Imuran 50mg, 100 comprimate, GSK

Indicatii 
Imuran este utilizat ca antimetabolit imunosupresiv singur sau, mai frecvent, in combinatie cu alti agenti (de obicei corticosteroizi) si metode care influenteaza raspunsul imun. Efectul terapeutic va fi evident numai dupa saptamani sau luni si poate include reducerea dozei steroizilor, astfel reducand toxicitatea asociata unor doze ridicate precum si utilizarii corticosteroide prelungite.

Imuran, in combinatie cu corticosteroizi si/sau alti agenti sau proceduri imunosupresive, este indicat pentru cresterea supravietuirii organelor transplantate, cum ar fi transplantul renal, cardiac si hepatic; reduce nevoia de corticosteroizi in cazul transplantului renal.

Imuran este indicat pentru tratamentul bolii intestinale inflamatorii moderate sau severe (BII) (boala Crohn sau colita ulcerativa) in cazul pacientilor care necesita tratament corticosteroid, al pacientilor care nu tolereaza tratamentul corticosteroid, sau al pacientilor refractari la alt tratament standard de prima linie.

Imuran, singur sau, cel mai frecvent, in combinatie cu corticosteroizi si/sau alte medicamente si proceduri, a fost utilizat cu bune rezultate clinice (care pot include reducerea dozelor sau intreruperea corticosteroizilor) la o parte din pacientii cu urmatoarele afectiuni:

artrita reumatoida grava;

lupus eritematos sistemic;

dermatomiozita si polimiozita;

hepatita cronica activa auto-imuna;

pemfigus vulgar;

poliarterita nodoasa;

anemie hemolitica autoimuna;

purpura trombocitopenica idiopatica cronica refractara la alte tratamente.

Dozaj
Atunci cand calea orala este impracticabila, poate fi administrat Imuran injectabil numai pe cale intravenoasa; totusi, aceasta cale de administrare va fi intrerupta imediat ce calea orala este tolerata.

Pentru ghidare, poate fi consultata literatura medicala de specialitate, ca experienta clinica in conditii speciale.

Utilizarea la adulti

Dozarea la adulti cu transplant:

In functie de regimul imunosupresiv utilizat, pot fi administrate pana la 5 mg/kg si zi oral in prima zi de tratament.

Doza de mentinere este cuprinsa intre 1-4 mg/kg/zi si trebuie adaptata cerintelor clinice si tolerantei hematologice.

S-a evidentiat faptul ca tratamentul cu Imuran trebuie mentinut un timp nelimitat, chiar daca sunt necesare doar doze mici, datorita riscului rejetului de grefa.

Dozarea la adulti - alte indicatii

In general, doza initiala este de 1-3 mg/kg si zi si trebuie ajustata, in aceste limite, in functie de raspunsul clinic (care poate sa nu fie evident timp de saptamani sau luni) si de toleranta hematologica.

Atunci cand raspunsul terapeutic este evident, trebuie luata in considerare reducerea dozei de mentinere pana la nivelul minim compatibil cu mentinerea raspunsului. In cazul in care nu apare nici o ameliorare a starii pacientului in 3 luni, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului. Oricum, pentru pacientii cu BII, durata tratamentului trebuie sa fie de minim 12 luni, iar raspunsul poate sa nu fie aparent clinic decat dupa 3- 4 luni de tratament.

Doza de intretinere necesara poate fi pana la 1-3 mg/kg si zi, in functie de conditiile clinice si de raspunsul individual, inclusiv toleranta hematologica.

Dozarea pentru varstnici: (vezi utilizarea la pacienti cu insuficienta renala si/sau hepatica).

Exista o experienta limitata a administrarii Imuran la varstnici. Desi datele disponibile nu evidentiaza o incidenta mai mare a efectelor secundare la varstnici fata de celelalte grupuri de pacienti tratati cu Imuran, este recomandat ca dozele utilizate sa aiba valorile minime (vezi Dozarea in alte conditii).

O atentie deosebita trebuie avuta pentru monitorizarea raspunsului hematologic si pentru reducerea dozei de intretinere pana la valoarea minima care asigura raspunsul clinic.

Utilizarea la copii

Dozarea la copiii cu transplant:

Vezi dozarea la adultii cu transplant.

Dozarea pentru alte indicatii terapeutice

Vezi dozarea pentru adulti cu alte indicatii.

Dozarea la pacientii cu insuficienta renala si/sau hepatica

Deoarece farmacocinetica azatioprinei nu a fost studiata formal in cazul insuficientei renale si/sau hepatice, nu se pot da recomandari specifice privind doza. Deoarece afectarea functiei renale si/sau hepatice poate avea ca rezultat o eliminare redusa a azatioprinei si a metabolitilor sai, trebuie luata in considerare reducerea

dozei initiale la pacientii cu insuficienta hepatica. Pacientii trebuie monitorizati pentru efecte adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Pacientii cu deficit TPMT

Pacientii cu o deficienta ereditara a enzimei tiopurinmetil tranferaza (TPMT) prezinta un risc crescut de toxicitate severa cu azatioprina din dozele conventionale de azatioprina si, in general, necesita o reducere substantiala a dozei. Doza initiala optima pentru pacientii cu deficienta homozigota nu a fost stabilita (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Majoritatea pacientilor cu deficit heterozigot de TPMT pot tolera dozele recomandate de azatioprina, insa unii pot necesita reducerea dozei. Sunt disponibile teste genotipice si fenotipice ale TPMT (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Pacientii cu varianta NUDT15

Pacientii care prezinta gena NUDT15 cu mutatie mostenita sunt expusi unui risc crescut de toxicitate severa cauzata de azatioprina (vezi pct. 4.4). Acesti pacienti au nevoie, in general, de o reducere

a dozei, in special cei cu varianta NUDT15 homozigota (vezi pct. 4.4). Analiza genotipica a variantelor NUDT15 ar putea fi avuta in vedere inainte de initierea terapiei cu azatioprina. In orice caz, este necesara monitorizarea atenta a hemoleucogramei.

Trebuie luata in considerare genotiparea si fenotiparea pentru variantele de NUDT15 inainte de initierea tratamentului cu tiopurina la toti pacientii (inclusiv copii si adolescenti) pentru a reduce riscul de leucocitopenie si alopecie severa, legate de tiopurina in special la populatiile asiatice (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Interactiuni cu alte medicamente

Cand inhibitorii xantin oxidazei, cum ar fi alopurinolul si azatioprina, sunt administrati concomitent, este esential sa se administreze numai 25% din doza obisnuita de azatioprina deoarece alopurinolul scade rata de catabolism a azatioprinei (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare Administrare orala

Azatioprina poate fi administrata cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacientii trebuie sa standardizeze metoda de administrare. Unii pacienti au simtit greata la prima administrare a azatioprinei. In cazul administrarii orale, greata pare sa fie usurata prin administrarea comprimatelor dupa mese. Cu toate acestea, administrarea comprimatelor de azatioprina dupa mese poate reduce absorbtia orala, prin urmare, dupa administrare, trebuie luata in considerare monitorizarea eficacitatii terapeutice (vezi pct. 4.8).

Doza nu trebuie administrata cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.5). Azatioprina trebuie administrata cu cel putin 1 ora inainte sau 2 ore dupa administrarea laptelui sau a produselor lactate (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Imuran este contraindicat pacientilor cu hipersensibilitate la azatioprina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipersensibilitatea la 6-mercaptopurina (6-MP) trebuie sa avertizeze medicul asupra unei probabile hipersensibilitati la Imuran.

Atentionari
Imunizarea cu vaccinuri vii poate determina infectii in organismele imunocompromise. Prin urmare, se recomanda ca pacientii sa nu primeasca vaccinuri vii pana la cel putin 3 luni dupa terminarea tratamentului cu azatioprina (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandata administrarea concomitenta a azatioprinei cu ribavirin. Ribavirinul poate reduce eficacitatea azatioprinei si ii poate creste toxicitatea (vezi pct. 4.5).

Monitorizare:

Exista unele riscuri in timpul utilizarii Imuran. Acesta trebuie prescris numai in cazul in care pacientul poate fi monitorizat corespunzator pentru efectele toxice care pot aparea in timpul tratamentului.

O atentie deosebita trebuie avuta pentru monitorizarea raspunsului hematologic si pentru reducerea dozei de intretinere pana la valoarea minima care asigura raspunsul clinic.

Este recomandat ca, in timpul primelor 8 saptamani de tratament, hemoleucograma, inclusiv numarul trombocitelor, sa fie efectuata saptamanal sau mai frecvent daca sunt utilizate doze mari sau in prezenta unei afectiuni renale si/sau hepatice. Frecventa efectuarii hemoleucogramei poate fi redusa ulterior in timpul terapiei, dar este recomandat ca aceasta sa fie repetata in fiecare luna, sau cel putin o data la 3 luni.

Valorile hemoleucogramelor pot continua sa scada dupa oprirea tratamentului, asadar la primul semn de scadere anormal de mare a numarului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie intrerupt temporar.

Pacientii care primesc Imuran trebuie instruiti sa raporteze imediat orice aparitie a unei infectii, a unei sangerari sau echimoze/hematoame neasteptate sau orice manifestare de supresie medulara. Supresia maduvei osoase este reversibila daca administrarea azatioprinei este intrerupta imediat.

Azatioprina este hepatotoxica, iar testele functiei hepatice vor fi monitorizate in mod curent in timpul tratamentului. Monitorizarea mai frecventa poate fi necesara la pacientii cu afectare hepatica preexistenta sau care primesc si alta terapie potential hepatotoxica. Pacientul trebuie instruit sa intrerupa imediat administrarea azatioprinei daca icterul devine aparent.

Pacienti cu deficit de TPMT

Exista persoane cu o deficienta ereditara a enzimei tiopurinmetil tranferaza (TPMT), care pot fi deosebit de sensibile la efectul mielosupresiv al azatioprinei si predispuse la dezvoltarea rapida a unei supresii medulare, ca urmare a initierii tratamentului cu Imuran. Aceasta problema poate fi exacerbata prin coadministrarea unor medicamente care inhiba TPMT, cum ar fi olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. De asemenea, a fost raportata o posibila asociere intre activitatea TPMT scazuta si leucemia secundara si mielodisplazia la persoanele care au primit 6-mercaptopurina (metabolitul activ al azatioprinei) in asociere cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8). Anumite laboratoare efectueaza teste pentru deficienta de TPMT, desi aceste teste nu au putut sa identifice riscul de toxicitate severa la toti pacientii.

De aceea este necesara monitorizarea atenta a parametrilor hematologici.

Doza de azatioprina trebuie redusa atunci cand acest medicament este administrat in combinatie cu alte medicamente a caror toxicitate primara sau secundara o reprezinta mielosupresia (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate

Pacientii suspectati a fi avut in trecut reactii de hipersensibilitate la 6-mercaptopurina nu trebuie sa primeasca pro-medicamentul acesteia azatioprina, decat dupa testarea alergologica prealabila care sa ateste hipersensibilitatea la 6-mercaptopurina si nu la azatioprina. Pacientii cunoscuti cu hipersensibilitate la azatioprina trebuie sa fie evaluati alergologic pentru sensibilitate la 6- mercaptopurina, inaintea initierii tratamentului cu 6-mercaptopurina.

Pacientii cu varianta a NUDT15

Pacientii care prezinta gena NUDT15 cu mutatie mostenita sunt expusi unui risc crescut de toxicitate severa cauzata de azatioprina, cum ar fi leucopenie si alopecie in stadiu incipient, in urma unor

doze conventionale de tratament cu tiopurine. Acestia au nevoie, in general, de o reducere a dozei, in special cei cu varianta NUDT15 homozigota (vezi pct. 4.2). Frecventa NUDT15 c.415C T are o variabilitate etnica de aproximativ 10% la persoanele din Asia de Est, 4% la hispanici, 0,2% la europeni si 0% la africani. In orice caz, este necesara monitorizarea atenta a hemoleucogramei.

Insuficienta renala si/sau hepatica:

S-a sugerat ca toxicitatea Imuran poate fi crescuta in prezenta insuficientei renale, dar studiile controlate nu au sustinut aceasta afirmatie.

Cu toate acestea, este recomandat ca dozele utilizate sa aiba valoarea minima eficace, si sa existe monitorizarea atenta a raspunsului hematologic. Astfel, dozele trebuie reduse in cazul aparitiei toxicitatii hematologice.

Este necesara acordarea unei atentii deosebite in timpul administrarii Imuran pacientilor cu disfunctie hepatica, iar hemoleucograma si testele de functionare hepatica trebuie efectuate in mod regulat. La astfel de pacienti metabolismul Imuran poate fi afectat, astfel incat doza Imuran trebuie redusa la valoarea minima recomandata. Dozele trebuie reduse in cazul aparitiei toxicitatii hepatice sau hematologice.

Sindromul Lesch-Nyhan:

Exista dovezi limitate care sugereaza ca azatioprina nu este benefica pentru pacientii cu deficit de

hipoxantin-guanina-fosforibosil transferaza (sindromul Lesch-Nyhan). Prin urmare, avand in vedere metabolismul anormal la acesti pacienti, utilizarea azatioprinei nu este recomandata.

Efect mutagen:

Anomalii cromozomiale au aparut atat in cazul barbatilor cat si al femeilor tratate cu Imuran. Este dificil de stabilit rolul Imuran in dezvoltarea acestor malformatii.

Prezenta malformatiilor cromozomiale, care dispar cu timpul, a fost demonstrata la nivelul limfocitelor produsilor de conceptie ai pacientilor tratati cu Imuran. Cu exceptia unor cazuri extrem de rare, nu au fost observate anomalii fizice in cazul produsilor de conceptie ai pacientilor tratati cu Imuran (vezi pct. 4.6). S-a aratat ca azatioprina si lumina ultravioleta au efect sinergic de producere de rupturi cromozomiale in cazul pacientilor tratati cu azatioprina pentru diferite afectiuni.

Efectul asupra fertilitatii:

Ameliorarea insuficientei renale cronice prin transplantul renal implicand administrarea Imuran a fost insotita de cresterea fertilitatii atat la barbatii cat si la femeile care au primit transplantul (vezi pct 4.6 Folosirea in timpul sarcinii si alaptarii)

Efect carcinogen:

Pacientii carora li se administreaza terapie imunosupresiva, incluzand terapia cu azatioprina, sunt expusi unui risc crescut de a dezvolta tulburari limfoproliferative si alte tulburari maligne, in special neoplasm cutanat (melanom si non-melanom), sarcoame (Kaposi si non-Kaposi) si neoplasm cervical uterin in situ. Riscul crescut pare sa fie legat de intensitatea si durata imunosupresiei. S-a reportat ca intreruperea imunosupresiei poate determina regresia partiala a tulburarii limfoproliferative.

Prin urmare, utilizarea unei scheme de tratament care contine mai multe substante imunosupresive (inclusiv tiopurine) trebuie facuta cu atentie, deoarece poate duce la aparitia de tulburari limfoproliferative, unele ducand chiar la decese raportate. Administrarea concomitenta a unei asocieri de mai multe substante imunosupresive creste riscul de tulburari limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB).

Pacientii care primesc mai multi agenti imunosupresori pot prezenta riscul supra-imunodepresiei, astfel incat aceasta terapie va fi mentinuta cu cele mai mici doze eficace. Asa cum se obisnuieste in cazul pacientilor cu risc crescut de cancer al pielii, expunerea la razele solare sau la lumina UV va fi limitata prin purtarea de imbracaminte protectoare si folosind un ecran solar cu un factor protector mare.

Au existat cazuri de limfom hepato-splenic cu celule T la administrarea azatioprinei singura sau in asociere cu agenti anti-TNF sau alte imunosupresoare la pacienti cu boli inflamatorii intestinale (vezi pct. 4.8) cat si in afara acestei categorii.

Sindrom de activare macrofagica.

Sindromul de activare macrofagica este o afectiune cunoscuta, care poate pune in pericol viata si care poate aparea in asociere cu bolile autoimune, in special cu boala inflamatorie intestinala (BII); ar putea exista o posibila susceptibilitate crescuta de dezvoltare a acestei afectiuni in asociere cu utilizarea azatioprinei. Daca apare sindromul de activare macrofagica sau daca este suspectat, evaluarea si terapia trebuie incepute cat mai curand posibil, iar tratamentul cu azatioprina trebuie oprit. Medicii trebuie sa fie atenti la simptomele de

infectie, cum sunt infectiile cu VEB si citomegalovirus (CMV), intrucat acestia sunt factori declansatori cunoscuti pentru sindromul de activare macrofagica.

Infectarea cu virusul varicelo-zosterian (vezi de asemenea pct. 4.8 Reactii adverse)

Infectarea cu virusul varicelo-zosterian (VZV; virusul care produce varicela si herpes zoster) poate deveni severa in timpul administrarii de medicatie imunosupresoare. Trebuie sa fie luate precautii in special cu respectarea urmatoarelor:

Inainte de a incepe administrarea de imunosupresoare, trebuie verificat daca pacientul are istoric de VZV. Pot fi utilizate teste serologice pentru determinarea expunerii anterioare. Pacientii care nu au un istoric de expunere la virus, trebuie sa evite contactul cu persoane cu varicela sau herpes zoster. Daca pacientul este expus la VZV trebuie luate masuri speciale pentru a evita contactul cu persoane cu varicela sau herpes zoster si trebuie luata in considerare imunizarea pasiva cu imunoglobuline anti-VZV (VZIG sau VariZIG). Daca pacientul este infectat cu VZV trebuie luate masuri speciale precum terapia antivirala.

Leucoencefalopatia multifocala progresiva (LMP)

LMP, o infectie oportunista cauzata de virusul JC (virusul John Cunningham), a fost raportata la pacientii care au primit azatioprina impreuna cu alti agenti imunosupresori. Terapia imunosupresiva trebuie oprita la primul semn sau simptome sugestive pentru LMP si o evaluare adecvata trebuie efectuata pentru stabilirea unui diagnostic (vezi pct. 4.8).

Hepatita B (vezi pct. 4.8)

Purtatorii virusului hepatitei B (definiti ca pacienti pozitivi pentru antigenul de suprafata al hepatitei B [HBsAg] mai mult de sase luni) sau pacientii cu infectie HBV precedenta documentata, care primesc imunosupresoare, prezinta risc de reactivare a replicarii HVB, cu cresteri asimptomatice in ser ale nivelurilor de ADN viral B si ALT. Se pot lua in considerare recomandari locale care includ terapia profilactica cu medicamente anti-HBV orale.

Agenti neuromusculari

O atentie deosebita este necesara atunci cand azatioprina este administrata concomitent cu agenti neuromusculari cum ar fi tubocurarina sau succinilcolina (vezi pct. 4.5). De asemenea, poate potenta blocul neuromuscular produs de agenti de depolarizare, cum ar fi succinilcolina (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie sfatuiti sa informeze medicul anestezist cu privire la tratamentul cu azatioprina inainte de operatie.

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactoza Lapp sau absorbtie deficitara de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni 
Alimente, lapte si produse lactate

Administrarea azatioprinei impreuna cu alimente poate scadea usor expunerea sistemica, dar este putin probabil sa aiba o semnificatie clinica (vezi pct. 4.8). Prin urmare, azatioprina poate fi administrata cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacientii trebuie sa standardizeze metoda de administrare. Doza nu trebuie luata cu lapte sau produse lactate, deoarece contine xantin oxidaza, o enzima care metabolizeaza 6- mercaptopurina si poate duce, prin urmare, la scaderea concentratiilor plasmatice de 6-mercaptopurina (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Vaccinuri:

Activitatea imunosupresiva a Imuran poate avea ca rezultat un raspuns atipic si cu efecte negative asupra organismului fata de vaccinurile cu germeni vii. Prin urmare, se recomanda ca pacientii sa nu primeasca vaccinuri cu germeni vii pana la cel putin 3 luni dupa terminarea tratamentului cu azatioprina (vezi pct. 4.4).

Este posibil ca raspunsul la vaccinurile cu germeni inactivati sa fie diminuat, un astfel de raspuns fiind observat in cazul vaccinului hepatitic B pe pacientii sub tratament cu azatioprina si corticosteroizi.

Un studiu clinic limitat a indicat faptul ca dozele standard terapeutice de Imuran nu afecteaza intr-un mod nociv pentru organism raspunsul la vaccinul polivalent pneumococic, asa cum a rezultat din observarea concentratiei medii a anticorpilor specifici anti-capsulari.

Efectul altor medicamente asupra azatioprinei

Ribavirina

Ribavirina este un inhibitor al enzimei inozin-monofosfat-dehidrogenaza (IMPDH) determinand o scadere a formarii de nucleotide active 6-tioguaninice. Dupa administrarea concomitenta a unui prodrog al azatioprinei cu ribavirina a fost raportata mielosupresie severa. Din aceasta cauza nu se recomanda administrarea concomitenta a azatioprinei cu ribavirina (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Agenti citostatici/mielosupresivi:

Atunci cand este posibil, trebuie evitata administrarea concomitenta a medicamentelor citostatice, sau a medicamentelor cu efect mielosupresiv, cum ar fi penicilamina. Exista rapoarte clinice contradictorii despre interactiunea dintre Imuran si cotrimoxazol, care a determinat modificari hematologice grave.

A existat un raport care a sugerat ca modificarile hematologice pot aparea datorita administrarii concomitente a Imuran si captopril.

S-a sugerat faptul ca cimetidina si indometacinul pot avea efect mielosupresiv, care poate fi crescut prin administrarea concomitenta a Imuran.

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol si alti inhibitori ai xantin oxidazei :

Activitatea xantin oxidazei este inhibata de alopurinol, oxipurinol si tiopurinol, care are ca rezultat o conversie redusa a acidului 6-tioinozinic biologic activ la acidul 6-tiouric, inactiv biologic. Atunci cand alopurinol, oxipurinol si/sau tiopurinol sunt administrate concomitent cu 6-mercaptopurina sau azatioprina, doza de 6-mercaptopurina sau azatioprina trebuie redusa la 1/4 din doza initiala (vezi pct. 4.2).

Alti inhibitori ai xantin oxidazei, cum ar fi febuxostatul, pot scadea metabolismul azatioprinei. Administrarea concomitenta nu este recomandata, deoarece datele sunt insuficiente pentru a determina o reducere adecvata a dozei.

Agenti blocanti neuromusculari:

Exista dovezi clinice care arata ca Imuran antagonizeaza efectul relaxantilor musculari care nu depolarizeaza cum ar fi curare, d-tubocurarina si pancuroniu. Datele experimentale confirma ca azatioprina poate potenta blocarea neuromusculara produsa de agentii de depolarizare, cum ar fi succinilcolina, si poate reduce blocul produs de agentii non-depolarizanti cum ar fi tubocurarina.

Exista o variabilitate considerabila a intensitatii acestei interactiuni.

Warfarina:

A fost raportata inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, atunci cand a fost administrata in asociere cu azatioprina.

Aminosalicilati:

Avand in vedere evidentierea in vitro si in vivo a faptului ca derivatii aminosalicilati (de ex. olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina) inhiba enzima TPMT, acestia trebuie administrati cu precautie pacientilor care primesc concomitent Imuran (vezi 4.4 Precautii speciale pentru utilizare).

Metotrexat

Metotrexatul, administrat oral in doza de 20 mg/m2 a determinat cresterea ASC-ului pentru mercaptopurina cu aproximativ 31% iar metotrexatul administrat intravenos in doza de 2 sau 5 g/m2 a determinat cresterea ASC-ului pentru mercaptopurina cu 69% si respectiv 93%. Astfel, la administrarea concomitenta a mercaptopurinei cu doze mari de metotrexat, doza de mercaptopurina trebuie ajustata in vederea mentinerii unui numar corespunzator de celule albe.

Infliximab

Au fost observate interactiuni intre azatioprina si infliximab. Pacientii tratati cu azatioprina au avut cresteri tranzitorii ale nivelului nucleotidului 6-tioguanina (un metabolit activ al azatioprinei) si o scadere a numarului mediu de leucocite, in primele saptamani de la perfuzia cu infliximab, care au revenit la niveluri normale dupa 3 luni.

Alte interactiuni:

S-a aratat ca furosemidul afecteaza metabolizarea azatioprinei de catre tesutul hepatic uman in vitro. Semnificatia clinica nu este cunoscuta.

Efectul mercaptopurinei asupra altor medicamente

Anticoagulante

A fost raportata inhibitia efectului anticoagulant al warfarinei si al acenocumarolului, in cazul administrarii concomitente cu azatioprina. Din aceasta cauza, pot fi necesare doze mai mari de anticoagulant. Se recomanda monitorizarea cu atentie a testelor de coagulare la administrarea concomitenta a anticoagulantelor cu azatioprina.

Sarcina
Fertilitatea

Nu este cunoscut efectul tratamentul cu azatioprina asupra fertilitatii.

Sarcina

A fost evidentiata o transmitere importanta transplacentara si transamniotica a azatioprinei si a metabolitilor sai de la mama la fat.

Imuran nu trebuie administrat in timpul sarcinii fara evaluarea atenta a riscului si beneficiului.

Mutageneza

Evidentierea teratogenitatii Imuran la om este echivoca. Ca si in cazul celorlalte chimioterapice citotoxice, sunt necesare masuri contraceptive corespunzatoare, atunci cand unul din parteneri primeste Imuran.

Anomaliile cromozomiale, care dispar cu timpul, au fost demonstrate in limfocitele descendentilor pacientilor tratati cu Imuran. Cu exceptia unor cazuri extrem de rare, nu s-au observat dovezi fizice evidente de anomalie la descendentii pacientilor tratati cu Imuran. Azatioprina si lumina ultravioleta de lunga unda s- au dovedit a avea un efect clastogen sinergic la pacientii tratati cu azatioprina pentru o serie de afectiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de nou-nascuti prematuri sau subponderali in urma tratamentului cu azatioprina, si in special in combinatie cu corticosteroizi. Au fost raportate, de asemenea, avorturi spontane in urma tratamentului cu azatioprina.

Azatioprina si/sau metabolitii sai au fost gasiti in concentratii scazute in sangele fetal si in lichidul amniotic dupa administrarea materna a azatioprinei.

O parte din nou-nascutii ale caror mame au luat azatioprina in timpul sarcinii au prezentat leucopenie si/sau trombocitopenie. Este recomandata o atentie deosebita in cazul monitorizarii hematologice in timpul sarcinii.

Alaptare

6-mercaptopurina a fost identificata in colostru si in laptele mamelor care au primit tratament cu azatioprina. Datele disponibile au aratat ca nivelurile excretate din laptele matern sunt scazute. Din datele limitate disponibile, riscul la nou-nascuti/sugari este considerat putin probabil, dar nu poate fi exclus.

Se recomanda ca femeile care primesc azatioprina sa evite alaptarea daca beneficiile nu depasesc riscurile potentiale.

Daca se ia o decizie de a alapta, deoarece 6-mercaptopurina este un imunosupresor puternic, copilul alaptat trebuie monitorizat indeaproape pentru semne de imunosupresie, leucopenie, trombocitopenie, hepatotoxicitate, pancreatita sau alte simptome ale expunerii la 6-mercaptopurina.

Condus auto
Nu exista date despre efectul azatioprinei asupra capacitatii de a conduce masina sau de a manipula utilaje. Din farmacologia medicamentului, nu poate fi prevazut un efect daunator asupra acestor activitati.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Pentru acest medicament nu exista documentatie clinica moderna care poate fi utilizata ca suport in determinarea frecventei reactiilor adverse. Incidenta reactiilor adverse poate varia in functie de indicatie si de modul de administrare.

Cele mai importante reactii adverse includ supresia maduvei osoase, cel mai frecvent exprimata ca leucopenie, trombocitopenie sau anemie; infectii virale, fungice si bacteriene; leziuni hepatice care pot pune viata in pericol; hipersensibilitate, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.

Urmatoarele categorii au fost utilizate pentru clasificarea frecventei: foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 si sub 1/10, mai putin frecvente ≥ 1/1000 si sub 1/100, rare ≥ 1/10000 si sub 1/1000, foarte rare sub 1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Infectii si infestari

Persoanele care primesc Imuran in monoterapie sau in combinatie cu alti agenti imunosupresivi, in mod particular corticosteroizi, au aratat o susceptibilitate crescuta la infectii virale, fungice si bacteriene, inclusiv infectii atipice sau severe cu virusul varicelo-zosterian si alti agenti infectiosi (vezi de asemenea si pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale).

Neoplasme benigne si maligne (incluzand chisturi si polipi)

Riscul de a dezvolta limfoame Hodgkin si alte tumori maligne, in special cancere ale pielii (melanoame si nonmelanoame), sarcoame (Kaposi si non – Kaposi) si cancer cervical uterin in situ este crescut la pacientii care primesc medicamente imunosupresoare, in special la primitorii de transplant care primesc terapie agresiva, deci o astfel de terapie va fi mentinuta la cele mai mici doze eficace. Riscul crescut de a dezvolta limfoame non-Hodgkin la pacientii imunodeprimati cu poliartrita reumatoida comparat cu populatia generala este legat cel putin in parte de boala insasi.

Au existat cazuri rare de leucemie mieloida acuta si mielodisplazie (unele asociate cu anomalii cromozomiale)

Sange si boli ale sistemului limfatic

Imuran poate fi asociat cu o supresie reversibila, dependenta de doza a functiei medulare, exprimata cel mai frecvent prin leucopenie, iar uneori si ca anemie si trombocitopenie si rar ca agranulocitoza, pancitopenie si anemie aplastica. Acestea apar in mod particular la pacientii predispusi la mielotoxicitate, cum sunt aceia cu deficit de TPMT, cu insuficienta renala sau hepatica si la acei pacienti la care nu poate fi redusa doza de Imuran atunci cand primesc concomitent terapie cu allopurinol.

Asociat tratamentului cu Imuran, a fost observata cresterea reversibila, in functie de doza, a volumului mediu corpuscular si a cantitatii de hemoglobina din eritrocite. Au fost de asemenea observate modificari medulare megaloblastice, dar anemia megaloblastica grava si hipoplazia eritroida sunt rare.

Tulburari imunologice

Diferite sindroame clinice, care par sa fie manifestari idiosincrazice ale hipersensibilitatii, au fost descrise ocazional dupa administrarea Imuran. Manifestarile clinice includ stare generala proasta, ameteala, greata, varsaturi, diaree, febra, frisoane, exantem, eruptie, eritem nodos,vasculita, mialgie, artralgie, hipotensiune, disfunctie renala, disfunctie hepatica si colestaza (vezi reactii hepato-biliare).

In numeroase cazuri, reaparitia acestora a fost confirmata in asociere cu Imuran.

Oprirea imediata a tratamentului cu azatioprina si instituirea unui suport circulator au dus la disparitia simptomelor in majoritatea cazurilor.

La foarte rarele cazuri de deces raportate a contribuit o alta patologie de baza.

Ca urmare a reactiei de hipersensibilitate la Imuran, necesitatea continuarii administrarii Imuran trebuie luata in considerare cu atentie, in functie de patologia individuala.

Reactii adverse gastrointestinale

O mica parte din pacienti au prezentat greata de la prima doza de Imuran. Aceasta manifestare poate fi ameliorata prin administrarea comprimatelor dupa masa.

Unele complicatii grave, incluzand colita, diverticulita si perforatie intestinala, au fost descrise in cazul pacientilor cu transplant care au primit tratament imunosupresiv. Oricum, etiologia nu este clar stabilita, manifestarile putand fi asociate dozelor mari de corticosteroizi. Diaree severa, recurenta, a fost raportata in cazul pacientilor tratati cu Imuran pentru boala inflamatorie intestinala.

In cazul tratarii acestor pacienti trebuie luata in considerare posibilitatea ca exacerbarea simptomelor sa fie asociata actiunii medicamentului.

Pancreatita a fost raportata intr-un numar mic de cazuri in timpul tratamentului cu Imuran, in special in cazul pacientilor cu transplant renal si al celor diagnosticati cu boala inflamatorie intestinala.

Exista dificultati in corelarea pancreatitei cu administrarea medicamentului, desi a fost confirmata reaparitia acesteia in asociere cu Imuran.

Afectiuni hepato-biliare

Colestaza si deteriorarea functiei hepatice au fost raportate ocazional in asociere cu administrarea Imuran, fiind de obicei reversibile o data cu intreruperea tratamentului. Aceasta poate fi asociata cu simptome legate de hipersensibilitate (vezi Tulburari imunologice).

Modificari hepatice grave, care pot pune viata in pericol, au fost observate cu frecventa rara in asociere cu administrarea cronica de azatioprina la pacientii cu transplant. Datele histopatologice evidentiaza dilatatii sinusoidale, peliosis hepatis, boala veno-ocluziva si hiperplazie regenerativa nodulara. In unele cazuri intreruperea tratamentului cu azatioprina a condus la ameliorarea temporara sau permanenta a histologiei si simptomatologiei hepatice.

Afectiuni ale pielii si tesutului subcutanat

Caderea parului a fost descrisa intr-un numar de cazuri in care pacientii au primit azatioprina si alti agenti imunosupresivi. In numeroase cazuri aceasta a fost rezolvata spontan, in ciuda continuarii tratamentului. Relatia dintre alopecie si tratamentul cu azatioprina este incerta.

Copii si adolescenti

Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii se asteapta sa fie aceleasi ca la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax : +4 0213 163 497

e-mail : adr@anm.ro.

Supradozaj 
Semne si simptome

O infectie inexplicabila, ulceratii ale gatului, echimoze/hematoame si sangerarile sunt principalele semne ale supradozarii Imuran si sunt rezultatul supresiei medulare care poate fi maxima dupa 9-14 zile. Este mai probabil ca aceste semne sa fie manifeste ca urmare a supradozarii cronice decat dupa o singura supradoza acuta. A fost raportat un caz in care un pacient a ingerat o singura supradoza de 7,5 g azatioprina.

Efectele toxice imediate ale acestei supradoze au fost greata, varsaturile si diareea, urmate de o usoara leucopenie si modificari usoare ale functiei hepatice. Recuperarea a fost fara probleme.

Tratament

Nu exista un antidot specific. A fost folosit lavajul gastric. Este necesara monitorizarea ulterioara, cu efectuarea hemoleucogramei, pentru a permite instituirea unui tratament prompt in cazul aparitiei unor efecte adverse. Masurile active (cum ar fi utilizarea carbunelui activat) pot sa nu fie eficiente in cazul supradozei cu azatioprina, cu exceptia cazului in care procedura poate fi intreprinsa in 60 de minute de la ingestie.

Valoarea dializei in cazul pacientilor care au luat o supradoza de Imuran nu este cunoscuta, desi azatioprina este partial dializabila.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Agenti antineoplazici si imunomodulatori; imunosupresori; alte imunosupresoare. Cod ATC: L04 AX01

Azatioprina este un imidazol derivat din 6-mercaptopurina (6-MP). Este rapid separat in vivo in 6-MP si nucleul metilnitroimidazol. 6-MP traverseaza rapid membrana celulara si este convertit intracelular intr-un numar de tioanalogi purinici, care includ principalul nucleotid activ, acidul tioinozinic. Rata de conversie variaza de la o persoana la alta. Nucleotidele nu traverseaza membrana celulara si astfel nu circula in fluidele organismului. Indiferent daca este administrat direct sau este derivat in vivo din azatioprina, 6-MP este eliminat in principal ca acid tiouric, metabolit oxidat inactiv.

Aceasta oxidare este datorata xantin oxidazei, o enzima care este inhibata de alopurinol. Activitatea metilnitroimidazolului nu a fost clar definita. Oricum, in unele sisteme pare sa modifice activitatea azatioprinei, fata de cea a 6-MP. Determinarea concentratiei plasmatice a azatioprinei sau a 6-MP nu are valoare de prognostic cu privire la eficacitatea sau toxicitatea acestor componente.

Mod de actiune :

In timp ce modul precis de actiune ramane a fi elucidat, sunt sugerate unele mecanisme, care includ:

eliberarea 6-MP care actioneaza ca un antimetabolit purinic.

posibila blocare a gruparilor -SH prin alchilare.

inhibarea unor cai din biosinteza acizilor nucleici, astfel prevenind proliferarea celulelor implicate in determinarea si amplificarea raspunsului imun.

deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin incorporarea tioanalogilor purinici.

Datorita acestor mecanisme, efectul terapeutic al Imuran poate fi evident numai dupa cateva saptamani sau luni de tratament.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Azatioprina pare sa fie bine absorbita din tractul gastrointestinal superior.

Desi nu exista studii privind efectul alimentelor administrate concomitent cu azatioprina, s-au efectuat studii farmacocinetice cu 6-mercaptopurina care sunt relevante pentru azatioprina. Biodisponibilitatea medie relativa a 6-mercaptopurinei a fost cu aproximativ 27% mai scazuta dupa administrare cu alimente si lapte comparativ cu un repaus peste noapte. 6-mercaptopurina nu este stabila in lapte datorita prezentei xantin oxidazei (30% degradare in decurs de 30 de minute) (vezi pct. 4.4). Azatioprina poate fi administrata cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacientii trebuie sa standardizeze metoda de administrare. Doza nu trebuie administrata cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.2).

Dupa administrarea orala a [35S] -azatioprinei, radioactivitatea plasmatica maxima apare la 1-2 ore si se descompune cu un timp de injumatatire de 4-6 ore. Aceasta nu este o estimare a timpului de injumatatire al azatioprinei in sine, dar reflecta eliminarea din plasma a azatioprinei si a metabolitilor care contin [35S] ai medicamentului. Ca o consecinta a metabolizarii rapide si extinse a azatioprinei, doar o fractiune din radioactivitatea masurata in plasma este compusa din medicament nemetabolizat. Studiile in care concentratia plasmatica a azatioprinei si a 6-mercaptopurinei a fost determinata dupa administrarea intravenoasa a azatioprinei au estimat ca plasma medie T1/2 pentru azatioprina este cuprinsa intre 6-28 minute si plasma medie T1/2 pentru 6- mercaptopurina sa fie in intervalul 38-114 minute dupa administrarea intravenoasa a medicamentului.

Azatioprina este in principal excretata sub forma de acid uric 6-tiouric in urina. 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol a fost, de asemenea, detectat in urina sub forma unui produs excretor minor. Acest lucru ar indica faptul ca, mai degraba azatioprina este scindata exclusiv prin atacul nucleofil la pozitia 5 a inelului nitroimidazol pentru a genera 6-mercaptopurina si 1-metil-4-nitro-5- (S-glutation) imidazol. O mica parte din medicament poate fi scindata intre atomul S si inelul purinic. Numai o cantitate mica de doza de azatioprina administrata este excretata nemetabolizata in urina.

Biotransformare

Thiopurina S-metil transferaza (TPMT)

Activitatea TPMT este invers proportionala cu concentratia nucleotidica a tioguaninei derivate din 6- mercaptopurina din celulele rosii din sange, concentratiile nucleotidice ale tioguaninei mai mari avand ca rezultat o reducere mai mare a numarului de celule albe din sange si a numarului de neutrofile. Persoanele cu deficienta de TPMT dezvolta concentratii nucleotidice citotoxice foarte mari.

Testarea genotipica poate determina modelul alelic al unui pacient. In prezent, 3 alele -TPMT*2, TPMT*3A si TPMT*3C - reprezinta aproximativ 95% din persoanele cu niveluri reduse de activitate TPMT. Aproximativ 0,3% (1: 300) dintre pacienti au doua alele non-functionale (deficit homozigot) ale genei TPMT si au activitate enzimatica mica sau deloc detectabila. Aproximativ 10% dintre pacienti au o alela non- functionala TPMT (déficit heterozigot) care conduce la activitate TPMT scazuta sau intermediara, iar 90% dintre indivizi au activitate TPMT normala cu doua alele functionale. De asemenea, poate exista un grup de aproximativ 2% care au o activitate TPMT foarte mare. Testarea fenotipica determina nivelul nucleotidelor tiofurina sau activitatea TPMT in celulele rosii din sange si poate fi, de asemenea, informativa (vezi pct. 4.4).

Studiile pe soareci cu 35S-azatioprina nu au aratat concentratii anormal de mari in tesuturi, dar o mica parte din 35S a fost gasit la nivel cerebral.

Nivelurile plasmatice ale azatioprinei si 6-mercaptopurinei nu sunt bine corelate cu eficacitatea terapeutica sau cu toxicitatea Imuran.

Varianta NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C T)

Studiile recente indica existenta unei asocieri stranse intre varianta NUDT15 c.415C T [p.Arg139Cys] a NUDT15 (cunoscuta si sub denumirea de NUDT15 R139C [rs116855232]), despre care se crede ca duce la o pierdere a functiei enzimei NUDT15, si manifestarile de toxicitate mediata de tiopurina, de exemplu leucopenie si alopecie. Frecventa de aparitie a NUDT15 c.415C T are o variabilitate de origine etnica de 9,8% la persoanele originare din estul Asiei, 3,9% la hispanici, 0,2% la europeni si 0,0% la africani, ceea ce indica un risc crescut pentru populatiile de origine asiatica. Pacientii care sunt homozigoti pentru varianta

NUDT15 (alele de risc NUDT15) prezinta un risc excesiv de toxicitate datorata tiopurinei comparativ cu homozigotii C.

Reducerea dozelor de tiopurina la pacientii care sunt purtatori ai variantelor NUDT15 poate scadea riscul de toxicitate pe care il prezinta acestia. Prin urmare, analiza genotipala care determina genotipul NUDT15 trebuie efectuata la toti pacientii, inclusiv copii si adolescenti, inainte de initierea tratamentului cu tiopurina (vezi pct. 4.2). Se recomanda ca medicul prescriptor sa stabileasca daca este necesara o reducere a dozei, in functie de raspunsul la tratament al pacientului precum si de profilul genetic al acestuia.

Pacientii care prezinta variante atat ale enzimei NUDT15 cat si a enzimei TPMT sunt semnificativ mai putin toleranti la tiopurine decat cei cu alele de risc la numai una din aceste doua gene.

Mecanismul toxicitatii datorate tiopurinei, asociata NUDT15, nu este cunoscut cu precizie. Grupe speciale de pacienti

Copii supraponderali

Intr-un studiu clinic desfasurat in SUA, 18 copii (cu varste intre 3 si 14 ani) au fost impartiti in mod egal in doua grupuri in functie de raportul greutate inaltime mai mare sau mai mic de percentila 75. Fiecare copil urma tratament de intretinere cu mercaptopurina si doza a fost calculata in functie de suprafata lui corporala. ASC0-∞ medie a mercaptopurinei in grupul cu raportul greutate inaltime peste percentila 75 a fost de 2,4 ori mai mica decat cea inregistrata in cadrul grupului cu raportul greutate inaltime sub percentila 75. Din aceasta cauza copiii considerati a fi supraponderali pot avea nevoie de doze de azatioprina la limita superioara a intervalului posologic si se recomanda monitorizarea atenta a raspunsului la tratament (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Studiile cu azatioprina nu au evidentiat diferente intre farmacocinetica mercaptopurinei la pacientii uremici comparativ cu pacientii carora li s-a facut transplant renal. Intrucat se cunosc foarte putine despre metabolitii activi ai azatioprinei in insuficienta renala, se recomanda precautie in cazul reducerii dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

Azatioprina si/sau metabolitii sai sunt eliminati prin hemodializa cu aproximativ 45% dintre metabolitii radioactivi eliminati in timpul unei dialize de 8 ore.

Insuficienta hepatica

Un studiu cu azatioprina a fost efectuat la 3 grupuri de pacienti cu transplant renal: pacienti fara afectare hepatica, pacienti cu afectare hepatica (dar fara ciroza) si pacienti cu afectare hepatica si ciroza. Studiul a evidentiat ca expunerea la mercaptopurina a fost de 1,6 ori mai mare la pacientii cu afectare hepatica (dar fara ciroza) si de 6 ori mai mare la pacientii cu afectare hepatica si ciroza, comparativ cu pacientii fara afectare hepatica. Din aceasta cauza, se recomanda luarea in considerare a posibilitatii de reducera a dozei la pacientii cu afectare hepatica (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Efect teratogen:

Studiile pe sobolani, soareci si iepuri gestanti, care au utilizat azatioprina in doze cuprinse intre 5-15 mg/kg corp/zi in perioada de organogeneza, au aratat grade variate de malformatii fetale.

Teratogenitatea a fost evidenta la iepuri la o doza de 10 mg/kg corp/zi.