Implicor 50mg/5mg, 56 comprimate filmate, Laboratoires Servier

Indicatii
Implicor este indicat ca terapie de substitutie pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienti adulti cu ritm sinusal normal, a caror afectiune este deja controlata cu metoprolol si ivabradina administrate separat, in doze similare.

Dozaj
Doze

Doza recomandata de Implicor este un comprimat de doua ori pe zi, o data dimineata si o data seara.

Implicor trebuie utilizat doar la pacientii a caror afectiune este controlata cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat in doza optima.

Se recomanda ca decizia de a modifica tratamentul sa se bazeze pe datele disponibile provenind din masuratori in serie ale frecventei cardiace, ECG si monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea sa se realizeze utilizand componentele metoprolol si ivabradina administrate separat, asigurand pacientului o doza optima de metoprolol si ivabradina. Daca, in timpul tratamentului, frecventa cardiaca scade sub 50 batai/minut (bpm) in repaus sau pacientul prezinta simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameteli, fatigabilitate sau hipotensiune arteriala, scaderea dozei trebuie realizata cu componentele metoprolol si ivabradina administrate separat, asigurand pacientului o doza optima de metoprolol. Dupa reducerea dozei, trebuie monitorizata frecventa cardiaca (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie intrerupt in cazul in care persista scaderea frecventei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate ca doza a fost redusa.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala si clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Implicor trebuie administrat cu precautie la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.

Insuficienta hepatica

Implicor poate fi administrat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara.

Se recomanda precautie atunci cand se administreaza la pacienti cu insuficienta hepatica moderata. Implicor este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Varstnici

Implicor poate fi administrat cu precautie la pacientii varstnici (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Implicor la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare

Implicor trebuie administrat oral, de doua ori pe zi, in timpul meselor. Expunerea la metoprolol este crescuta atunci cand este administrat concomitent cu alimente (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care in prezent utilizeaza metoprolol inainte de masa si sunt trecuti la tratamentul cu Implicor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la alte beta-blocante (poate aparea sensibilitate incrucisata intre beta-blocante) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

Bradicardie simptomatica

Soc cardiogen

Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)

Bloc AV de gradul 2 si 3

Infarct miocardic acut sau pacienti cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativa, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arteriala sistolica (mai mica de 100 mmHg) si/sau insuficienta cardiaca severa

Hipotensiune arteriala severa (sub 90/50 mmHg) sau simptomatica

Insuficienta cardiaca instabila sau acuta

Pacienti care urmeaza tratament inotrop intermitent cu agonisti de receptori beta

Pacienti dependenti de pacemaker (frecventa cardiaca impusa exclusiv de pacemaker)

Angina pectorala instabila

Boala vasculara periferica severa

Feocromocitrom netratat

Insuficienta hepatica severa

Acidoza metabolica

Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitori de proteaza HIV (nelfinavir, ritonavir) si nefazodona (vezi pct. 4.5 si 5.2)

Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderati de CYP3A4 cu proprietati de reducere a frecventei cardiace (vezi pct. 4.5)

Sarcina, alaptare si femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Atentionari speciale

Absenta beneficiului in ceea ce priveste rezultatele clinice la pacientii cu angina pectorala cronica stabila

Implicor este indicat numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii in ceea ce priveste evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauza cardiovasculara) (vezi pct. 5.1).

Masurarea frecventei cardiace

Dat fiind faptul ca frecventa cardiaca poate fluctua considerabil in timp, atunci cand se determina frecventa cardiaca in repaus, inaintea initierii tratamentului cu ivabradina si pentru pacientii tratati cu ivabradina la care este necesara modificarea dozei, trebuie luate in considerare masurarea in serie a frecventei cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplica si pacientilor cu frecventa cardiaca mica, in special atunci cand frecventa cardiaca scade sub 50 bpm, sau dupa reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Aritmii cardiace

Ivabradina nu este eficace in tratamentul sau preventia aritmiilor cardiace si, foarte probabil, isi pierde eficacitatea atunci cand se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculara sau supraventriculara). Prin urmare, ivabradina nu se recomanda la pacientii cu fibrilatie atriala sau alte aritmii cardiace care interfera cu functia nodului sinusal.

La pacientii tratati cu ivabradina, riscul de aparitie a fibrilatiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilatia atriala a fost mai frecventa la pacientii care utilizeaza concomitent amiodarona sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomanda monitorizarea clinica regulata a pacientilor tratati cu ivabradina, pentru aparitia fibrilatiei atriale (sustinuta sau paroxistica), inclusiv monitorizarea ECG, daca este indicata clinic (de exemplu: in cazul agravarii anginei pectorale, palpitatiilor, pulsului neregulat). Pacientii trebuie informati asupra semnelor si simptomelor de fibrilatie atriala si trebuie sfatuiti sa se adreseze medicului daca acestea apar. Daca fibrilatia atriala apare in timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile si riscurile continuarii tratamentului cu ivabradina trebuie atent reevaluat.

Pacientii cu insuficienta cardiaca cu defecte de conducere intraventriculara (bloc de ramura stanga, bloc de ramura dreapta) si desincronizare ventriculara trebuie atent monitorizati.

Pacienti cu frecventa cardiaca mica

Tratamentul cu ivabradina nu trebuie initiat la pacientii cu o frecventa cardiaca de repaus mai mica de 70 bpm.

Daca, in timpul tratamentului, frecventa cardiaca de repaus scade si se mentine la valori sub 50 bpm sau daca pacientul prezinta simptome de bradicardie, cum sunt: ameteli, fatigabilitate sau hipotensiune arteriala, doza trebuie redusa treptat sau, in cazul in care scaderea frecventei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persista, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu

Asocierea Implicor cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecventa cardiaca, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.5). Nu exista date de siguranta privind asocierea ivabradinei cu nitrati si blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentara a ivabradinei in asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost inca stabilita (vezi pct. 5.1).

Insuficienta cardiaca cronica

Insuficienta cardiaca trebuie sa fie stabila inainte de a lua in considerare tratamentul cu ivabradina. Implicor trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru aceasta grupa de pacienti.

Accident vascular cerebral

Nu este recomandata administrarea Implicor imediat dupa un accident vascular cerebral, deoarece nu exista date disponibile pentru astfel de situatii.

Functia vizuala

Ivabradina influenteaza functia retiniana. Nu exista dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lunga durata cu ivabradina asupra retinei (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu Implicor trebuie oprit daca apare o deteriorare brusca a functiei vizuale. Precautii speciale trebuie luate in cazul pacientilor cu retinita pigmentara.

Precautii

Intreruperea tratamentului

Trebuie evitata intreruperea brusca a administrarii beta-blocantelor, mai ales la pacientii cu boala cardiaca ischemica. Intreruperea tratamentului trebuie urmata imediat de administrarea metoprololului in monoterapie, asigurand pacientului doza optima de metoprolol. Daca este necesar, administrarea ivabradinei poate fi intrerupta. Dozele de metoprolol administrate separat trebuie reduse treptat; in mod ideal, se recomanda o perioada de cel putin doua saptamani, concomitent cu initierea tratamentului de substitutie, daca este necesar. Daca pacientul manifesta orice simptome, dozele trebuie scazute mai lent.

Pacienti cu hipotensiune arteriala

Datele referitoare la pacientii cu hipotensiune arteriala usoara pana la moderata tratati cu ivabradina sunt limitate, prin urmare Implicor trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti. Implicor este contraindicat la pacientii cu hipotensiune arteriala severa (tensiunea arteriala sub 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).

Fibrilatie atriala Aritmii cardiace

Nu exista dovezi de risc de bradicardie (excesiva) la revenirea la ritmul sinusal in momentul in care se initiaza cardioversia farmacologica la pacientii tratati cu ivabradina. Cu toate acestea, in absenta unor

date mai ample, ar trebui avuta in vedere cardioversia electrica non-urgenta la 24 de ore dupa ultima doza de ivabradina.

Pacienti cu sindrom QT prelungit congenital sau tratati cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Utilizarea Implicor la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei tratati cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitata (vezi pct. 4.5). Daca asocierea se dovedeste necesara, trebuie efectuata o monitorizare cardiaca atenta.

Reducerea frecventei cardiace produsa de ivabradina poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, in special torsada varfurilor.

Pacienti cu hipertensiune arteriala care necesita modificari ale tratamentului tensiunii arteriale

In studiul SHIFT, mai multi pacienti tratati cu ivabradina au avut episoade de crestere a tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacientii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au aparut mai frecvent la scurt timp dupa modificarea tratamentului pentru tensiune arteriala, au fost tranzitorii si nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradina. Cand se fac modificari ale tratamentului la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica tratati cu ivabradina, tensiunea arteriala trebuie monitorizata la un interval adecvat.

Astm bronsic si afectiuni pulmonare obstructive cronice

Cu toate ca metoprololul este un beta-blocant cardioselectiv, se recomanda precautie la pacientii cu astm bronsic si afectiuni pulmonare obstructive cronice.

Daca este necesar, se prescriu concomitent medicamente bronhodilatatoare, care stimuleaza selectiv receptorii β2, de exemplu, terbutalina. Daca pacientul este deja tratat cu un medicament care stimuleaza receptorii β2, ajustarea dozei poate fi uneori necesara.

Boala arteriala periferica severa

La pacientii cu tulburari arteriale periferice (boala sau sindrom Raynaud, arterita sau boala arteriala ocluziva cronica a membrelor inferioare), beta-blocantele pot agrava aceste afectiuni. In aceste cazuri, intrerupeti tratamentul cu Implicor si ajustati dozele componentelor administrate separat. Este preferabil un beta-blocant cardioselectiv cu activitate partial agonista, care trebuie administrat cu precautie.

Feocromocitom

La pacientii cu feocromocitom cunoscut sau suspectat, beta-blocantele trebuie administrate intotdeauna in asociere cu un alfa-blocant.

Pacienti cu diabet zaharat

Se recomanda precautie la utilizarea Implicor la pacientii cu diabet zaharat, in mod special la cei care utilizeaza insulina sau medicamente antidiabetice orale. Se recomanda informarea pacientilor cu diabet zaharat despre faptul ca beta-blocantele pot masca tahicardia hipoglicemica; cu toate acestea, alte semne ale hipoglicemiei cum sunt somnolenta si transpiratiile nu sunt neaparat inhibate, si pot aparea transpiratii abundente.

Angina Prinzmetal

Beta-blocantele pot creste frecventa si durata crizelor la pacientii cu angina Prinzmetal. Utilizarea unui blocant β1 cardioselectiv este posibila in doze mici si in asociere, daca este administrat concomitent cu un medicament vasodilatator.

Psoriasis

Au fost raportate cazuri de exacerbare a psoriazisului in timpul tratamentului cu beta-blocante. Beta- blocantele trebuie administrate pacientilor cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis numai dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu/risc.

Tireotoxicoza

Beta-blocantele pot masca simptomele tireotoxicozei.

Anestezie generala

De obicei, nu se recomanda intreruperea tratamentului pe termen lung cu beta-blocante inaintea unei interventii chirurgicale majore. Capacitatea scazuta a inimii de a raspunde la stimularea adrenergica poate creste riscurile anesteziei generale si ale procedurilor chirurgicale. Inaintea unei interventii chirurgicale care necesita anestezie generala, anestezistul trebuie informat cu privire la faptul ca pacientul este tratat cu beta-blocante. Daca intreruperea tratamentului cu beta-blocante inaintea interventiei chirurgicale este considerata necesara, aceasta trebuie realizata treptat si incheiata cu aproximativ 48 de ore inainte de anestezia generala.

Varstnici

Pacientii varstnici trebuie supravegheati atent deoarece o scadere excesiva a tensiunii arteriale sau a frecventei cardiace de catre beta-blocante poate determina un aport insuficient de sange la nivelul organelor vitale.

Reactii alergice

Se recomanda precautie la pacientii cu antecedente de reactii severe de hipersensibilitate si la pacientii care urmeaza un tratament de desensibilizare deoarece exista riscul aparitiei unor reactii anafilactice severe.

Metoprolol poate creste sensibilitatea la alergeni si severitatea reactiilor anafilactice. Terapia cu adrenalina nu are intotdeauna efectul scontat la pacientii tratati individual cu blocante ale receptorilor beta (vezi si pct. 4.5).

Interactiuni
Nu au fost observate interactiuni intre metoprolol si ivabradina intr-un studiu privind interactiunile realizat la voluntari sanatosi. Mai jos sunt prezentate informatii privind interactiunile cu alte medicamente, ale substantelor active luate separat.

Asocieri contraindicate

Determinate de ivabradina

Este contraindicata asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolide (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de proteaza HIV (nelfinavir, ritonavir) si nefazodona (vezi pct. 4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazolul (200 mg o data pe zi) si josamicina (1 g de doua ori pe zi), au marit expunerea plasmatica medie la ivabradina de 7 pana la 8 ori.

Determinate de ivabradina si metoprolol

- Inhibitori moderati ai CYP3A4: studii despre interactiuni specifice la voluntari sanatosi si la pacienti au demonstrat ca asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecventa cardiaca, cum este diltiazem sau verapamil, a determinat o crestere a expunerii la ivabradina (o crestere de 2-3 ori a ASC) si la o reducere suplimentara a frecventei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicata (vezi pct. 4.3).

- Blocantele canalelor de calciu cum este verapamil sau diltiazem administrate intravenos pot creste

efectul beta-blocantelor de scadere a tensiunii arteriale, frecventei cardiace, contractilitatii miocardice si conducerii atrio-ventriculare. Poate aparea o crestere a efectelor inotrop si cronotrop

negative; prin urmare, aceste medicamente nu trebuie administrate intravenos la pacientii tratati cu beta-blocante (vezi pct. 4.3).

Asocieri nerecomandate

Determinate de ivabradina

- Medicamente care prelungesc intervalul QT

- medicamente utilizate in tratamentul unor afectiuni cardiovasculare si care prelungesc intervalul QT (de exemplu, chinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).

- medicamente utilizate in tratamentul altor afectiuni decat cele cardiovasculare si care prelungesc intervalul QT (de exemplu, pimozida, ziprasidona, sertindol, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina administrata intravenos).

Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus mentionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitata, deoarece prelungirea intervalulului QT poate fi exacerbata prin reducerea frecventei cardiace. Daca asocierea se dovedeste necesara, trebuie efectuata o monitorizare cardiaca atenta (vezi pct. 4.4).

Suc de grepfrut: expunerea la ivabradina a fost de 2 ori mai mare in urma asocierii cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat.

Determinate de metoprolol

Urmatoarele asocieri cu metoprolol trebuie evitate:

- Derivatii acidului barbituric: Barbituricele (date obtinute pentru pentobarbital) induc metabolizarea metoprololului prin inductie enzimatica. La administrarea fenobarbitalului s-a observat scaderea concentratiilor plasmatice ale metoprololului, cu scaderea efectelor clinice (metabolizare hepatica accentuata).

- Medicamente antihipertensive cu actiune centrala (de exemplu, clonidina)

- Daca tratamentul cu medicamente antihipertensive cu actiune centrala este intrerupt brusc, poate aparea o crestere semnificativa a tensiunii arteriale. A se evita intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente cu actiune centrala. Intreruperea brusca a tratamentului, in special inaintea intreruperii tratamentului cu beta-blocante, poate creste riscul de hipertensiune de rebound.

- Utilizarea concomitenta a clonidinei cu un beta-blocant non-selectiv, si posibil chiar cu un beta- blocant selectiv, creste riscul de aparitie a hipertensiunii de rebound. Daca se administreaza concomitent clonidina, administrarea clonidinei trebuie continuata o perioada de timp dupa intreruperea tratamentul cu beta-blocante.

- Medicamente antiaritmice de clasa I (de exemplu, chinidina, tocainida, procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida si disopiramida).

Beta-blocantele pot potenta efectul inotrop negativ al medicamentelor antiaritmice si efectul lor asupra timpului de conducere atriala. In mod particular, la pacientii cu disfunctie de nod sinusal pre-existenta, administrarea concomitenta a amiodaronei poate produce efecte electrofiziologice suplimentare cum sunt bradicardie, pauza sinusala si bloc atrio-ventricular. Amiodarona are un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare extrem de lung (aproximativ 50 zile), ceea ce inseamna ca interactiunile se pot produce mult timp dupa intreruperea administrarii medicamentului. Antiaritmicele cum sunt chinidina, tocainida, procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida si disopiramida pot potenta efectul metoprololului asupra frecventei cardiace si conducerii atrio-ventriculare.

Asocieri care necesita precautie

Determinate de ivabradina

Diuretice care elimina potasiul (diuretice tiazide si diuretice de ansa): hipokaliemia poate creste riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinatia rezultata de

hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru aparitia aritmiilor severe, in special la pacientii cu sindrom QT prelungit, fie congenital sau indus de substanta.

Inhibitori CYP3A4 moderati: asocierea ivabradinei cu alti inhibitori CYP3A4 moderati (de exemplu, fluconazol) se poate avea in vedere la o doza de initiere de 2,5 mg de doua ori pe zi si daca frecventa cardiaca de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecventei cardiace.

Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicina, barbiturice, fenitoina, Hypericum perforatum (sunatoare)) pot scadea expunerea la ivabradina si activitatea sa. Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradina. Asocierea a 10 mg ivabradina de doua ori pe zi cu sunatoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei la jumatate. Administrarea de sunatoare trebuie restrictionata in timpul tratamentului cu ivabradina.

Determinate de metoprolol

Metoprololul este un substrat pentru CYP2D6, care este o izoenzima a citocromului P 450.

Substantele care potenteaza sau care inhiba enzimele pot influenta concentratia plasmatica a metoprololului.

Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale metoprololului.

Cimetidina, alcoolul etilic si hidralazina pot creste concentratia plasmatica a metoprololului. Metoprololul este metabolizat in principal, dar nu in mod exclusiv, prin intermediul izoenzimei CYP2D6 (vezi si pct. 5.2).

Substantele care au efect inhibitor asupra CYP2D6, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, de exemplu paroxetina, fluoxetina si sertralina, precum si difenhidramina, hidroxiclorochina, celecoxibul, terbinafina, neurolepticele (de exemplu, clorpromazina, triflupromazina, clorprotixena) si posibil propafenona, pot creste concentratia plasmatica a metoprololului.

Un efect inhibitor asupra CYP2D6 a fost, de asemenea, raportat pentru amiodarona si chinidina (medicamente antiaritmice).

Metoprololul poate reduce eliminarea altor medicamente (de exemplu lidocaina).

La pacientii care utilizeaza blocante ale receptorilor beta, efectul de aparitie a bradicardiei este potentat de anestezicele inhalatorii.

Atunci cand se initiaza tratament cu urmatoarele medicamente la pacientii tratati cu metoprolol, poate fi necesara scaderea dozei de metoprolol:

- Nitratii pot creste efectul hipotensiv al metoprololului

- Glicozide cardiace (digoxina): Glicozidele cardiace, in asociere cu blocantele receptorilor beta, pot creste timpul de conducere atrioventriculara si pot induce bradicardie.

- Blocantele receptorilor beta (de exemplu, solutii oftalmice) sau inhibitori de monoaminooxidaza (MAO): Pacientii tratati concomitent cu metoprolol si cu alte blocante ale receptorilor beta (de exemplu, solutii oftalmice) sau cu inhibitori MAO trebuie monitorizati atent. Administrarea concomitenta cu blocantele receptorilor beta poate avea ca rezultat aparitia bradicardiei si un efect hipotensiv crescut.

Adrenalina: daca, in anumite circumstante, adrenalina este administrata pacientilor care utilizeaza blocante ale receptorilor beta, beta-blocantele cardioselective au un impact mult mai scazut asupra controlului tensiunii arteriale decat beta-blocantele non-selective (vezi si pct. 4.4).

- Medicamentele parasimpatomimetice: Utilizarea concomitenta a medicamentelor parasimpatomimetice poate produce bradicardie pe termen lung.

- Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/antireumatice (AINS): Utilizarea concomitenta a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene cum este indometacina poate reduce efectul antihipertensiv al metoprololului.

- Insulina si medicamente antidiabetice orale: Metoprololul poate creste efectul hipoglicemic al acestora, iar simptomele de hipoglicemie pot fi mascate. In acest caz, doza de medicamente antidiabetice orale trebuie modificata.

Asocieri care trebuie luate in considerare

Determinate de ivabradina

Studiile asupra interactiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii si farmacodinamiei ivabradinei in cazul asocierii urmatoarelor medicamente: inhibitori de pompa de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductaza (simvastatina), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipina, lacidipina), digoxina si warfarina. In plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii si farmacodinamiei digoxinei, warfarinei si asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

In studiile clinice pivot de faza III, o serie de medicamente au fost asociate in mod curent cu ivabradina, fara dovezi ale afectarii sigurantei administrarii: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonisti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitrati cu durata de actiune scurta si lunga, inhibitori de HMG CoA reductaza, fibrati, inhibitori de pompa de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic si alte medicamente antitrombotice.

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradina este metabolizata doar de catre CYP3A4 si este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom. S-a demonstrat ca ivabradina nu influenteaza metabolismul si concentratiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori slabi, moderati si potenti). Inhibitorii si inductorii CYP3A4 pot interactiona cu ivabradina si, din punct de vedere clinic, ii pot influenta semnificativ metabolizarea si farmacocinetica.

Studiile despre interactiunile medicament-medicament au stabilit ca inhibitorii CYP3A4 maresc concentratiile plasmatice ale ivabradinei, in timp ce inductorii le scad. Concentratiile plasmatice mari de ivabradina se pot asocia cu risc de bradicardie excesiva (vezi pct. 4.4).

Determinate de metoprolol

Antidepresive triciclice si neuroleptice: efect antihipertensiv crescut si risc de hipotensiune arteriala ortostatica (efect aditiv).

Meflochina: risc de bradicardie excesiva (efecte bradicardice aditive). Dipiridamol (i.v.): efect antihipertensiv crescut.

Alfa-blocante utilizate in urologie (alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): efect hipotensiv crescut. Risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.

Ergotamina: crestere a efectului vasoconstrictor.

Miorelaxante: miorelaxante de tip curara (cresterea blocarii neuromusculare).

Floctafenina : Beta-blocantele pot impiedica reactiile cardiovasculare de compensare asociate cu hipotensiunea arteriala sau socul care pot fi provocate de floctafenina.

Antiacide: A fost observata cresterea concentratiei plasmatice a metoprololului atunci cand a fost administrat concomitent cu un antiacid.

Copii si adolescenti

Determinate de ivabradina

Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, utilizarea Implicor este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile cu ivabradina efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Aceste studii au evidentiat efecte embriotoxice si teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Prin urmare, ivabradina este contraindicata in timpul sarcinii.

Datele provenite din utilizarea metoprolol la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcini). Studiile cu metopolol efectuate la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte in ceea ce priveste toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Metoprolol nu trebuie administrat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar. Beta- blocantele reduc perfuzia placentara, ceea ce poate conduce la deces fetal intrauterin, avort sau nastere prematura. In plus, fetusii si nou-nascutii pot avea reactii adverse cum sunt hipoglicemie, bradicardie, hipotensiune arteriala si dificultati la respiratie. Riscul complicatiilor cardiace si pulmonare este mai mare in timpul perioadei post-natale. In cazul tratamentului in timpul sarcinii, trebuie efectuata monitorizarea atenta a fatului si continuata cateva zile dupa nastere.

Alaptarea

Implicor este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au demonstrat ca ivabradina este excretata in lapte. Femeile care necesita tratament cu ivabradina trebuie sa intrerupa alaptarea si sa opteze pentru alta cale de alimentare a copilului. Metoprololul este concentrat in laptele matern intr-o cantitate ce corespunde la aproximativ de trei ori cantitatea din plasma mamei.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile privind fertilitatea in cazul utilizarii Implicor.

Studiile la sobolani cu ivabradina si metoprolol nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, Implicor poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Ivabradina poate influenta capacitatea pacientilor de a conduce vehicule. Pacientii trebuie avertizati ca ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii (constand in special in fosfene). Fenomenele luminoase se pot produce in situatii in care pot aparea variatii bruste ale intensitatii luminii, in special in cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nici o influenta asupra capacitatii de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in urma experientei dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de afectare a capacitatii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale.

Metoprolol poate influenta capacitatea pacientilor de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati in legatura cu posibilitatea aparitiei cefaleei, ametelilor sau fatigabilitatii. Aceste efecte pot fi crescute in cazul ingestiei concomitente de alcool etilic sau dupa schimbarea tratamentului.

Reactii adverse
Profilul de siguranta al Implicor, prezentat in continuare, este bazat pe profilul de siguranta cunoscut al componentelor administrate separat.

Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cele mai frecvente raportate pentru ivabradina, fenomenele luminoase (fosfene) si bradicardia, sunt dependente de doza si in legatura cu efectul farmacologic al medicamentului. Reactiile adverse raportate cel mai frecvent pentru metoprolol sunt bradicardia, cosmarurile, cefaleea, somnolenta, insomnia, ameteala, palpitatiile, hipotensiunea arteriala ortostatica, senzatia de rece in extremitati, maladia Raynaud, dispneea de efort, greata, constipatia, diareea, durerile abdominale, varsaturile, fatigabilitatea si tulburarile de libido.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse au fost observate in cursul tratamentului cu ivabradina si metoprolol administrate separat, si clasificate dupa frecventa conform conventiei MedDRA pe aparate, sisteme si organe:

Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* Frecventa calculata din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate in urma raportarii spontane

Descrierea reactiilor adverse selectate

Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de catre 14,5% dintre pacienti si descrise ca o stralucire intensa tranzitorie perceputa intr-o zona limitata a campului vizual. Acestea sunt declansate,

de regula, de variatii bruste ale intensitatii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aura, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini stralucitoare colorate sau imagine multipla (persistenta la nivelul retinei). Aparitia fosfenelor are loc, in general, in primele doua luni de tratament, dupa care acestea se pot produce in mod repetat. Fosfenele au fost, in general, de intensitate usoara pana la moderata. Aceste fenomene s-au rezolvat in timpul tratamentului sau dupa tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvandu-se in timpul tratamentului. Mai putin de 1% dintre pacienti si-au schimbat obiceiurile zilnice sau si-au intrerupt tratamentul datorita fosfenelor.

Bradicardia a fost raportata de catre 3,3% dintre pacienti, in special in primele 2-3 luni de la initierea tratamentului. 0,5% dintre pacienti au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.

In studiul SIGNIFY, fibrilatia atriala a fost observata la 5,3% dintre pacientii care au primit ivabradina, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Intr-o analiza combinata a tuturor studiilor clinice de faza II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durata de cel putin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 pacienti, incidenta aparitiei fibrilatiei atriale a fost de 4,86% la pacientii tratati cu ivabradina comparativ cu 4,08% in grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, 95% II [1,15-1,39].

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista informatii in ceea ce priveste supradozajul cu Implicor la om.

Simptome

Determinate de ivabradina

Supradozajul poate determina bradicardie severa si prelungita.

Determinate de metoprolol

Starea de intoxicatie cauzata de supradozajul cu metoprolol poate determina hipotensiune arteriala severa, bradicardie sinusala, bloc atrio-ventricular, insuficienta cardiaca, soc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, afectarea starii de constienta, coma, greata, varsaturi si cianoza.

Simptomele se pot exacerba daca se utilizeaza concomitent alcool etilic, medicamente antihipertensive, chinidina sau barbiturice.

Primele semne de supradozaj apar intr-un interval de 20 minute pana la 2 ore de la administrarea medicamentului.

Tratament

In plus fata de masurile cu caracter general (de exemplu, lavajul gastric poate fi luat in considerare in primele 4 ore dupa ingestie, iar in cazul unei intoxicatii grave, carbunele activat), pacientii trebuie transferati in cadrul unei unitati specializate de primiri urgente, unde parametrii vitali pot fi monitorizati si corectati, daca este necesar.

Bradicardia severa trebuie tratata simptomatic. In cazul unui episod de bradicardie cu toleranta hemodinamica redusa, se poate recurge la un tratament simptomatic care sa includa medicamente beta- adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalina. Daca este necesar, se poate institui

electrostimularea cardiaca temporara. Substantele antidot potentiale pentru metoprolol includ orciprenalina (0,5 1 mg) administrata intravenos, atropina 0,5 2 mg administrata intravenos si glucagon in doza initiala de 1 - 5 mg (maximum 10 mg) administrat intravenos. In plus, pot fi administrate medicamente beta-simpatomimetice, in doze stabilite in functie de greutatea corporala si de efect (de exemplu, dobutamina, isoprenalina, orciprenalina si adrenalina). Este posibil ca dozele necesare sa depaseasca dozele terapeutice recomandate.

In caz de convulsii, se recomanda administrarea intravenoasa lenta de diazepam.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: beta-blocante, alte combinatii. Cod ATC: C07FX05.

Ivabradina

Mecanism de actiune

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecventa cardiaca si care actioneaza prin inhibarea selectiva si specifica a curentului If de pacemaker cardiac ce controleaza depolarizarea diastolica spontana in nodul sinusal si regleaza frecventa cardiaca. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fara efecte asupra timpului de conducere intra-atriala, atrio-ventriculara sau intraventriculara sau asupra contractilitatii miocardice sau a repolarizarii ventriculare.

Ivabradina poate interactiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemanator curentului If cardiac. Participa la rezolutia temporala a sistemului vizual prin diminuarea raspunsului retinei la stimuli luminosi puternici. In conditii declansatoare (de exemplu, schimbarea rapida a luminozitatii), inhibarea partiala a Ih de catre ivabradina produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o stralucire intensa tranzitorie intr-o zona limitata a campului vizual (vezi pct. 4.8).

Efecte farmacodinamice

Principala proprietate farmacodinamica a ivabradinei la om este scaderea specifica dependenta de doza a frecventei cardiace. Analiza scaderii frecventei cardiace cu doze de pana la 20 mg de doua ori pe zi indica o tendinta de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severa, sub

40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele recomandate in mod uzual, reducerea frecventei cardiace este de aproximativ 10 bpm in repaus si in timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac si a consumului de oxigen miocardic. Ivabradina nu influenteaza conducerea intracardiaca, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculara:

- in studiile clinice de electrofiziologie nu s-au evidentiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculara sau intraventriculara sau asupra intervalelor QT corectate;

- la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga (fractie de ejectie ventriculara stanga (FEVS) intre 30 si 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenta nociva asupra FEVS.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea antianginoasa si antiischemica a ivabradinei a fost studiata in cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo si cate unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipina). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienti cu angina pectorala cronica stabila, dintre care 2617 au primit tratament cu ivabradina.

Ivabradina 5 mg de doua ori pe zi si-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort in 3-4 saptamani de tratament. Eficacitatea a fost confirmata pentru 7,5 mg de doua ori pe zi. In particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de doua ori pe zi a fost stabilit intr-un studiu controlat cu un medicament de referinta, comparativ cu atenolol: durata totala a efortului la sfarsitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut dupa o luna de tratament cu 5 mg de doua ori pe zi si s-a marit in continuare cu aproape 25 de secunde dupa o perioada suplimentara de 3 luni cu o crestere fortata a dozei la 7,5 mg de doua ori pe zi. In acest studiu, beneficiile antianginoase si antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienti cu varsta de 65 de ani si peste. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg si 7,5 mg de doua ori pe zi a fost constanta pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totala a efortului, timpul pana la angina limitanta, timpul pana la instalarea anginei si timpul pana la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) si a fost insotita de o scadere de aproximativ 70% a frecventei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradina de doua ori pe zi a oferit o eficacitate uniforma pe durata a 24 de ore.

Intr-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienti, ivabradina, adaugata terapiei cu atenolol 50 mg o data pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentara asupra tuturor parametrilor probei de efort inainte de administrarea dozei urmatoare (dupa 12 ore de la administrarea orala).

Intr-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienti, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar fata de amlodipina 10 mg o data pe zi inainte de administrarea dozei urmatoare (dupa 12 ore de la administrarea orala), in timp ce la concentratia maxima (dupa 3-4 ore de la administrarea orala) s-a manifestat un efect suplimentar.

Intr-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienti, ivabradina, adaugata amlodipinei 5 mg o data pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o data pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentara, semnificativa statistic, in ceea ce priveste raspunsul la tratament (definit ca scaderea cu cel putin 3 crize anginoase pe saptamana si/sau cresterea timpului pana la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel putin 60 de secunde in timpul testului de efort pe banda de alergare), inainte de administrarea dozei urmatoare (dupa 12 ore de la administrarea orala a ivabradinei) pe parcursul a 6 saptamani de tratament (OR = 1,3, II 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentara in ceea ce priveste rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort inainte de administrarea dozei urmatoare, in timp ce la concentratia maxima (dupa 3-4 ore de la administrarea orala) s-a manifestat eficacitate suplimentara.

Eficacitatea ivabradinei s-a mentinut in totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni in studiile de evaluare a eficacitatii. Nu au existat semne de toleranta farmacologica (pierderea eficacitatii) in timpul tratamentului sau de fenomene de rebound dupa intreruperea brusca a tratamentului. Efectele antianginoase si antiischemice ale ivabradinei au fost insotite de scaderea dependenta de doza a frecventei cardiace si de scaderea semnificativa a produsului: frecventa cardiaca x tensiunea arteriala sistolica, in repaus si in timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale si a rezistentei vasculare periferice au fost minore si nesemnificative clinic.

Scaderea de durata a frecventei cardiace a fost demonstrata la pacienti tratati cu ivabradina timp de cel putin un an (n = 713). Nu s-au observat influente asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasa si antiischemica a ivabradinei s-a pastrat la pacientii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranta similar fata de restul populatiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienti cu boala coronariana si disfunctie ventriculara stanga (FEVS sub 40%) peste terapia de baza optima cu 86,9% dintre pacienti primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca nou-aparuta sau

agravata. Studiul nu a aratat nicio diferenta in ceea ce priveste rata rezultatului compus primar in grupul cu ivabradina, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradina:placebo 1,00, p=0,945). Intr-un subgrup post-hoc de pacienti cu angina simptomatica la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranta in ceea ce priveste decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienta cardiaca (12,0% pentru ivabradina comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienti cu boala coronariana si fara insuficienta cardiaca manifesta clinic (FEVS peste 40%) peste terapia de baza optima. A fost utilizata o schema terapeutica cu doze mai mari decat cele aprobate (doza de initiere 7,5 mg de doua ori pe zi

(5 mg de doua ori pe zi, daca varsta 75 ani) si crescute pana la 10 mg de doua ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din deces de cauza cardiovasculara si infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidentiat nicio diferenta in ceea ce priveste rata rezultatului compus primar (RCP) in grupul cu ivabradina, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradina/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportata de 17,9% dintre pacientii din grupul tratat cu ivabradina (2,1% la pacientii din grupul placebo). 7,1% dintre pacienti au primit verapamil, diltiazem si inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.

O crestere usoara semnificativa statistic a RCP a fost observata intr-un subgrup prestabilit de pacienti cu angina pectorala clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradina/placebo 1,18, p=0,018), dar nu si in subgrupul populatiei generale cu angina pectorala clasa CCS I (n=14.286) (riscul relativ ivabradina/placebo 1,11, p=0,110).

Doza utilizata in studiu, mai mare decat cea aprobata, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Intr-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienti, informatiile colectate in timpul investigatiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, campurile vizuale statice si kinetice, vederea in culori, acuitatea vizuala), care au vizat documentarea functiei sistemelor de conuri si bastonase si a caii vizuale ascendente la pacientii tratati cu ivabradina mai mult de 3 ani pentru angina pectorala stabila, nu au aratat niciun fel de toxicitate retiniana.

Metoprolol

Mecanism de actiune

Metoprololul este un beta-blocant cardioselectiv; blocheaza receptorii beta-1 adrenergici (localizati in principal la nivelul cordului) la doze inferioare celor necesare pentru a bloca receptorii beta-2 (localizati in principal la nivelul bronhiilor si in vasele periferice). Metoprololul nu are efect de stabilizare membranara si nici activitate simpatomimetica proprie.

Efecte farmacodinamice

Metoprololul reduce sau inhiba efectul catecolaminelor asupra cordului, ceea ce determina scaderea ritmului, contractilitatii si debitului cardiac. Metoprololul are efect antihipertensiv, atat in ortostatism cat si in clinostatism. De asemenea, reduce cresterea tensiunii arteriale in timpul efortului.

Eficacitate si siguranta clinica

La pacientii cu angina pectorala, metoprololul reduce frecventa si severitatea episoadelor ischemice si imbunatateste toleranta la efort. Aceste efecte pozitive se pot datora necesarului scazut de oxigen al miocardului, ca rezultat al reducerii frecventei cardiace si contractilitatii miocardice.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Implicor la toate subgrupele de copii si adolescenti pentru tratamentul bolii coronariene ischemice (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Rata si gradul absorbtiei ivabradinei si metoprololu