PDGF-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numarului eozinofilelor. Prin urmare, inaintea administrarii imatinib, trebuie avute in vedere evaluarea de catre un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme si determinarea troponinei plasmatice la pacientii cu SHE/LEC, precum si la pacientii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale numarului eozinofilelor. Daca valorile sunt anormale, la initierea tratamentului trebuie avuta in vedere urmarirea impreuna cu un specialist cardiolog si utilizarea profilactica de corticosteroizi cu actiune sistemica (1–2 mg/kg), timp de una pana la doua saptamani, concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastrointestinale
In cadrul studiului efectuat la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, s-au raportat atat hemoragii gastrointestinale cat si intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanti (de exemplu: marimea tumorii, localizarea tumorii, tulburari de coagulare) care sa plaseze pacientii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele doua tipuri de hemoragie. Deoarece cresterea vascularizarii si predispozitia pentru sangerare fac parte din natura si evolutia clinica a GIST, la toti pacientii trebuie aplicate practici si proceduri standard pentru monitorizarea si controlul hemoragiei.
Suplimentar, in experienta de dupa punerea pe piata, a fost raportata ectazie vasculara gastrica antrala (GAVE), o cauza rara a hemoragiei gastrointestinale, la pacientii cu LGA, LLA si alte boli (vezi pct. 4.8). Daca este necesar, poate fi avuta in vedere intreruperea definitiva a administrarii imatinibului.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei aparitii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomanda corectarea deshidratarii clinic semnificative si tratamentul concentratiilor plasmatice mari de acid uric, anterior initierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Reactivarea hepatitei B a aparut la pacientii purtatori cronici ai acestui virus dupa ce au utilizat inhibitori ai tirozin-kinazei BCR-ABL. Unele cazuri au determinat insuficienta hepatica acuta sau hepatita fulminanta care duc la transplant hepatic sau moarte.
Pacientii trebuie testati pentru infectie cu VHB inaintea initierii tratametului cu Imakrebin. Trebuie consultati expertii in boli hepatice si in tratamentul hepatitei B, inaintea initierii tratametului la pacientii cu serologie pozitiva pentru hepatita B (inclusiv cei cu boala activa), precum si pentru pacientii diagnosticati cu serologie pozitiva pe parcursul tratamentului. Purtatorii de VHB care necesita tratament cu Imakrebin trebuie monitorizati atent pentru semne si simptome ale infectiei active cu VHB pe parcursul terapiei si timp de cateva luni dupa terminarea terapiei (vezi sectiunea 4.8).
Fototoxicitate
Expunerea la lumina solara directa trebuie evitata sau redusa la minimum din cauza riscului de aparitie a fototoxicitatii asociate cu tratamentul cu imatinib. Pacientii trebuie instruiti sa utilizeze masuri precum imbracaminte de protectie si crema cu factor de protectie solara (SPF) ridicat.
Microangiopatie trombotica
Inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL (TKIs) au fost asociati cu microangiopatia trombotica (TMA), incluzand rapoarte de caz individuale pentru imatinib (vezi pct. 4.8). Daca descoperirile de laborator sau clinice asociate cu TMA apar la un pacient care primeste Imakrebin, tratamentul trebuie intrerupt si evaluarea completa a TMA, inclusiv activitatea ADAMTS13 si determinarea anticorpului anti- ADAMTS13. Daca anticorpul anti-ADAMTS13 este crescut in asociere cu o activitate scazuta a ADAMTS13, tratamentul cu Imakrebin nu trebuie reluat.
Analize de laborator
In timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacientilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, aparitia acestor citopenii este probabil asociata stadiului bolii tratate si au fost mai frecvente la pacientii aflati in faza accelerata a LGC sau criza blastica, comparativ cu cei aflati in faza cronica a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi intrerupt sau doza poate fi redusa, conform recomandarilor de la pct. 4.2.
Functia hepatica (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalina) trebuie monitorizata periodic la pacientii tratati cu imatinib.
La pacientii cu afectare a functiei renale, expunerea plasmatica la imatinib pare sa fie mai mare decat la pacientii cu functie renala normala, probabil din cauza unei concentratii plasmatice crescute de alfa- acid glicoproteina (AGP), o proteina care leaga imatinibul, la acesti pacienti. Pacientilor cu insuficienta renala trebuie sa li se administreze doza initiala minima. Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie tratati cu prudenta. Doza poate fi redusa, daca nu este tolerata (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al functiei renale. Prin urmare, functia renala trebuie evaluata inainte de inceperea tratamentului cu imatinib si monitorizata atent pe durata tratamentului, mai ales la pacientii care prezinta factori de risc pentru disfunctie renala. Daca se observa disfunctia renala, trebuie prescris tratament adecvat in conformitate cu recomandarile terapeutice standard.
Copii si adolescenti
Au fost raportate cazuri de intarziere a cresterii, aparuta la copii si pre-adolescenti carora li s-a administrat imatinib. Intr-un studiu observational efectuat la copii si adolescenti cu LGC, a fost raportata o scadere semnificativa statistic (dar cu o relevanta clinica incerta) a scorurilor devierii standard privind inaltimea mediana dupa 12 si 24 luni de tratament, in doua subgrupe de mici dimensiuni, independent de statusul puberal sau de sex. Se recomanda monitorizarea indeaproape a cresterii la copiii si adolescentii tratati cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Interactiuni
Substante active care pot creste concentratiile plasmatice de imatinib
Substantele care inhiba activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de proteaza cum sunt indinavir, lopinavir/ ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice incluzand ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina si telitromicina) pot scadea metabolizarea imatinibului determinand cresterea concentratiilor plasmatice ale acestuia. La subiectii sanatosi s-a produs o crestere semnificativa a expunerii sistemice la imatinib (Cmax si ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci cand acesta a fost administrat concomitent cu o doza unica de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesara prudenta atunci cand imatinibul se administreaza concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substante active care pot scadea concentratiile plasmatice de imatinib
Substantele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidona sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescand potential riscul de esec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicina, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scadere a Cmax si a ASC(0-∞) cu cel putin 54% si 74% fata de valorile corespunzatoare obtinute in lipsa tratamentului cu rifampicina. Rezultate similare au fost observate la pacienti cu glioame maligne tratati cu imatinib in timpul administrarii de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepina, oxcarbazepina si fenitoina. Valoarea ASC pentru imatinib a scazut cu 73% in comparatie cu pacientii care nu utilizeaza MAEIE. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 si a imatinibului.
Substante active a caror concentratie plasmatica poate fi modificata de imatinib
Imatinib creste de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax si ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indica o inhibare a CYP3A4 de catre imatinib. De aceea, se recomanda prudenta cand se administreaza imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic ingust (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel si chinidina). Imatinibul poate creste concentratia plasmatica a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de aparitie a sangerarii asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacientilor care necesita tratament anticoagulant trebuie sa li se administreze heparina cu greutate moleculara mica sau standard in loc de derivati cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhiba activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentratii plasmatice similare celor care influenteaza activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat in doza de 400 mg de doua ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizarii metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax si ASC ale metoprololului crescand cu aproximativ 23% (II 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesara atunci cand imatinibul se administreaza concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesara prudenta in cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic ingust, cum este metoprololul. La pacientii tratati cu metoprolol trebuie avuta in vedere monitorizarea clinica.
In vitro, imatinibul inhiba O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Aceasta inhibare nu a fost observata in vivo dupa administrarea concomitenta a dozelor de imatinib 400 mg si paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib si paracetamol.
De aceea, este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza concomitent doze mari de imatinib si paracetamol.
La pacientii cu tiroidectomie tratati cu levotiroxina, expunerea plasmatica la levotiroxina poate fi redusa cand imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomanda prudenta. Cu toate acestea, mecanismul interactiunii observate nu este cunoscut in prezent.
Exista experienta clinica in ceea ce priveste administrarea concomitenta de imatinib cu chimioterapice la pacientii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interactiunile medicamentoase dintre imatinib si tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creste incidenta evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia si altele, si s-a raportat ca utilizarea concomitenta cu L- asparaginaza poate fi asociata cu o hepatotoxicitate crescuta (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului in asociere cu chimioterapice necesita precautii speciale.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului.
Sarcina
Exista date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Dupa punerea pe piata au existat raportari privind aparitia avortului spontan si a anomaliilor congenitale la nou nascut la femeile tratate cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potential pentru fat nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar. Daca se administreaza in timpul sarcinii, pacienta trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.
Alaptarea
La om, exista informatii limitate privind distributia imatinibului in lapte. Studiile efectuate la doua femei care alaptau au aratat ca atat imatinibul, cat si metabolitul sau activ se pot distribui in lapte, la om. Raportul concentratie in lapte/concentratie plasmatica studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib si 0,9 pentru metabolit, sugerand o mai mare distributie a metabolitului in lapte.
Avand in vedere concentratia totala in lapte a imatinibului si metabolitului sau si consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de asteptat ca expunerea totala sa fie mica (aproximativ 10% dintr-o doza terapeutica). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizeaza imatinib nu trebuie sa alapteze.
Fertilitatea
In cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la sobolanii masculi si femele nu a fost afectata (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacientii carora li se administreaza imatinib privind efectul acestuia asupra fertilitatii masculine si gametogenezei. Pacientii barbati preocupati de fertilitatea lor in timpul tratamentului cu imatinib trebuie sa discute cu medicul lor.
Condus auto
Pacientii trebuie avertizati ca pot prezenta reactii adverse in timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameteli, vedere incetosata sau somnolenta. De aceea, se recomanda prudenta in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Reactii adverse
Pacientii cu afectiuni maligne in stadii avansate pot prezenta numeroase manifestari, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificila evaluarea cauzei reactiilor adverse, din cauza varietatii simptomelor corelate cu boala de baza, progresia acesteia si administrarea concomitenta a numeroase medicamente.
In studiile clinice efectuate la pacientii cu LGC, intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost observata la 2,4% dintre pacientii diagnosticati recent, la 4% dintre pacientii in faza cronica tardiva dupa esecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacientii in faza accelerata dupa esecul tratamentului cu interferon si la 5% dintre pacientii in criza blastica dupa esecul tratamentului cu interferon. In studiile clinice efectuate la pacientii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost intrerupt din cauza reactiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienti.
Reactiile adverse au fost similare pentru toate indicatiile, cu doua exceptii. La pacientii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei fata de pacientii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de baza. In cadrul studiului efectuat la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, au avut sangerari de gradul 3/4 dupa clasificarea CTC 7 pacienti (5%), sangerari gastrointestinale (3 pacienti), sangerari intratumorale (3 pacienti) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale sa fi fost cauza sangerarilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sangerarile gastrointestinale si tumorale pot fi grave si uneori letale. Cele mai frecvente reactii adverse raportate (≥ 10%) in ambele situatii au fost greata usoara, varsaturi, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare si eruptii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate in toate studiile si au fost descrise in principal ca edeme periorbitale sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe si pot fi tratate cu diuretice, alte masuri de sustinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci cand imatinibul a fost administrat in asociere cu doze mari de chemoterapice la pacientii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatica tranzitorie, manifestata sub forma cresterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice si hiperbilirubinemiei. Avandu-se in vedere baza limitata de date privind siguranta, reactiile adverse raportate pana in prezent la copii si adolescenti sunt conforme cu profilul de siguranta cunoscut la pacientii adulti cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitata; totusi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranta.
Diferitele reactii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar si cresterea rapida in greutate, cu sau fara edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retentie hidrica”. Aceste reactii adverse pot fi controlate, de obicei, prin intreruperea temporara a tratamentului cu imatinib si prin administrarea de diuretice si alte masuri terapeutice de sustinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reactii adverse pot fi grave sau pot pune in pericol viata pacientului, iar cativa pacienti in criza blastica cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienta cardiaca congestiva si insuficienta renala au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranta.
Reactii adverse
Reactiile adverse raportate mai frecvent decat ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si
mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei, incepand cu cele mai frecvente.
Reactiile adverse si frecventele acestora sunt prezentate in tabelul 1.
Tabelul 1 Sumarul sub forma de tabel al reactiilor adverse
| Infectii si infestari | |
| Mai putin frecvente | Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringita, pneumonie1, sinuzita, celulita, infectie a cailor respiratorii superioare, gripa, infectie a tractului urinar, gastroenterita, sepsis |
| Rare | Micoza |
| Cu frecventa necunoscuta | Reactivarea hepatitei B |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) | |
| Rare | Sindrom de liza tumorala |
| Cu frecventa necunoscuta | Hemoragie la nivelul tumorii/necroza la nivelul tumorii* |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Cu frecventa necunoscuta: | Soc anafilactic* |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Foarte frecvente | Neutropenie, trombocitopenie, anemie |
| Frecvente | Pancitopenie, neutropenie febrila |
| Mai putin frecvente | Trombocitemie, limfopenie, deprimare a maduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie |
| Rare | Anemie hemolitica, microangiopatie trombotica |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |
| Frecvente | Anorexie |
| Mai putin frecvente | Hipokaliemie, crestere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scadere a apetitului alimentar, deshidratare, guta, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie |
| Rare | Hiperkaliemie, hipomagneziemie |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente | Insomnie |
| Mai putin frecvente | Depresie, scadere a libidoului, anxietate |
| Rare | Stare de confuzie |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Cefalee2 |
| Frecvente | Ameteli, parestezie, tulburari ale gustului, hipoestezie |
| Mai putin frecvente | Migrena, somnolenta, sincopa, neuropatie periferica, afectare a memoriei, sciatica, sindromul picioarelor nelinistite tremor, hemoragie cerebrala |
| Rare | Crestere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrita optica |
| Cu frecventa necunoscuta: | Edem cerebral* |
| Tulburari oculare | |
| Frecvente | Edem palpebral, crestere a secretiei lacrimale, hemoragie conjunctivala, conjunctivita, xeroftalmie, vedere incetosata |
| Mai putin frecvente | Iritatie oculara, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerala, hemoragie retiniană, blefarita, edem macular |
| Rare | Cataracta, glaucom, edem papilar |
| Cu frecventa necunoscuta: | Hemoragie vitreeana* |
| Tulburari acustice si vestibulare | |
| Mai putin frecvente | Vertij, tinitus, surditate |
| Tulburari cardiace | |
| Mai putin frecvente | Palpitatii, tahicardie, insuficienta cardiaca congestiva3, edem pulmonar |
| Rare | Tulburari de ritm, fibrilatie atriala, stop cardiac, infarct miocardic, angina pectorala, revarsat pericardic |
| Cu frecventa necunoscuta: | Pericardita*, tamponada cardiaca* |
| Tulburari vasculare4 | |
| Frecvente | Eritem facial, hemoragie |
| Mai putin frecvente | Hipertensiune arteriala, hematom, hematom subdural, extremitati reci, hipotensiune arteriala, fenomen Raynaud |
| Cu frecventa necunoscuta: | Tromboza/ embolism* |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Frecvente | Dispnee, epistaxis, tuse |
| Mai putin frecvente | Revarsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringita |
| Rare | Dureri pleuritice, fibroza pulmonara, hipertensiune pulmonara, hemoragie pulmonara |
| Cu frecventa necunoscuta: | Insuficienta respiratorie acuta11*, boala pulmonara interstitiala* |
| Tulburari gastrointestinale | |
| Foarte frecvente | Greata, diaree, varsaturi, dispepsie, dureri abdominale6 |
| Frecvente | Flatulenta, distensie abdominala, reflux gastroesofagian, constipatie, xerostomie, gastrita |
| Mai putin frecvente | Stomatita, ulceratie bucala, hemoragie gastrointestinala7, eructatie, melena, esofagita, ascita, ulcer gastric, hematemeza, cheilita, disfagie, pancreatita |
| Rare | Colita, ileus, boala inflamatoare intestinala |
| Cu frecventa necunoscuta: | Ileus/obstructie intestinala*, perforatie gastrointestinala*, diverticulita*,ectazie vasculara gastrica antrala (GAVE)* |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Frecvente | Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice |
| Mai putin frecvente | Hiperbilirubinemie, hepatita, icter |
| Rare | Insuficienta hepatica8, necroza hepatica |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | Edem periorbital, dermatita/ eczema/ eruptie cutanata tranzitorie |
| Frecvente | Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiratie nocturna, reactie de fotosensibilitate |
| Mai putin frecvente | Eruptie cutanata pustuloasa, contuzie, hipersudoratie, urticarie, echimoza, tendinta crescuta de a dezvolta hematoame, hipotricoza, hipopigmentare cutanata, dermatita exfoliativa, onicoclazie, foliculita, petesii, psoriazis, purpura, hiperpigmentare cutanata, eruptii buloase |
| Rare | Dermatoza neutrofila febrila acuta (sindromul Sweet), modificari ale culorii unghiilor, angioedem, eruptie cutanata veziculara, eritem polimorf, vasculita leucocitoclastica, sindrom Stevens-Johnson, pustuloza exantematoasa generalizata acuta (AGEP) |
| Cu frecventa necunoscuta: | Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoida*, lichen plan*, necroliza epidermică toxica*, eruptii cutanate tranzitorii cauzate de medicament, insotite de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)*, pseudoporfirie* |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
| Foarte frecvente | Spasme si crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie9, artralgie, dureri osoase10 |
| Frecvente | Tumefiere a articulatiilor |
| Mai putin frecvente | Rigiditate articulara si musculara |
| Rare | Slabiciune musculara, artrita, rabdomioliza/ miopatie |
| Cu frecventa necunoscuta: | Necroza avasculara/ necroza la nivelul soldului*, intarziere a cresterii la copii* |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Mai putin frecvente | Dureri renale, hematurie, insuficienta renala acuta, crestere a frecventei mictiunilor |
| Cu frecventa necunoscuta: | Insuficienta renala cronica |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | |
| Mai putin frecvente | Ginecomastie, disfunctie erectila, menoragie, dereglari ale ciclului menstrual, disfunctie sexuala, dureri la nivelul mamelonului, marire a sanilor, edem scrotal |
| Rare | Corp galben hemoragic/ chist ovarian hemoragic |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente | Retentie de lichide si edeme, fatigabilitate |
| Frecvente | Slabiciune, febra, anasarca, frisoane, rigiditate musculara |
| Mai putin frecvente | Dureri toracice, stare generala de rau |
| Investigatii diagnostice | |
| Foarte frecvente | Crestere ponderala |
| Frecvente | Scadere ponderala |
| Mai putin frecvente | Crestere a creatininemiei, crestere a concentratiei plasmatice a creatin- fosfokinazei, crestere a concentratiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, crestere a concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline |
| Rare | Crestere a amilazemiei |
* Aceste tipuri de infectii au fost raportate, in principal, din experienta de dupa punerea pe piata a imatinibului. Aceasta include raportari spontane si reactii adverse grave raportate in studiile clinice aflate in derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie si studiile exploratorii privind indicatii neautorizate. Deoarece aceste reactii adverse provin din raportari de la o populatie de dimensiuni incerte, nu este intotdeauna posibil sa se estimeze cu precizie frecventa acestora sau sa se stabileasca o relatie cauzala cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportata cel mai frecvent la pacientii cu LGC transformata si la pacientii cu GIST.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventa la pacientii cu GIST.
3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzand insuficienta cardiaca congestiva au fost observate mai frecvent la pacienti cu LGC transformata comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacientii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacientii cu GIST si cu LGC transformata (LGC-AP si LGC-BC).
5 Revarsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacientii cu GIST si la pacientii cu LGC transformata (LGC- AP si LGC-BC) comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
6+7 Durerile abdominale si hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacientii cu GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienta hepatica si necroza hepatica.
9 In experienta de dupa punerea pe piata, s-a observat durere musculo-scheletica in timpul administrarii tratamentului cu imatinib sau dupa incetarea administrarii acestuia.
10 Durerile musculo-scheletice si reactiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacientii cu LGC decat la pacientii cu GIST.
11 Au fost raportate cazuri letale la pacientii cu boala avansata, infectii severe, neutropenie severa si alte boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile in LGC, in special neutropenia si trombocitopenia, au aparut constant in toate studiile, cu o frecventa mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de faza I). Cu toate acestea, aparitia citopeniilor a fost dependenta in mod evident de stadiul bolii, frecventa neutropeniilor (NAN mai mic de 1,0 x 109/l) si trombocitopeniilor (numar de trombocite mai mic de 50 x 109/l) de grad 3 si 4 fiind de 4 si de 6 ori mai mare in criza blastica si faza accelerata (59-64% si 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacientii diagnosticati recent in faza cronica a LGC (16,7% neutropenie si 8,9% trombocitopenie). In faza cronica a LGC recent diagnosticata, gradul 4 de neutropenie (NAN mai mic de 0,5 x 109/l) si trombocitopenie (numar de plachete mai mic de 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv mai mic de 1% dintre pacienti. Durata mediana a episoadelor de neutropenie si trombocitopenie s-a situat, de regula, intre 2 si 3 saptamani, respectiv intre 3 si 4 saptamani. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scaderea dozei, fie prin intreruperea tratamentului cu imatinib, dar in rare cazuri pot determina intreruperea permanenta a acestuia. La pacientii copii si adolescenti cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicand neutropenie, trombocitopenie si anemie. Acestea apar, in general, in primele cateva luni ale tratamentului.
In cadrul studiului efectuat la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, anemia de gradul 3 si 4 a fost raportata la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienti si, cel putin la unii dintre acesti pacienti, este posibil sa fi fost determinata de sangerarile gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 si 4 a fost observata la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienti, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienti. La niciunul dintre pacienti nu a aparut trombocitopenie de gradul 4. Scaderea numarului de leucocite (NL) si neutrofile s-a observat in special in timpul primelor sase saptamani de tratament, cu valori care ulterior raman relativ stabile.
Parametrii biochimici
Cresterea marcata a valorilor serice ale transaminazelor (mai mic de 5%) sau cresterea marcata a bilirubinemiei (mai mic de 1%) au fost observate la pacientii cu LGC si au fost controlate, de obicei, prin scaderea dozei sau intreruperea tratamentului (durata mediana a acestor episoade a fost de aproximativ o saptamana).
Tratamentul a fost intrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai putin de 1% dintre pacientii cu LGC. La pacientii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienti au fost observate cresteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferaza) si cresteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferaza) la 4,8% dintre pacienti. Cresterea bilirubinemiei a fost observata la mai putin de 3% dintre pacienti.
Au existat cazuri de hepatita citolitica si colestatica si insuficienta hepatica; in unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient caruia i se administrase o doza mare de paracetamol.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
Reactivarea hepatitei B a fost raportata la asocierea cu inhibitori ai tirozin kinazei Bcr-Alb. Unele cazuri au determinat insuficienta hepatica acuta sau hepatita fulminanta ce duce la transplant hepatic sau moarte (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Experienta cu doze mai mari decat doza terapeutica recomandata este limitata. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan si in literatura de specialitate. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tinut sub observatie si trebuie sa se administreze tratament simptomatic adecvat. In general, rezultatul raportat in aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt urmatoarele:
Adulti
1200-1600 mg (durata variaza intre 1 si 10 zile): greata, varsaturi, diaree, eruptii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scazut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slabiciune, mialgie, valoare crescuta a concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescuta a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doza unica): un caz raportat in literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greata, varsaturi, dureri abdominale, febra, edem facial, numar scazut de neutrofile, valoare serica crescuta a transaminazelor.
8-10 g (doza unica): au fost raportate varsaturi si dureri gastrointestinale.
Copii si adolescenti
Un pacient de sex masculin cu varsta de 3 ani expus la o doza unica de 400 mg a prezentat varsaturi, diaree si anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu varsta de 3 ani expus la o doza unica de
980 mg a prezentat numar scazut de leucocite si diaree.
In caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat si trebuie sa i se administreze tratament de sustinere adecvat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori de protein-tirozin kinaza, codul ATC: L01XE01 Mecanism de actiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu molecula mica, care inhiba puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum si activitatea catorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 si DDR2), receptorul pentru factorul care stimuleaza formarea de colonii (CSF-1R) si receptorii alfa si beta pentru factorul de crestere derivat din trombocite (PDGFR-alfa si PDGFR- beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinaza care inhiba marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro si in vivo. Substanta activa inhiba selectiv proliferarea si induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum si a celulelor leucemice tinere la pacientii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastica acuta (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeste actiune anti-tumorala cand este administrat in monoterapie la animalele pur