Indicatii
Imatinib Accord este indicat pentru tratamentul
pacientilor adulti, adolescenti si copii diagnosticati recent cu leucemie granulocitara cronica (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de maduva osoasa nu este considerat un tratament de prima linie.
pacientilor adulti, adolescenti si copii cu LGC Ph+ in faza cronica dupa esecul tratamentului cu alfa-interferon sau in faza accelerata sau in criza blastica.
pacientilor adulti, adolescenti si copii diagnosticati recent cu leucemie limfoblastica acuta cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacientilor adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, in monoterapie.
pacientilor adulti cu boli mielodisplazice / mieloproliferative (BMD/BMP) asociate
recombinarilor genei receptorului factorului de crestere derivat din trombocit (FCDP-R).
pacientilor adulti cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.
Nu a fost determinat efectul imatinib asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Accord este indicat pentru
tratamentul pacientilor adulti cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile si/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu risc semnificativ de recidiva in urma rezectiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacientilor cu risc mic sau foarte mic de recidiva nu trebuie sa li se administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacientilor adulti cu protuberante dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile si pacientilor adulti cu PDFS recidivante si/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.
La pacientii adulti si copii si adolescenti, eficacitatea imatinib se bazeaza pe ratele totale de raspuns hematologice si citogenetice si supravietuirea fara progresia bolii in LGC, ratele de raspuns hematologice si citogenetice in LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de raspuns hematologice in SHE/LEC si ratele obiective de raspuns ale pacientilor adulti cu PDFS si GIST inoperabile si/sau metastatice, precum si pe supravietuirea fara recidiva in cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacientii cu BMD/BMP asociate recombinarilor genei FCDP-R, experienta utilizarii imatinib este foarte limitata (vezi pct. 5.1). Cu exceptia LGC in faza cronica recent diagnosticate, nu exista studii clinice controlate care sa demonstreze un beneficiu clinic sau cresterea duratei de viata pentru aceste boli.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de un medic specializat in tratamentul pacientilor cu afectiuni maligne hematologice si sarcoame maligne, dupa cum este adecvat.
Doze in LGC la pacientii adulti
Doza recomandata de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu LGC in faza cronica. Faza cronica a LGC este definita prin indeplinirea tuturor criteriilor urmatoare: blasti sub 15% in sange si in maduva hematopoietica, bazofile in sange periferic sub 20%, plachete peste 100 x 109/l.
Doza recomandata de Imatinib Accord este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti in faza accelerata. Faza accelerata este definita prin prezenta unuia dintre urmatoarele criterii: blasti 15%, dar sub 30% in sange sau in maduva hematopoietica, blasti plus promielocite 30% in sange sau in maduva hematopoietica (avand sub 30% blasti), bazofile in sange periferic 20%, plachete sub 100 x 109/l, fara legatura cu tratamentul.
Doza recomandata de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti aflati in criza blastica. Criza blastica este definita prin blasti 30% in sange sau in maduva hematopoietica sau boala extramedulara, alta decat hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: in studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat pana la progresia bolii. Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
Poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacientii in faza cronica a bolii, sau de la 600 mg pana la maximum 800 mg (doza administrata sub forma de 400 mg de doua ori pe zi) la pacientii in faza accelerata sau criza blastica, in absenta unor reactii adverse severe la medicament si a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, in urmatoarele circumstante: progresia bolii (oricand); lipsa unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin
3 luni de tratament; lipsa unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitia raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doze in LGC la copii si adolescenti
La copii si adolescenti, dozele trebuie stabilite in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica recomandata este de 340 mg/m2 la copii si adolescenti cu LGC in faza cronica si in fazele avansate ale LGC (a nu se depasi doza totala de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat in priza unica zilnica sau, alternativ, doza zilnica poate fi impartita in doua prize una dimineata si una seara. In prezent, recomandarea privind doza se bazeaza pe un numar mic de pacienti copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2). Nu exista experienta privind tratamentul copiilor cu varsta sub 2 ani.
La copii si adolescenti, poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depasi doza totala de 800 mg) in absenta reactiilor adverse severe provocate de medicament si a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, in urmatoarele situatii: progresia bolii (oricand); lipsa unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin 3 luni de tratament; lipsa
unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitia raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doze in LLA Ph+ la pacientii adulti
Doza recomandata de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti cu LLA Ph+. Expertii hematologi in controlul acestei boli trebuie sa supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de ingrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace si sigur la pacientii nou diagnosticati cu LLA Ph+, atunci cand este administrat in doza de 600 mg pe zi in asociere cu chimioterapie, in faza de inductie, fazele de consolidare si de intretinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia in functie de programul de tratament selectat, dar, in general, expunerile prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacientii adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, monoterapia cu imatinib in doza de
600 mg pe zi este sigura, eficace si poate fi administrata pana la progresia bolii.
Doze in LLA Ph+ la copii si adolescenti
Doza pentru copii si adolescenti trebuie stabilita in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica de 340 mg/m2 este recomandata pentru copii si adolescenti cu LLA Ph+ (fara a se depasi doza totala de 600 mg).
Doze in BMD/BMP
Doza recomandata de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu BMD/BMP.
Durata tratamentului: in singurul studiu clinic realizat pana in prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat pana s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). In momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 47 luni (24 zile 60 luni).
Doze in SHE/LEC
Doza recomandata de Imatinib Accord este de 100 mg pe zi pentru pacientii adulti cu SHE/LEC.
O crestere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avuta in vedere in absenta reactiilor adverse, daca evaluarile demonstreaza un raspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atat timp cat pacientul continua sa obtina beneficii.
Doze in GIST
Doza recomandata de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu GIST maligne
inoperabile si/sau metastatice.
Exista date limitate despre efectul cresterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacientii la care exista progresie la doza mai mica (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: In studiile clinice la pacientii cu GIST, tratamentul cu Imatinib a fost continuat pana la progresia bolii. In momentul realizarii analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns nu a fost investigat.
Doza recomandata de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacientilor adulti in urma rezectiei GIST. Durata optima a tratamentului nu este inca stabilita. Durata de tratament in cadrul studiului clinic de sustinere a acestei indicatii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doze in PDFS
Doza recomandata de imatinib este de 800 mg pe zi pentru pacientii adulti cu PDFS.
Ajustarea dozei la aparitia reactiilor adverse
Reactii adverse non-hematologice
Daca in timpul utilizarii imatinib apare o reactie adversa non-hematologica severa, tratamentul trebuie intrerupt pana cand aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, daca este cazul, in functie de severitatea initiala a reactiei adverse.
In cazul in care concentratiile plasmatice ale bilirubinei sunt peste 3 x limita superioara stabilita a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt peste 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie intrerupt pana cand concentratiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori
sub 1,5 x LSSVN si valorile serice ale transaminazelor revin la valori sub 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat la o doza zilnica redusa. La adulti, doza trebuie redusa de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii si adolescenti de la 340 la 260 mg/m2 si zi.
Reactii adverse hematologice
In cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei severe, se recomanda reducerea dozei sau
intreruperea tratamentului, conform recomandarilor din tabelul de mai jos.
Ajustari ale dozei in cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei:
| SHE/LEC (doza initiala100 mg) | NAN sub 1,0 x 109/lsi/saunumarul plachetelor sub 50 x 109/l | |
| Faza cronica a LGC,BMD/BMP și GIST(doza initiala 400 mg) SHE/LEC (la doza de 400 mg) | NAN sub 1,0 x 109/lsi/saunumarul plachetelor sub 50 x 109/l | 300 mg. |
| Faza cronica a LGC la copii si adolescenti(la doza de 340 mg/m2) | NAN sub 1,0 x 109/lsi/sauplachete sub 50 x 109/l | 260 mg/m2. |
| Faza accelerata a LGC si criza blastica si LLA Ph+ (doza initiala600 mg) | aNAN sub 0,5 x 109/lsi/saunumarul plachetelor sub 10 x 109/l | se reduce doza de Imatinib Accord la 400 mg. |
Administrarea Imatinib Accord se intrerupe pana cand NAN 1,5 x 109/l si numarul plachetelor 75 x 109/l.
Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe).
Administrarea Imatinib Accord se intrerupe pana cand NAN 1,5 x 109/l si numarul plachetelor 75 x 109/l.
Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe).
Daca NAN revine la sub 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor sub 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusa de
Administrarea Imatinib Accord se intrerupe pana cand NAN 1,5 x 109/l si numarul plachetelor 75 x 109/l.
Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioara (adica cea utilizata inainte de aparitia reactiei adverse severe).
Daca NAN revine la sub 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor sub 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusa de
Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
Daca citopenia nu este asociata leucemiei,
| reduce în continuare doza la 300 mg.≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg. | ||
| Faza accelerata a LGC si criza blastica la copii si adolescenti (doza initiala 340 mg/m2) | aNAN sub 0,5 x 109/lsi/saunumarul plachetelorsub 10 x 109/l | se reduce doza de Imatinib Accord la 260 mg/m2.≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2. |
| PDFS(la doza de 800 mg) | NAN sub 1,0 x 109/lsi/saunumarul plachetelorsub 50 x 109/l | 400 mg. |
| NAN = numar absolut de neutrofile | ||
| a apare dupa cel putin 1 luna de tratament | ||
Daca citopenia persista 2 saptamani, se
Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este asociata leucemiei, se intrerupe administrarea Imatinib Accord pana cand NAN 1 x 109/l si numarul plachetelor
Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
Daca citopenia nu este asociata leucemiei,
Daca citopenia persista 2 saptamani, se reduce doza la 200 mg/m2.
Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este asociata leucemiei, se intrerupe administrarea Imatinib Accord pana cand NAN 1 x 109/l si numarul plachetelor
Administrarea Imatinib Accord se intrerupe pana cand NAN 1,5 x 109/l si numarul plachetelor 75 x 109/l.
Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza de 600 mg.
Daca NAN revine la sub 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor sub 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusa de
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta hepatica: imatinibul este metabolizat in principal in ficat. Pacientilor cu disfunctie hepatica usoara, moderata sau severa trebuie sa li se administreze doza minima zilnica recomandata de 400 mg. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2).
Clasificarea disfunctiei hepatice:
| Disfunctie hepatica | Analize ale functiei hepatice |
| Usoara | Bilirubinemie totala: = 1,5 LSVNAST: peste LSVN (poate fi normala sau sub LSVN daca bilirubinemiatotala este peste LSVN) |
| Moderata | Bilirubinemie totala: peste 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare |
| Severa | Bilirubinemie totala: peste 3-10 LSVN AST: orice valoare |
LSVN = limita superioara a valorii normale pentru respectiva institutie AST = aspartataminotransferaza
Insuficienta renala: pacientilor cu disfunctie renala sau care efectueaza sedinte de dializa trebuie sa li se administreze doza minima recomandata de 400 mg pe zi ca doza initiala. Cu toate acestea, se
recomanda precautie la acesti pacienti. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata. Daca este tolerata,
doza poate fi marita in lipsa eficacitatii (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Pacienti varstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiata in mod specific la varstnici. La pacientii adulti nu au fost observate diferente semnificative ale farmacocineticii in functie de varsta, in studiile clinice care au inclus peste 20% pacienti cu varsta de 65 ani si peste. Nu este necesara o recomandare specifica a dozei la varstnici.
Copii si adolescenti
Nu exista experienta privind utilizarea la copii cu LGC cu varsta sub 2 ani si la copii cu LLA Ph+ cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Exista experienta limitata privind utilizarea la copii si adolescenti cu BMD/BMP, PDFS, GIST si SHE/LEC.
Siguranta si eficacitatea imatinib la copii si adolescenti cu BMD/BMP, PDFS, GIST si SHE/LEC cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite in studii clinice. Datele disponibile publicate pana in prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Doza prescrisa trebuie administrata pe cale orala, cu alimente si un pahar mare de apa, pentru a reduce la minimum riscul de iritatie gastro-intestinala. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o data pe zi, iar doza zilnica de 800 mg trebuie administrata sub forma unui comprimat de 400 mg de doua ori pe zi, dimineata si seara.
Pentru pacientii incapabili sa inghita comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate intr-un pahar cu apa minerala sau suc de mere. Numarul necesar de comprimate trebuie pus intr-un volum corespunzator de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg si 200 ml pentru un comprimat de 400 mg), apoi se amesteca cu lingura. Suspensia trebuie administrata imediat dupa dizolvarea completa a comprimatului sau comprimatelor.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Atunci cand imatinib se administreaza concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interactiuni medicamentoase. Este necesara precautie atunci cand se administreaza imatinib concomitent cu inhibitori de proteaza, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic ingust (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) sau warfarina si alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta de imatinib si medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemica la imatinib, crescand potential riscul esecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitenta de inductori puternici ai CYP3A4 si imatinib trebuie evitata (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacientii cu tiroidectomie carora li s-a administrat levotiroxina ca tratament de substitutie in timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La acesti pacienti trebuie monitorizate cu atentie concentratiile hormonului de stimulare tiroidiana (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinib este predominant hepatica si numai 13% din excretie se realizeaza pe cale
renala. La pacientii cu disfunctie hepatica (usoara, moderata sau severa), hemoleucogramele din
sangele periferic si enzimele hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2). Trebuie notat ca pacientii cu TSGITSGI (tumori stromale gastro-intestinale) pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienta hepatica.
In cazul utilizarii de imatinib au fost observate cazuri de afectare hepatica, inclusiv insuficienta hepatica si necroza hepatica. Atunci cand imatinib este administrat in asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observata o crestere a incidentei reactiilor hepatice grave. Functia hepatica trebuie atent monitorizata atunci cand imatinibul este administrat in asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute ca sunt asociate cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Retentie hidrica
La aproximativ 2,5% dintre pacientii recent diagnosticati cu LGC tratati cu imatinib au fost raportate fenomene de retentie hidrica severa (revarsat pleural, edem, edem pulmonar, ascita, edem superficial). De aceea, se recomanda ca pacientii sa fie cantariti periodic. O crestere neasteptata si rapida in greutate trebuie investigata cu atentie si, daca este necesar, trebuie luate masurile de sustinere si terapeutice adecvate. In studiile clinice s-a constatat o incidenta crescuta a acestor evenimente la pacientii varstnici si la cei cu antecedente de boala cardiaca. De aceea, se recomanda prudenta la pacientii cu disfunctie cardiaca.
Pacienti cu boli cardiace
Pacientii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienta cardiaca sau antecedente de insuficienta renala trebuie monitorizati cu atentie si orice pacient cu semne sau simptome de insuficienta cardiaca sau renala trebuie evaluat si tratat.
La pacientii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare oculta a celulelor SHE la nivelul miocardului, dupa initierea tratamentului cu imatinib, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de soc cardiogen/disfunctie ventriculara stanga. Aceasta situatie a fost raportata ca fiind reversibila in cazul administrarii de corticosteroizi cu actiune sistemica, instituirii masurilor de sustinere a functiei circulatorii si intreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai putin frecvent evenimente adverse cardiace in cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avuta in vedere o evaluare atenta a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populatia cu SHE/LEC, inainte de initierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice /mieloproliferative cu recombinari ale genei FCDP-R pot fi asociate cu valori crescute ale eozinofilelor. Prin urmare, inaintea administrarii imatinib, trebuie avute in vedere evaluarea de catre un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme si determinarea troponinei plasmatice la pacientii cu SHE/LEC, precum si la pacientii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale eozinofilelor. Daca valorile sunt anormale, la initierea tratamentului trebuie avuta in vedere urmarirea impreuna cu un specialist cardiolog si utilizarea profilactica de corticosteroizi cu actiune sistemica (1 2 mg/kg), timp de una pana la doua saptamani, concomitent cu imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
In cadrul studiului efectuat la pacienti cu TSGI inoperabile si/sau metastatice, s-au raportat atat hemoragii gastrointestinale cat si intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanti (de exemplu: marimea tumorii, localizarea tumorii, tulburari de coagulare) care sa plaseze pacientii cu TSGI la un risc mai mare pentru oricare dintre cele doua tipuri de hemoragie. Deoarece cresterea vascularizarii si predispozitia pentru sangerare fac parte din natura si evolutia clinica a TSGI, trebuie aplicate tuturor pacientilor practici si proceduri standard pentru monitorizarea si controlul hemoragiei.
Suplimentar, in experienta de dupa punerea pe piata, a fost raportata ectazie vasculara gastrica antrala (GAVE), o cauza rara a hemoragiei gastrointestinale, la pacientii cu LGC, LLA si alte boli
(vezi pct. 4.8). Daca este necesar, poate fi avuta in vedere intreruperea definitiva a administrarii
imatinib.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei aparitii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomanda corectarea deshidratarii
clinic semnificative si tratamentul concentratiilor plasmatice mari de acid uric, anterior initierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacientii purtatori cronici ai acestui virus, dupa ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienta hepatica acuta sau cu hepatita fulminanta, ducand la transplant hepatic sau avand consecinte letale.
Inainte de initierea tratamentului cu Imatinib Accord, pacientii trebuie testati pentru infectia cu VHB. Este necesara consultarea unor specialisti in boli hepatice si in tratarea hepatitei B inainte de initierea tratamentului la pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (inclusiv la cei cu boala activa) si la pacientii care prezinta test pozitiv pentru infectia cu VHB in timpul tratamentului.
Purtatorii de VHB care necesita tratament cu Imatinib Accord trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea de semne si simptome ale infectiei active cu VHB, pe toata durata tratamentului si apoi timp de mai multe luni dupa incheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Fototoxicitate
Expunerea la lumina solara directa trebuie evitata sau redusa la minimum din cauza riscului de aparitie a fototoxicitatii asociate cu tratamentul cu imatinib. Pacientii trebuie instruiti sa utilizeze masuri precum imbracaminte de protectie si crema cu factor de protectie solara (SPF) ridicat.
Microangiopatie trombotica
Inhibitorii de tirozin kinaza BCR-ABL (TKI) au fost asociati cu microangiopatia trombotica (MAT), inclusiv raportari individuale de cazuri pentru Imatinib Accord (vezi pct. 4.8). Daca, la un pacient care administreaza Imatinib Accord, apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentul trebuie intrerupt definitiv si trebuie conceputa o evaluare atenta privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activitatii ADAMTS13 si a anticorpilor anti-ADAMTS13. Daca valorile anticorpilor anti-ADAMTS13-antibody sunt crescute, asociate cu o activitate scazuta a ADAMTS13, tratamentul cu Imatinib Accord nu trebuie reluat.
Analize de laborator
In timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. La pacientii cu LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, aparitia acestor citopenii este probabil asociata stadiului bolii tratate si au fost mai frecvente la pacientii in faza accelerata a LGC sau criza blastica, comparativ cu cei in faza cronica a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi intrerupt sau doza poate fi redusa, conform recomandarilor de la pct. 4.2.
Functia hepatica (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalina) trebuie monitorizata periodic la
pacientii tratati cu imatinib.
La pacientii cu disfunctie renala, expunerea plasmatica la imatinib pare sa fie mai mare decat la pacientii cu functie renala normala, probabil din cauza unor concentratii plasmatice crescute de alfa- acid glicoproteina (AGP), o proteina care leaga imatinibul, la acesti pacienti. Pacientilor cu insuficienta renala trebuie sa li se administreze doza initiala minima. Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie tratati cu prudenta. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o afectare semnificativa clinic a functiei renale. Prin urmare, functia renala trebuie evaluata inainte de inceperea tratamentului cu imatinib si monitorizata atent pe durata tratamentului, acordandu-se o atentie deosebita acelor pacienti care prezinta factori de risc pentru disfunctie renala. Daca se observa disfunctie renala, abordarea terapeutica si tratamentul corect trebuie efectuate in conformitate cu ghidurile terapeutice standard.
Copii si adolescenti
Au fost raportate cazuri de intarziere a cresterii, aparuta la copii si pre-adolescenti carora li s-a administrat imatinib. Intr-un studiu observational efectuat la copii si adolescenti cu LGC, a fost raportata o scadere semnificativa din punct de vedere statistic (dar cu o relevanta clinica incerta) a scorurilor deviatiei standard privind inaltimea mediana dupa 12 si 24 luni de tratament, in doua
subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomanda monitorizarea indeaproape a cresterii la copii si adolescentii tratati cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Interactiuni
Substante active care pot creste concentratiile plasmatice de imatinib:
Substantele care inhiba activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de proteaza cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina si telitromicina) pot scadea metabolizarea imatinibului si pot creste concentratiile plasmatice de imatinib. La subiectii sanatosi s-a produs o crestere semnificativa a expunerii sistemice la imatinib (Cmax si ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci cand a fost administrat concomitent cu o doza unica de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesara prudenta atunci cand imatinib se administreaza concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substante active care pot scadea concentratiile plasmatice de imatinib:
Substantele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidona sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescand potential riscul esecului tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicina, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg, a determinat o scadere a Cmax si a ASC(0-) cu cel putin 54% si 74%, fata de valorile corespunzatoare fara tratament concomitent cu rifampicina. Rezultate similare au fost observate la pacienti cu glioame maligne, tratati concomitent cu imatinib si medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepina, oxcarbazepina si fenitoina.
Valoarea ASC plasmatica pentru imatinib a scazut cu 73%, in comparatie cu pacientii care nu utilizeaza concomitent MAEIE. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 cu imatinib.
Substante active a caror concentratie plasmatica poate fi modificata de imatinib
Imatinib creste de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax si ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indica o inhibare a CYP3A4 de catre imatinib. De aceea, se recomanda prudenta cand se administreaza imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic ingust (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel si chinidina). Imatinib poate creste concentratia plasmatica a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de aparitie a sangerarii asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacientilor care necesita tratament anticoagulant trebuie sa li se administreze heparina cu greutate moleculara mica sau standard in locul derivatelor cumarinice, cum este warfarina.
In vitro, imatinib inhiba activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentratii plasmatice similare celor care influenteaza activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat in doza de 400 mg de doua ori pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizarii metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax si ASC ale metoprololului crescand cu aproximativ 23% (II 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesara atunci cand imatinib se administreaza concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesara prudenta in cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic ingust, cum este metoprololul. La pacientii tratati cu metoprolol trebuie avuta in vedere monitorizarea clinica.
In vitro, imatinib inhiba O-glucuronoconjugarea paracetamolului, cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Aceasta inhibare nu a fost observata in vivo dupa administrarea concomitenta de imatinib 400 mg si paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib si paracetamol.
De aceea, este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza concomitent doze mari de imatinib cu
paracetamol.
La pacientii cu tiroidectomie tratati cu levotiroxina, expunerea plasmatica la levotiroxina poate fi redusa cand imatinib este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomanda prudenta. Cu toate acestea, mecanismul interactiunii observate este in prezent necunoscut.
Exista experienta clinica in ceea ce priveste administrarea concomitenta de imatinib cu chimioterapice la pacientii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interactiunile medicamentoase dintre imatinib si tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creste incidenta evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia si altele, si s-a raportat ca utilizarea concomitenta cu L- asparaginaza poate fi asociata cu o hepatotoxicitate crescuta (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea concomitenta cu imatinib necesita precautii speciale.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul
tratamentului si pe o perioada de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Imatinib Accord.
Sarcina
Exista date limitate privind utilizarea imatinib la femeile gravide. Dupa punerea pe piata au existat raportari privind aparitia avortului spontan si a malformatiilor congenitale la nou nascutii ale caror mame au fost tratate cu imatinib. Totusi, studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potential pentru fat este necunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar. Daca se administreaza in timpul sarcinii, pacienta trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.
Alaptarea
La om, exista informatii limitate privind distributia imatinib in lapte. Studiile efectuate la doua femei care alaptau au aratat ca atat imatinib, cat si metabolitul sau activ se pot distribui in lapte. Raportul lapte/concentratie plasmatica studiat la o singura pacienta a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib si 0,9 pentru metabolit, sugerand o distributie mai mare a metabolitului in lapte. Avand in vedere concentratia sumata a imatinib si a metabolitului si consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de asteptat ca expunerea totala sa fie mica (~10% dintr-o doza terapeutica). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului si pe o perioada de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Imatinib Accord.
Fertilitatea
In cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la sobolanii masculi si femele nu a fost afectata, desi au fost observate efecte asupra parametrilor functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacientii carora li se administreaza Imatinib Accord privind efectul acestuia asupra fertilitatii masculine si gametogenezei. Pacientii preocupati de fertilitatea lor in timpul tratamentului cu Imatinib Accord trebuie sa discute cu medicul lor.
Condus auto
Pacientii trebuie avertizati ca pot prezenta reactii adverse in timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameteli, tulburari de vedere sau somnolenta. De aceea, se recomanda prudenta in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Pacientii in stadii avansate ale afectiunilor maligne pot avea numeroase manifestari confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificila evaluarea cauzei reactiilor adverse, din cauza varietatii simptomelor corelate cu boala de baza, progresia acesteia si administrarea concomitenta a numeroase
medicamente.
In studiile clinice efectuate la pacientii cu LGC, intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost observata la 2,4% dintre pacientii diagnosticati recent, la 4% dintre pacientii in faza cronica tardiva dupa esecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacientii in faza accelerata dupa esecul tratamentului cu interferon si la 5% dintre pacientii in criza blastica dupa esecul tratamentului cu interferon. In studiile clinice efectuate la pacientii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost intrerupt din cauza reactiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienti.
Reactiile adverse au fost similare pentru toate indicatiile, cu doua exceptii. La pacientii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei, fata de pacientii cu TSGI, fapt determinat probabil de boala de baza. In cadrul studiului efectuat la pacienti cu TSGI inoperabile si/sau metastatice, 7 pacienti (5%) au avut sangerari de gradul 3/4 dupa clasificarea CTC, sangerari gastrointestinale (3 pacienti), sangerari intratumorale (3 pacienti) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale sa fi fost cauza sangerarilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sangerarile gastrointestinale si tumorale pot fi grave si uneori letale. Cele mai frecvente reactii adverse raportate ( 10%) in ambele situatii au fost greata usoara, varsaturi, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare si eruptii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate in toate studiile si au fost descrise in principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe si pot fi tratate cu diuretice, alte masuri de sustinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci cand imatinib a fost administrat in asociere cu doze mari de chimioterapice la pacientii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatica tranzitorie, sub forma cresterii valorilor serice ale transaminazelor si hiperbilirubinemie. Avandu-se in vedere baza limitata de date privind siguranta, reactiile adverse raportate pana in prezent la copii si adolescenti sunt conforme cu profilul de siguranta cunoscut la pacientii adulti cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii si adolescentii cu LLA Ph+ este foarte limitata; totusi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranta.
Diferitele reactii adverse cum sunt: pleurezia, ascitele, edemul pulmonar si cresterea rapida in greutate, cu sau fara edem superficial pot fi descrise sub numele comun de retentie hidrica. Aceste reactii adverse pot fi controlate de obicei prin intreruperea temporara a tratamentului cu imatinib si prin administrarea de diuretice si alte masuri terapeutice de sustinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reactii adverse pot fi grave sau pot pune in pericol viata pacientului, iar cativa pacienti in criza blastica au decedat, acestia avand antecedente clinice complexe de pleurezie, insuficienta cardiaca congestiva si insuficienta renala. Studiile clinice efectuate la copii si adolescenti nu au indicat rezultate speciale privind siguranta.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse raportate mai frecvent decat ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100), rare (1/10000 si
sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei, incepand
cu cele mai frecvente.
Reactiile adverse si frecventele acestora sunt prezentate in tabelul 1.
Tabelul 1 Rezumatul in format tabelar al reactiilor adverse
| Infectii si infestari | |
| Mai putin frecvente | Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringita, pneumonie1, sinuzita, celulita, infectie a cailor respiratorii superioare, gripa, infectie a tractuluiurinar, gastroenterita, sepsis |
| Rare | Micoza |
| Cu frecventa necunoscuta | Reactivare a hepatitei B* |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi) | |
| Rare | Sindrom de liza tumorala |
| Cu frecventa necunoscuta | Hemoragie la nivelul tumorii/necroza la nivelul tumorii* |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Cu frecventa necunoscuta | Soc anafilactic |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Foarte frecvente | Neutropenie, trombocitopenie, anemie |
| Frecvente | Pancitopenie, neutropenie febrila |
| Mai putin frecvente | Trombocitemie, limfopenie, deprimare a maduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie |
| Rare | Anemie hemolitica, microangiopatie trombotica |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |
| Frecvente | Anorexie |
| Mai putin frecvente | Hipokaliemie, crestere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scadere aapetitului alimentar, deshidratare, guta, hiperuricemie, hipercalcemie,hiperglicemie, hiponatriemie |
| Rare | Hiperkaliemie, hipomagneziemie |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente | Insomnie |
| Mai putin frecvente | Depresie, scadere a libidoului, anxietate |
| Rare | Stare de confuzie |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Cefalee2 |
| Frecvente | Ameteala, parestezie, tulburari ale gustului, hipoestezie |
| Mai putin frecvente | Migrena, somnolenta, sincopa, neuropatie periferica, afectare a memoriei,sciatica, sindrom Wittmaack-Ekbom (sindromul picioarelor neliniStite), tremor, hemoragie cerebrala |
| Rare | Crestere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrita optica |
| Cu frecventa necunoscuta | Edem cerebral* |
| Tulburari oculare | |
| Frecvente | Edem palpebral, crestere a secretiei lacrimale, hemoragie conjunctivala, conjunctivita, xeroftalmie, vedere încetosata |
| Mai putin frecvente | Iritatie oculara, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerala,hemoragie retiniana, blefarita, edem macular |
| Rare | Cataracta, glaucom, edem papilar |
| Cu frecventa necunoscuta | Hemoragie vitreeana* |
| Tulburari acustice si vestibulare | |
| Mai putin frecvente | Vertij, tinitus, surditate |
| Tulburari cardiace | |
| Mai putin frecvente | Palpitatii, tahicardie, insuficienta cardiaca congestiva3, edem pulmonar |
| Rare | Tulburari de ritm, fibrilatie atriala, stop cardiac, infarct miocardic, angina pectorala, revarsat pericardic |
| Cu frecventa necunoscuta | Pericardita*, tamponada cardiaca* |
| Tulburari vasculare4 | |
| Frecvente | Eritem facial, hemoragie |
| Mai putin frecvente | Hipertensiune arteriala, hematom, hematom subdural, extremitati reci,hipotensiune arteriala, fenomen Raynaud |
| Cu frecventa necunoscuta | Tromboza/embolism* |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Frecvente | Dispnee, epistaxis, tuse |
| Mai putin frecvente | Revarsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringita |
| Rare | Dureri pleuritice, fibroza pulmonara, hipertensiune pulmonara, hemoragie pulmonara |
| Cu frecventanecunoscuta | Insuficienta respiratorie acuta11*, boala pulmonara interstitiala* |
| Tulburari gastrointestinale | |
| Foarte frecvente | Greata, diaree, varsaturi, dispepsie, dureri abdominale6 |
| Frecvente | Flatulenta, distensie abdominala, reflux gastroesofagian, constipatie, xerostomie, gastrita |
| Mai putin frecvente | Stomatita, ulceratie bucala, hemoragie gastrointestinala7, eructatie, melena, esofagita, ascita, ulcer gastric, hematemeza, cheilita, disfagie,pancreatita |
| Rare | Colita, ileus, boala inflamatoare intestinala |
| Cu frecventa necunoscuta | Ileus/obstructie intestinala*, perforatie gastrointestinala*, diverticulita*, ectazie vasculara gastrica antrala (GAVE) |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Frecvente | Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice |
| Mai putin frecvente | Hiperbilirubinemie, hepatita, icter |
| Rare | Insuficienta hepatica8, necroza hepatica |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | Edem periorbital, dermatita/eczema/eruptie cutanata tranzitorie |
| Frecvente | Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiratie nocturna, reactie de fotosensibilitate |
| Mai putin frecvente | Eruptie cutanata pustuloasa, contuzie, hipersudoratie, urticarie, echimoza, tendinta crescuta de a dezvolta hematoame, hipotricoza, hipopigmentare cutanata, dermatita exfoliativa, onicoclazie, foliculita, petesii, psoriazis,purpura, hiperpigmentare cutanata, eruptii buloase, paniculita12 |
| Rare | Dermatoza neutrofilica febrila acuta (sindromul Sweet), modificari ale culorii unghiilor, angioedem, eruptie cutanata veziculara, eritem polimorf, vasculita leucocitoclastica, sindrom Stevens-Johnson, pustulozaexantematoasa generalizata acuta (PEGA), pemfigus* |
| Cu frecventa necunoscuta | Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoza lichenoida*, lichen plan*, necroliza epidermica toxica*, eruptii cutanate tranzitorii cauzate de medicament, însotite de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)*,pseudoporfirie* |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
| Foarte frecvente | Spasme si crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie9, artralgie, dureri osoase10 |
| Frecvente | Tumefiere a articulatiilor |
| Mai putin frecvente | Rigiditate articulara si musculara, osteonecroza* |
| Rare | Slabiciune musculara, artrita, rabdomioliza/miopatie |
| Cu frecventa necunoscuta | Întârziere a cresterii la copii Si adolescenti* |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Mai putin frecvente | Dureri renale, hematurie, insuficienta renala acuta, crestere a frecventei mictiunilor |
| Cu frecventanecunoscuta | Insuficienta renala cronica |
| Tulburari ale aparatului genital si sânului | |
| Mai putin frecvente | Ginecomastie, disfunctie erectila, menoragie, dereglari ale cicluluimenstrual, disfunctie sexuala, dureri la nivelul mamelonului, marire a sânilor, edem scrotal |
| Rare | Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente | Retentie de lichide si edeme, fatigabilitate |
| Frecvente | Slabiciune, febra cu valori mari, anasarca, frisoane, rigiditate musculara |
| Mai putin frecvente | Dureri toracice, stare generala de rau |
| Investigatii diagnostice | |
| Foarte frecvente | Crestere ponderala |
| Frecvente | Scadere ponderala |
| Mai putin frecvente | Crestere a creatininemiei, crestere a concentratiei plasmatice a creatin- fosfokinazei, crestere a concentratiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, crestere a concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline |
| Rare | Crestere a amilazemiei |
* Aceste tipuri de infectii au fost raportate, in principal, din experienta de dupa punerea pe piata a imatinib. Aceasta include raportari spontane si reactii adverse grave raportate in studiile clinice aflate in derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie si studiile exploratorii privind indicatii neautorizate. Deoarece aceste reactii adverse provin din raportari de la o populatie de dimensiuni incerte, nu este intotdeauna posibil sa se estimeze cu precizie frecventa acestora sau sa se stabileasca o relatie cauzala cu expunerea la imatinib.
Pneumonia a fost raportata cel mai frecvent la pacientii cu LGC transformata si la pacientii cu
TSGI.
Cefaleea a fost cea mai frecventa la pacientii cu TSGI.
Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzand insuficienta cardiaca congestiva au fost observate mai frecvent la pacienti cu LGC transformata, comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacientii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacientii cu TSGI si cu LGC transformata (LGC-AP si LGC-BC).
Revarsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacientii cu TSGI si la pacientii cu LGC transformata (LGC-AP si LGC-BC), comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
6+7 Durerile abdominale si hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacientii
cu TSGI.
Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienta hepatica si necroza hepatica.
In experienta de dupa punerea pe piata, s-a observat durere musculo-scheletica in timpul administrarii tratamentului cu imatinib sau dupa intreruperea definitiva a administrarii acestuia.
Durerile musculo-scheletice si reactiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacientii cu LGC, decat la pacientii cu TSGI.
Au fost raportate cazuri letale la pacientii cu boala avansata, infectii severe, neutropenie severa si alte boli grave concomitente.
Inclusiv eritemul nodos.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile in LGC, in special neutropenia si trombocitopenia, au aparut constant in toate studiile, cu o frecventa mai mare la doze mari 750 mg (studiu de faza I). Cu toate acestea, aparitia citopeniilor a fost dependenta in mod evident de stadiul bolii, frecventa neutropeniilor (NAN sub 1,0 x 109/l) si trombocitopeniilor (numar de trombocite sub 50 x 109/l) de grad 3 si 4 fiind de 4 si de 6 ori mai mare in criza blastica si faza accelerata (59-64% si 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacientii diagnosticati recent in faza cronica a LGC (16,7% neutropenie si 8,9% trombocitopenie). In faza cronica a LGC recent diagnosticata, gradul 4 de neutropenie (NAN
sub 0,5 x 109/l) si trombocitopenie (numar de plachete sub 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv
sub 1% dintre pacienti. Durata mediana a episoadelor de neutropenie si trombocitopenie s-a situat, de
regula, intre 2 si 3 saptamani, respectiv intre 3 si 4 saptamani. De obicei, aceste evenimente pot fi
controlate fie prin scaderea dozei, fie prin intreruperea tratamentului cu imatinib, dar in rare cazuri pot determina oprirea permanenta a terapiei. La pacientii copii si adolescenti cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicand neutropenie, trombocitopenie si anemie. Acestea apar, in general, in primele cateva luni ale tratamentului.
In cadrul studiului efectuat la pacienti cu TSGI inoperabile si/sau metastatice, anemia de gradul 3 si 4 a fost raportata la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienti si, cel putin la unii dintre acesti pacienti, este posibil sa fie determinata de sangerarile gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 si 4 a fost observata la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienti, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienti. La nici unul dintre pacienti nu a aparut trombocitopenie de gradul 4. Scaderea numarului de leucocite (NL) si neutrofile s-a observat in special in timpul primelor sase saptamani de tratament, cu valori care ulterior raman relativ stabile.
Parametrii biochimici
Cresterea marcata a valorilor serice ale transaminazelor ( sub 5%) sau bilirubinemiei ( sub 1%) a fost observata la pacientii cu LGC si a fost controlata, de obicei, prin scaderea dozei sau intreruperea tratamentului (durata mediana a acestor episoade a fost de aproximativ o saptamana). Tratamentul a fost oprit permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai putin de 1% dintre pacientii c