Indicatii
Poliartrita reumatoida
Inflectra, in asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor si simptomelor, precum si imbunatatirea starii fizice la:
pacienti adulti care prezinta boala in forma activa, in cazul in care raspunsul terapeutic a fost inadecvat dupa administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat.
pacienti adulti cu boala severa, activa si progresiva, netratati anterior cu metotrexat sau alte DMARDs.
La aceste grupuri de pacienti, s-a demonstrat prin determinari radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1).
Boala Crohn la adulti
Inflectra este indicat pentru:
tratamentul bolii Crohn activa moderata pana la severa, la pacienti adulti care nu au prezentat raspuns terapeutic in pofida efectuarii unei cure terapeutice complete si adecvate cu un corticosteroid si/sau un imunosupresor; sau care nu tolereaza sau prezinta contraindicatii pentru astfel de terapii.
tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienti adulti care nu au prezentat raspuns terapeutic in pofida efectuarii unei cure terapeutice complete si adecvate cu tratament conventional (inclusiv antibiotice, drenaj si terapie imunosupresoare).
Boala Crohn la copii si adolescenti
Inflectra este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, severe la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, care nu au prezentat raspuns la terapia conventionala cu corticosteroid administrat in asociere cu un imunomodulator si la terapia nutritionala primara; sau care prezinta o
intoleranta, sau le sunt contraindicate aceste terapii. Infliximab a fost studiat doar in administrare concomitenta cu terapie imunosupresoare conventionala.
Colita ulcerativa
Inflectra este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate pana la severa la pacienti adulti care au prezentat raspuns terapeutic inadecvat la terapia conventionala care include corticosteroizi si 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care nu tolereaza sau prezinta contraindicatii pentru astfel de terapii.
Colita ulcerativa la copii si adolescenti
Inflectra este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active severe la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, care au prezentat raspuns inadecvat la terapia conventionala care include corticosteroizi si 6-MP sau AZA, sau care prezinta intoleranta sau contraindicatii medicale pentru astfel de tratamente.
Spondilita anchilozanta
Inflectra este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienti adulti care au prezentat raspuns terapeutic inadecvat la terapia conventionala.
Artrita psoriazica
Inflectra este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active si progresive la pacienti adulti in cazul in care raspunsul terapeutic a fost inadecvat dupa administrarea DMARDs.
Inflectra trebuie administrat:
concomitent cu metotrexat
sau in monoterapie la pacienti care prezinta intoleranta la metotrexat sau la care este contraindicata administrarea metotrexatului.
S-a demonstrat ca infliximab amelioreaza functia fizica la pacientii cu artrita psoriazica si reduce rata de progresie a afectarii articulatiilor periferice dupa cum o demonstreaza examenul radiologic la pacientii cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1).
Psoriazis
Inflectra este indicat pentru tratamentul psoriazisului in placi moderat pana la sever la pacienti adulti care nu au raspuns terapeutic, prezinta contraindicatie sau nu tolereaza alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporina, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Tratamentul cu Inflectra trebuie initiat si supravegheat de catre medici specializati, cu experienta in diagnosticarea si tratarea poliartritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice sau psoriazisului. Inflectra trebuie administrat intravenos. Perfuziile cu Inflectra trebuie administrate de catre profesionisti din domeniul sanatatii calificati, instruit pentru a detecta orice probleme legate de perfuzii. Pacientii tratati cu Inflectra trebuie sa primeasca prospectul si cardul de reamintire al pacientului.
Pe durata tratamentului cu Inflectra, alte terapii concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi si imunosupresoare trebuie optimizate.
Doze
Adulti (cu varsta ≥ 18 ani)
Poliartrita reumatoida
Doza recomandata este de 3 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de doze suplimentare de perfuzie de 3 mg/kg, la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie si apoi o data la
8 saptamani.
Inflectra trebuie administrat concomitent cu metotrexatul.
Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de obicei, in decurs de 12 saptamani de tratament. Daca un pacient prezinta un raspuns inadecvat sau nu mai raspunde dupa aceasta perioada, trebuie luata in considerare cresterea treptata a dozei cu aproximativ 1,5 mg/kg, pana la maxim
7,5 mg/kg la fiecare 8 saptamani. Alternativ, poate fi luata in considerare administrarea unei doze de 3 mg/kg la intervale de 4 saptamani. Daca se obtine un raspuns adecvat, pacientii trebuie sa continue cu aceeasi doza sau cu aceeasi frecventa de administrare a dozelor. Continuarea terapiei trebuie reevaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta semne ale beneficiului terapeutic in primele
12 saptamani de tratament sau dupa ajustarea dozei.
Boala Crohn activa, moderata pana la severa
Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de o perfuzie suplimentara a cate 5 mg/kg la 2 saptamani dupa prima perfuzie. Daca un pacient nu prezinta raspuns terapeutic dupa 2 doze, nu trebuie administrat in continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile in prezent nu sustin continuarea tratamentului cu infliximab la pacientii care nu raspund in 6 saptamani dupa perfuzia initiala.
La pacientii care prezinta raspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt:
Intretinere: Perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg la 6 saptamani dupa doza initiala, urmate de perfuzii la fiecare 8 saptamani sau
Readministrare: Perfuzie a cate 5 mg/kg daca semnele si simptomele de boala reapar (vezi mai jos „Readministrarea” si pct. 4.4).
Cu toate ca datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacientii care au raspuns initial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a disparut raspunsul, indica faptul ca unii pacienti pot prezenta din nou raspuns la cresterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie atent reevaluata la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic dupa ajustarea dozei.
Boala Crohn activa, fistulizata
Doza recomandata este de 5 mg/kg, sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg, la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie. Daca pacientul nu prezinta raspuns terapeutic dupa administrarea acestor 3 doze, nu trebuie administrat in continuare tratament cu infliximab.
La pacientii care prezinta raspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt:
Intretinere: Perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la fiecare 8 saptamani sau
Readministrare: Perfuzie cu 5 mg/kg daca semnele si simptomele de boala reapar, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la fiecare 8 saptamani (vezi mai jos ,,Readministrarea” si pct. 4.4).
Cu toate ca datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacientii care au raspuns initial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a disparut raspunsul, indica faptul ca unii pacienti pot prezenta din nou raspuns la cresterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie sa fie atent reevaluata la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic dupa ajustarea dozei.
In boala Crohn, experienta privind readministrarea, in cazul reaparitiei semnelor si simptomelor de boala, este limitata, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc al strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente.
Colita ulcerativa
Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 8 saptamani.
Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de obicei, in 14 saptamani de tratament, adica dupa 3 doze. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta semne ale beneficiului terapeutic in aceasta perioada.
Spondilita anchilozanta
Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 6 sau 8 saptamani. Daca pacientul nu prezinta raspuns terapeutic in 6 saptamani (adica dupa administrarea a 2 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.
Artrita psoriazica
Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 8 saptamani.
Psoriazis
Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie si apoi la fiecare 8 saptamani. Daca pacientul nu prezinta raspuns terapeutic dupa 14 saptamani (adica dupa administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.
Readministrarea in cazul bolii Crohn si al poliartritei reumatoide
Daca semnele si simptomele bolii reapar, infliximab poate fi readministrat in decurs de 16 saptamani dupa ultima perfuzie. In studiile clinice, reactiile de hipersensibilitate cu debut intarziat au fost mai putin frecvente si au aparut dupa intervale libere de administrare a infliximab de mai putin de 1 an (vezi pct. 4.4 si 4.8). Siguranta si eficacitatea readministrarii infliximab dupa un interval liber de peste 16 saptamani nu au fost stabilite. Aceasta se refera atat la pacientii cu boala Crohn, cat si la pacientii cu poliartrita reumatoida.
Readministrarea in cazul colitei ulcerative
Siguranta si eficacitatea readministrarii, altfel decat la fiecare 8 saptamani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Readministrarea in cazul spondilitei anchilozante
Siguranta si eficacitatea readministrarii, altfel decat la fiecare 6 – 8 saptamani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Readministrarea in cazul artritei psoriazice
Siguranta si eficacitatea readministrarii, altfel decat la fiecare 8 saptamani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Readministrarea in cazul psoriazisului
Experienta limitata privind reluarea tratamentului cu o doza unica de infliximab in caz de psoriazis, dupa un interval de 20 saptamani, sugereaza o eficacitate scazuta si o incidenta crescuta a reactiilor la perfuzie, usoare pana la moderate, comparativ cu regimul initial de inductie (vezi pct. 5.1).
Experienta limitata obtinuta din reluarea tratamentului pacientilor cu un regim de administrare de re- inductie, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugereaza o incidenta mai mare a reactiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de intretinere de 8 saptamani (vezi pct. 4.8)
Readministrarea in diferite indicatii
In cazul in care tratamentul de intretinere este intrerupt si este necesara reinceperea tratamentului, nu este recomandata utilizarea unui regim de re-inductie (vezi pct. 4.8). In aceasta situatie, tratamentul cu infliximab va fi reinitiat sub forma de doza unica, urmata de dozele de intretinere recomandate, descrise mai sus.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu s-au efectuat studii specifice cu infliximab la pacienti varstnici. In studiile clinice nu au fost observate diferente majore ale clearance-ului sau volumului de distributie, datorate varstei. Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informatii suplimentare cu privire la siguranta utilizarii infliximab la pacientii varstnici (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Insuficienta renala si/sau hepatica:
Infliximab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienti. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Boala Crohn (varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani)
Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de doua perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg, la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 8 saptamani. Datele disponibile nu sustin continuarea administrarii de infliximab la copiii si adolescentii care nu au raspuns la tratament in primele 10 saptamani (vezi pct. 5.1).
Pentru a mentine beneficiile clinice, unii pacienti pot necesita un interval mai scurt intre administrari, in timp ce in cazul altor pacienti un interval mai lung intre administrari poate fi suficient. Pacientii care au avut intervalul dintre doze mai scurt de 8 saptamani pot prezenta un risc crescut de reactii adverse. Continuarea tratamentului cu un interval mai scurt intre administrari trebuie fie evaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic suplimentar dupa o modificare a intervalului dintre administrari.
Siguranta si eficacitatea infliximab la copii cu varsta sub 6 ani cu boala Crohn nu au fost studiate. Datele farmacocinetice disponibile in prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu varsta sub 6 ani.
Colita ulcerativa (varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani)
Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata sub forma de perfuzie intravenoasa urmata de perfuzii suplimentare cu doze a cate 5 mg/kg la 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare
8 saptamani. Datele disponibile nu sustin continuarea tratamentului cu infliximab la copiii si adolescentii care nu au raspuns in primele 8 saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).
Siguranta si eficacitatea infliximab la copii cu varsta sub 6 ani cu colita ulcerativa nu au fost studiate. Datele farmacocinetice disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu varsta sub 6 ani.
Psoriazis
Siguranta si eficacitatea infliximab la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani pentru indicatia de psoriazis nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se
poate face nicio recomandare privind dozele.
Artrita idiopatica juvenila, artrita psoriazica si spondilita anchilozanta
Siguranta si eficacitatea infliximab la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani pentru indicatii de artrita idiopatica juvenila, artrita psoriazica si spondilita anchilozanta nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Artrita reumatoida juvenila
Siguranta si eficacitatea infliximab la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani pentru indicatia de artrita reumatoida juvenila nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct.
4.8 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Infliximab trebuie administrat intravenos timp de 2 ore. Toti pacientii carora li s-a administrat infliximab trebuie tinuti sub observatie timp de cel putin 1-2 ore dupa perfuzie, pentru a se observa reactiile adverse acute legate de perfuzie. Echipamentele pentru interventie de urgenta, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii si aparatura pentru intubare, trebuie sa fie disponibile. Pacientii pot fi tratati anterior, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon si/sau paracetamol si viteza perfuziei poate fi incetinita pentru a scadea riscul de aparitie a unor reactii adverse legate de perfuzie in special daca acestea au aparut anterior (vezi pct. 4.4).
Scurtarea duratei de perfuzie la adulti
La pacientii atent selectati, care au tolerat cel putin 3 perfuzii initiale cu infliximab cu durata de 2 ore (faza de inductie) si la care se administreaza tratament de intretinere, poate fi luata in considerare administrarea perfuziilor urmatoare intr-o perioada cu durata de pana la 1 ora, dar nu mai putin. Daca, in asociere cu scurtarea perioadei de perfuzie, apare o reactie legata de perfuzie, se poate lua in considerare o viteza mai mica de perfuzie pentru perfuziile ulterioare daca tratamentul trebuie continuat. Scurtarea perioadei de perfuzie la doze peste 6 mg/kg nu a fost studiata (vezi pct. 4.8).
Pentru instructiuni privind prepararea si administrarea, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Pacienti cu tuberculoza sau alte infectii severe cum sunt sepsis, abcese si infectii cu germeni oportunisti (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta cardiaca moderata sau severa (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate clar.
Reactii legate de perfuzie si hipersensibilitatea
Administrarea de infliximab s-a asociat cu aparitia unor reactii adverse acute legate de perfuzie, inclusiv soc anafilactic si reactii de hipersensibilitate de tip intarziat (vezi pct. 4.8).
Reactiile adverse acute legate de perfuzie, inclusiv reactii anafilactice, pot sa apara in timpul (in decurs de cateva secunde) sau in decurs de cateva ore dupa administrarea perfuziei. Daca apar reactii adverse acute legate de perfuzie, aceasta trebuie intrerupta imediat. Echipamentul de interventie de urgenta, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii si aparatura pentru intubare, trebuie sa fie disponibile. Pentru a preveni aparitia efectelor usoare si tranzitorii, pacientii pot fi tratati anterior cu antihistaminice, hidrocortizon si/sau paracetamol.
Pot sa apara anticorpi la infliximab si aparitia lor s-a asociat cu o crestere a frecventei reactiilor legate de perfuzie. Un procent mic de reactii legate de perfuzie a fost reprezentat de reactii alergice grave.
De asemenea, s-a observat si o asociere intre aparitia anticorpilor la infliximab si scaderea duratei raspunsului terapeutic. Administrarea concomitenta de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidenta mai mica de aparitie a anticorpilor la infliximab si cu reducerea frecventei reactiilor legate de perfuzie. Efectul terapiei concomitente cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacientii tratati episodic decat la pacientii carora li se administreaza tratament de intretinere. Pacientii care intrerup tratamentul cu imunosupresoare inainte sau in timpul tratamentului cu infliximab prezinta un risc mai mare de aparitie a acestor anticorpi. Anticorpii la infliximab nu pot fi detectati intotdeauna in probele de ser. Daca apar reactii grave, trebuie sa se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioara a perfuziilor cu infliximab trebuie intrerupta (vezi pct. 4.8).
In studiile clinice s-au raportat reactii de hipersensibilitate de tip intarziat. Datele disponibile sugereaza un risc crescut de aparitie a hipersensibilitatii de tip intarziat odata cu cresterea intervalului liber dintre administrarile infliximab. Pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat medicului daca apare orice reactie adversa de tip intarziat (vezi pct. 4.8). Daca pacientilor li se readministreaza tratament dupa o perioada indelungata de intrerupere, acestia trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa aparitia eventualelor semne si simptome ale hipersensibilitatii de tip intarziat.
Infectii
Pacientii trebuie monitorizati strict in ceea ce priveste aparitia infectiilor, inclusiv a tuberculozei inainte, in timpul si dupa tratamentul cu infliximab. Deoarece eliminarea infliximabului poate sa dureze pana la 6 luni, monitorizarea trebuie continuata de-a lungul acestei perioade. In plus, tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat daca pacientul prezinta o infectie severa sau sepsis.
Utilizarea infliximab la pacientii cu infectii cronice sau cu antecedente de infectii recurente, inclusiv cu terapie imunosupresoare concomitenta, trebuie sa se faca cu precautie. Pacientii trebuie sfatuiti sa evite in mod adecvat expunerea la factorii de risc potentiali pentru aparitia infectiilor.
Factorul de necroza tumorala alfa (TNFα) este un mediator al inflamatiei si moduleaza raspunsul imunitar celular. Date experimentale arata ca TNFα este esential pentru combaterea infectiilor intracelulare. Experienta clinica arata ca apararea gazdei impotriva infectiilor este compromisa la unii pacienti tratati cu infliximab.
Trebuie mentionat ca supresia TNFα poate masca simptome ale infectiei cum este febra. Recunoasterea precoce a prezentei clinice atipice a infectiilor grave si a prezentei clinice tipice a infectiilor rare si neobisnuite, este de extrema importanta pentru a reduce la minim intarzierile de diagnostic si tratament.
Pacientii care iau tratament cu blocante ale TNF sunt mai susceptibili la aparitia infectiilor grave.
La pacientii tratati cu infliximab s-a raportat aparitia tuberculozei, infectiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului si pneumoniei, a infectiilor fungice invazive, virale si a altor infectii cu germeni oportunisti. Unele dintre aceste infectii au evoluat cu deces; cele mai frecvente infectii oportuniste raportate, cu o rata a mortalitatii de peste 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza.
Pacientii care dezvolta o infectie noua in timpul tratamentului cu infliximab trebuie urmariti indeaproape si trebuie sa li se efectueze o evaluare diagnostica completa. Administrarea infliximab
trebuie intrerupta daca un pacient dezvolta o noua infectie grava sau sepsis, si trebuie initiat tratament antimicrobial si antifungic corespunzator pana la controlarea infectiei.
Tuberculoza
La pacientii la care s-a administrat infliximab s-a raportat aparitia de tuberculoza activa. Trebuie specificat faptul ca in majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonara, prezenta fie cu localizare locala, fie ca boala diseminata.
Inaintea inceperii tratamentului cu infliximab este necesara o evaluare atenta a pacientilor, atat pentru depistarea tuberculozei active, cat si a celei inactive (,,latente”). Aceasta evaluare trebuie sa includa o anamneza detaliata care sa contina antecedentele personale de tuberculoza sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoza si tratamentul anterior si/sau curent cu imunosupresoare. Testele de screening adecvate (de exemplu, testul cutanat la tuberculina, radiografia toracica, si/ sau Testul de Eliberare a Interferonului Gama) trebuie efectuate la toti pacientii (pot sa existe recomandari locale referitoare la acestea). Se recomanda ca rezultatele acestor teste sa fie consemnate in cardul de reamintire al pacientului. Medicii care prescriu sunt atentionati ca la pacientii cu boli severe sau la cei imunocompromisi pot sa apara rezultate fals negative ale testului la tuberculina.
Daca s-a diagnosticat tuberculoza activa, tratamentul cu infliximab nu trebuie inceput (vezi pct. 4.3).
Daca se suspecteaza tuberculoza latenta, trebuie consultat un medic cu experienta in tratarea tuberculozei. In toate situatiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atentie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu infliximab.
Daca s-a diagnosticat tuberculoza inactiva (,,latenta”), trebuie inceput tratamentul tuberculozei latente cu terapie antituberculoasa inaintea inceperii tratamentului cu infliximab si in concordanta cu recomandarile locale.
La pacientii care au mai multi factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoza si au un test negativ pentru tuberculoza latenta, trebuie avuta in vedere terapia antituberculoasa inainte de inceperea tratamentului cu infliximab.
Utilizarea terapiei anti-tuberculoase trebuie de asemenea avuta in vedere inainte de inceperea tratamentului cu infliximab la pacientii cu antecedente de tuberculoza activa sau latenta la care nu poate fi confirmat faptul ca au urmat un regim terapeutic adecvat.
Au fost raportate unele cazuri de tuberculoza activa la pacientii tratati cu infliximab in timpul si dupa tratamentul tuberculozei latente.
Toti pacientii trebuie informati sa solicite asistenta medicala daca apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoza (de exemplu, tuse persistenta, scadere/pierdere in greutate, subfebrilitate), in timpul si dupa tratamentul cu infliximab.
Infectii fungice invazive
La pacientii tratati cu infliximab, daca acestia dezvolta o afectiune sistemica grava trebuie sa fie suspectata o infectie fungica invaziva cum sunt aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza, si intr-un stadiu incipient, cand acesti pacienti sunt investigati, trebuie consultat un medic cu experienta in diagnosticarea si tratarea infectiilor fungice invazive.
Infectiile fungice invazive se manifesta mai degraba ca afectiune diseminata decat ca afectiune localizata, si analizele pentru antigene si anticorpi pot fi negative la unii pacienti cu infectie activa. Trebuie luat in considerare un tratament antifungic empiric adecvat in timp ce se realizeaza
investigatiile diagnostice luand in calcul atat riscul infectiei fungice severe, cat si riscurile tratamentului antifungic.
Pentru pacientii care au locuit in sau au calatorit in zone in care infectiile fungice invazive cum sunt histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile si riscurile tratamentului cu infliximab trebuie analizate cu atentie inaintea initierii tratamentului cu infliximab.
Boala Crohn fistulizata
Pacientii cu boala Crohn fistulizata, cu fistule acute supurative, nu trebuie sa inceapa tratamentul cu infliximab pana cand nu sunt excluse sursele posibile de infectii, in special abcesele (vezi pct. 4.3).
Reactivarea Hepatitei B (VHB)
Reactivarea hepatitei B a aparut in cazul pacientilor care primeau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab si care erau purtatori cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale.
Inainte de initierea tratamentului cu infliximab, pacientii trebuie testati pentru prezenta infectiei cu virusul hepatitic B (VHB). In cazul pacientilor cu rezultat pozitiv pentru infectia cu VHB, se recomanda consultarea cu un medic cu experienta in tratamentul hepatitei de tip B. Purtatorii de VHB care necesita tratament cu infliximab trebuie urmariti atent pentru orice semne si simptome ale unei infectii active cu VHB, pe toata durata tratamentului, cat si mai multe luni dupa incheierea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate in ce priveste tratamentul pacientilor care sunt purtatori de VHB si care primesc terapie antivirala in asociere cu terapie cu antagonisti-TNF, pentru a impiedica reactivarea VHB. In cazul pacientilor la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu infliximab trebuie intrerupt si trebuie initiata o terapie antivirala eficace, cu un tratament de sustinere adecvat.
Evenimente hepatobiliare
Conform experientei acumulate dupa punerea pe piata a infliximab s-au observat cazuri de icter si hepatita non-infectioasa, unele cu caracter de hepatita autoimuna. Au aparut cazuri izolate de insuficienta hepatica care au condus la transplant hepatic sau deces. Pacientii cu simptome sau semne de disfunctie hepatica trebuie evaluati pentru evidentierea lezarii hepatice. Daca apar(e) icterul si/sau cresteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioara a valorilor normalului, trebuie intrerupta administrarea infliximab si trebuie efectuata o investigatie amanuntita a acestor anomalii.
Administrarea concomitenta a inhibitorilor de TNF-alfa si anakinra
In studiile clinice in care s-au administrat concomitent anakinra si alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infectii grave si neutropenie, fara a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept in monoterapie. Din cauza naturii reactiilor adverse observate in cazul tratamentului asociat cu etanercept si anakinra, este posibil sa apara efecte toxice similare in urma asocierii anakinra si a altor medicamente blocante ale TNFα. Prin urmare, nu se recomanda asocierea dintre infliximab si anakinra.
Administrarea concomitenta a inhibitorilor de TNF alfa si abatacept
In cadrul studiilor clinice, administrarea concomitenta a antagonistilor TNF-alfa si abatacept a fost asociata cu o crestere a riscului de infectii, inclusiv infectii grave, comparativ cu antagonistii TNF in monoterapie, fara cresterea beneficiului clinic. Nu este recomandata asocierea dintre infliximab si abatacept.
Administrarea concomitenta cu alte terapii biologice
Nu exista informatii suficiente cu privire la utilizarea concomitenta a infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleasi afectiuni ca infliximab. Utilizarea concomitenta de
infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandata din cauza posibilitatii unui risc crescut de infectie, precum si de alte interactiuni farmacologice potentiale.
Trecerea de la o terapie biologica DMARD la alta
Se recomanda prudenta, iar pacientii trebuie monitorizati in continuare in cazul trecerii de la o terapie biologica la alta, deoarece suprapunerea activitatii biologice poate creste si mai mult riscul de reactii adverse, inclusiv infectie.
Vaccinari
Daca este posibil, este recomandat ca pacientii sa fie adusi la zi cu toate vaccinarile, in concordanta cu ghidurile actuale privind vaccinarea, inainte de inceperea tratamentului cu Inflectra. Pacientilor tratati cu infliximab li se pot efectua vaccinarile curente, cu exceptia vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 si 4.6).
Intr-un subgrup de 90 pacienti adulti cu poliartrita reumatoida din studiul ASPIRE, o proportie similara a pacientilor din fiecare grup de tratament (metotrexat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] sau 6 mg/kg infliximab [n = 46]) a determinat o crestere efectiva de doua ori a titrurilor induse de un vaccin pneumococic polivalent, indicand faptul ca infliximab nu a interferat cu raspunsurile imune umorale, independente de celule T. Cu toate acestea, studiile din literatura
publicata, cu privire la diverse indicatii (de exemplu, poliartrita reumatoida, psoriazis, boala Crohn) sugereaza ca vaccinurile inactivate efectuate in timpul tratamentului cu terapii anti-TNF, inclusiv infliximab, pot determina un raspuns imun mai scazut decat la pacientii care nu utilizeaza tratament anti-TNF.
Vaccinuri cu germeni vii/agenti infectiosi terapeutici
La pacientii la care se administreaza tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind raspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundara a infectiilor dupa administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infectii clinice, inclusiv infectii diseminate. Administrarea concomitenta de vaccinuri cu germeni vii impreuna cu infliximab nu este recomandata.
Expunerea sugarului in utero
La sugarii expusi in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infectiei diseminate cu bacilul Calmette-Guérin (BCG) in urma administrarii vaccinului BCG dupa nastere. Se recomanda o perioada de asteptare de douasprezece luni dupa nastere inaintea administrarii vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expusi in utero la infliximab. Daca nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau daca administrarea infliximab a fost limitata la primul trimestru de sarcina, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luata in considerare si mai devreme, daca beneficiul clinic pentru un anume sugar este evident (vezi pct. 4.6).
Expunerea sugarului prin intermediul laptelui matern
Administrarea unui vaccin cu virus viu la un sugar alaptat, in timp ce mama primeste tratament cu infliximab nu este recomandata, cu exceptia situatiei in care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.6).
Agenti infectiosi terapeutici
Utilizarea altor agenti infectiosi terapeutici cum sunt bacteriile vii atenuate (de exemplu instilatii BCG in vezica urinara pentru tratamentul cancerului) ar putea duce la infectii clinice, inclusiv infectii diseminate. Nu se recomanda administrarea concomitenta de agenti infectiosi terapeutici impreuna cu infliximab.
Procese autoimune
Deficienta relativa a TNFα determinata de terapia cu anti-TNF poate avea drept consecinta initierea unui proces autoimun. Daca un pacient prezinta simptome sugestive de sindrom lupoid dupa tratamentul cu infliximab si prezinta anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat in continuare tratament cu infliximab (vezi pct. 4.8).
Evenimente neurologice
Administrarea de medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice si/sau parametrilor radiologici ai tulburarilor de demielinizare ale sistemului nervos central, incluzand scleroza multipla si afectiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacientii cu afectiuni caracterizate prin demielinizare preexistente sau care au debutat recent, inainte de a incepe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate in considerare cu atentie beneficiile si riscurile asociate tratamentului cu infliximab. Daca apar aceste tulburari, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu infliximab.
Afectiuni maligne si tulburari limfoproliferative
In fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afectiuni maligne, inclusiv limfom, la pacientii care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacientii din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab, efectuate pentru toate indicatiile aprobate, incidenta limfomului la pacientii tratati cu infliximab a fost mai mare decat cea preconizata in cadrul populatiei generale, dar aparitia acestuia a fost rara. In perioada de dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de leucemie la pacienti tratati cu antagonisti ai TNF. Exista un risc de fond crescut de aparitie a limfomului si leucemiei la pacientii cu poliartrita reumatoida cu boala inflamatorie veche, intens activa, ceea ce complica estimarea riscului.
Intr-un studiu clinic explorator care a evaluat utilizarea infliximab la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) moderata pana la severa, s-au raportat mai multe cazuri de afectiuni maligne la pacientii tratati cu infliximab comparativ cu pacientii din grupul de control. Toti pacientii au fumat mult. Decizia de tratare a pacientilor cu risc crescut de aparitie a afectiunilor maligne datorita fumatului in exces, trebuie luata cu precautie.
Pe baza datelor disponibile pana in prezent, nu poate fi exclus riscul de aparitie a limfoamelor sau a altor afectiuni maligne la pacientii tratati cu blocante ale TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacientilor cu antecedente de afectiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacientii la care apare o afectiune maligna, trebuie luata cu precautie.
De asemenea, se recomanda prudenta la pacientii cu psoriazis care au urmat tratament imunosupresor intensiv in antecedente sau tratament PUVA prelungit.
Afectiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenti si adulti tineri (cu varsta sub 22 de ani) tratati cu medicamente blocante ale TNF (initierea tratamentului la o varsta ≤ de 18 ani), inclusiv infliximab, in perioada de dupa punerea pe piata. Aproximativ jumatate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afectiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regula cu imunosupresia. Riscul aparitiei afectiunilor maligne la pacientii tratati cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus.
Dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienti la care s-au administrat medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evolutie foarte agresiva si conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacientilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat inainte de tratamentul cu antagonisti TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au aparut la pacienti cu boala Crohn sau colita ulcerativa si cele mai multe au fost raportate la adolescenti si adulti tineri, barbati. . Riscul potential al asocierii de AZA sau 6-MP si infliximab trebuie evaluat cu atentie. Riscul de aparitie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacientii aflati in tratament cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).
Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacientii tratati cu blocante ale TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodica a tegumentelor este recomandata in special la pacientii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate.
Intr-un studiu populational de cohorta, retrospectiv care a utilizat date din registrele nationale de sanatate ale Suediei a fost descoperita o crestere a incidentei cancerului cervical la femeile cu poliartrita reumatoida tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populatia generala, inclusiv cele cu varsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie sa continue la femeile tratate cu infliximab, inclusiv la cele cu varsta peste 60 ani.
Toti pacientii cu colita ulcerativa cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienti cu colita ulcerativa de durata sau colangita sclerozanta primara) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigati pentru evidentierea eventualei displazii, la intervale regulate inainte de tratament sau pe durata bolii. Aceasta evaluare trebuie sa includa colonoscopie si biopsie, in functie de recomandarile locale. Datele existente nu indica faptul ca tratamentul cu infliximab influenteaza riscul de aparitie a displaziei sau a cancerului de colon.
Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existenta a unui risc crescut de aparitie a cancerului la pacientii cu displazie nou diagnosticata, tratati cu infliximab, trebuie reevaluate cu atentie de catre medic riscurile si beneficiile tratamentului continuu pentru fiecare pacient in parte .
Insuficienta cardiaca
Infliximab trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara (clasa I/II NYHA). Pacientii trebuie monitorizati cu atentie, iar tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat la pacientii care prezinta simptome noi sau agravarea insuficientei cardiace (vezi pct. 4.3 si 4.8).
Reactii hematologice
La pacientii ce primeau blocante ale TNF, inclusiv infliximab, au existat raportari de pancitopenie, leucopenie, neutropenie si trombocitopenie. Toti pacientii trebuie sfatuiti sa solicite asistenta medicala daca prezinta semne si simptome sugestive pentru discrazie sanguina (de exemplu febra persistenta, echimoze, sangerari, paloare). La pacientii cu tulburari hematologice semnificative, confirmate, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu infliximab.
Alte precautii
Exista o experienta limitata in ceea ce priveste siguranta tratamentului cu infliximab la pacientii carora li s-au efectuat interventii chirurgicale, inclusiv artroplastii. Trebuie avut in vedere timpul de injumatatire lung al infliximabului daca se planifica efectuarea unei interventii chirurgicale. Daca aceasta interventie este necesara la un pacient aflat in tratament cu infliximab, acesta trebuie monitorizat cu atentie in ceea ce priveste aparitia infectiilor si trebuie luate masurile adecvate.
Lipsa de raspuns terapeutic in cazul bolii Crohn poate indica prezenta stricturilor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu exista dovezi care sa sugereze ca infliximabul agraveaza sau determina aparitia stricturilor fibroase.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
In cazul pacientilor tratati cu infliximab, incidenta infectiilor grave a fost mai mare la pacientii cu varsta egala sau mai mare de 65 de ani fata de cei cu varsta sub 65 de ani. Cativa dintre acesti pacienti au decedat. Cand se trateaza pacienti varstnici, trebuie acordata o atentie speciala riscului de infectie (vezi pct. 4.8).
Copii si adolescenti
Infectii
In studiile clinice, infectiile au fost raportate intr-o proportie mai mare la copii si adolescenti comparativ cu pacientii adulti (vezi pct. 4.8).
Vaccinari
Este recomandat, daca este posibil, la copii si adolescenti sa se administreze toate vaccinurile folosite in schema locala de vaccinare, inainte de inceperea tratamentului cu infliximab. Pacientilor copii si adolescenti tratati cu infliximab li se pot efectua vaccinarile curente, cu exceptia vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 si 4.6).
Afectiuni maligne si tulburari limfoproliferative
Afectiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenti si adulti tineri (cu varsta sub 22 de ani) tratati cu medicamente blocante ale TNF (initierea tratamentului la o varsta ≤ 18 ani), incluzand infliximab, in perioada de dupa punerea pe piata. Aproximativ jumatate din cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de o varietate de afectiuni maligne diferite, inclusiv unele afectiuni maligne rare asociate de obicei cu imunosupresia. Riscul aparitiei afectiunilor maligne la copii si adolescenti tratati cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus.
Dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienti tratati cu medicamente blocante ale TNF, incluzand infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evolutie foarte agresiva si conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacientilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent sau imediat inainte de tratamentul cu antagonisti TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au aparut la pacienti cu boala Crohn sau colita ulcerativa si cele mai multe au fost raportate la adolescenti sau adulti tineri, barbati. Riscul potential al asocierii de AZA sau 6-MP si infliximab trebuie evaluat cu atentie. Riscul de aparitie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).
Continutul de sodiu
Inflectra contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”. Totusi Inflectra se dilueaza in solutie perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Acest aspect trebuie avut in vedere pentru pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu (vezi pct. 6.6).
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.
La pacientii cu poliartrita reumatoida, artrita psoriazica si boala Crohn, exista indicii conform carora utilizarea concomitenta a metotrexatului si a altor imunomodulatoare determina diminuarea formarii de anticorpi la infliximab si cresterea concentratiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte din cauza deficientelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului si ale anticorpilor la infliximab.
Corticosteroizii nu par sa afecteze farmacocinetica infliximabului intr-o masura relevanta din punct de vedere clinic.
Nu se recomanda asocierea infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleasi afectiuni ca infliximab, cum ar fi anakinra si abatacept (vezi pct. 4.4).
Se recomanda ca vaccinurile cu germeni vii sa nu se administreze concomitent cu infliximab ( De asemenea, se recomanda ca vaccinurile cu germeni vii sa nu fie administrate la sugari dupa expunerea in utero la infliximab, pentru 12 luni dupa nastere. Daca nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau daca administrarea infliximab a fost limitata la primul trimestru de sarcina,
administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luata in considerare si mai devreme, daca beneficiul clinic pentru un anume sugar este evident (vezi pct. 4.4).
Administrarea unui vaccin cu virus viu la un sugar alaptat, in timp ce mama primeste tratament cu infliximab nu este recomandata, cu exceptia situatiei in care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Se recomanda ca agentii infectiosi terapeutici sa nu se administreze concomitent cu infliximab (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa ia in considerare folosirea unei metode contraceptive adecvate pentru a preveni aparitia sarcinii si sa continue folosirea acesteia pentru cel putin 6 luni dupa ultimul tratament cu infliximab.
Sarcina
Numarul moderat de cazuri de sarcina cu expunere la infliximab, incluzand aproximativ 1100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcina, care au dus la nasteri vii, a caror evolutie a fost cunoscuta, a fost obtinut prospectiv si nu a indicat o crestere a ratei malformatiilor la nou-nascut .
In baza unui studiu observational desfasurat in Europa de Nord, a fost observat un risc crescut (RP,
II 95%; valoarea p) pentru cezariana (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), nastere prematura (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu varsta gestationala (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) si greutate scazuta la nastere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab in timpul sarcinii (cu sau fara imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori si/sau doar corticosteroizi (6460 sarcini). Contributia potentiala a expunerii la infliximab si/sau severitatea bolii subiacente in aceste rezultate ramane neclara.
Din cauza inhibarii TNFα, administrarea de infliximab in timpul sarcinii ar putea afecta raspunsurile imune normale la nou-nascut. Intr-un studiu de toxicitate asupra dezvoltarii, efectuat la soareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhiba selectiv activitatea functionala a TNFα la animal, nu s-au obtinut date privind toxicitatea materna, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3).
Experienta clinica disponibila este limitata. Infliximab trebuie utilizat in timpul sarcinii doar daca este absolut necasar.
Infliximab traverseaza placenta, fiind detectat in serul sugarilor pana la 12 luni dupa nastere. In urma expunerii in utero la infliximab sugarii pot avea un risc crescut de infectii , inclusiv infectie diseminata grava care poate avea evolutie letala. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de exemplu, vaccinul BCG) la sugarii expusi la infliximab, in utero nu este recomandata timp de 12 luni dupa nastere (vezi pct. 4.4 si 4.5). Daca nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau daca administrarea infliximab a fost limitata la primul trimestru de sarcina, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luata in considerare si mai devreme, daca beneficiul clinic pentru un anume sugar este evident. De asemenea, au fost raportate cazuri de agranulocitoza (vezi pct. 4.8).
Alaptarea
Date limitate din literatura publicata, indica faptul ca niveluri scazute de infliximab au fost detectate in laptele matern in concentratii de pana la 5% din nivelul seric matern. De asemenea, infliximab a fost detectat in serul sugarului, dupa expunerea la infliximab prin intermediul laptelui matern. In timp ce expunerea sistemica a unui sugar alaptat este de asteptat sa fie scazuta, deoarece infliximab este in mare parte degradat in tractul gastro-intestinal, administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la un sugar alaptat, atunci cand mama primeste tratament cu infliximab nu este recomandata, cu exceptia situatiei in care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar. Infliximab poate fi luat in considerare pentru utilizarea in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Exista date preclinice insuficiente care sa permita formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilitatii si a functiei generale de reproducere (vezi pct. 5.3)
Condus auto
Inflectra poate avea o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dupa administrarea infliximab poate sa apara ameteala (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
In studiile clinice, infectiile cailor respiratorii superioare au fost raportate ca cele mai frecvente reactii adverse la medicament (RAM), aparand la 25,3% dintre pacientii tratati cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacientii de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de medicamente blocante ale TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea HVB, ICC (insuficienta cardiaca congestiva), infectii grave (incluzand sepsis, infectii oportuniste si TBC), boala serului (reactie de hipersensibilitate cu debut intarziat), reactii hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemanator lupusului, afectiuni caracterizate prin demielinizare, reactii hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, boli maligne la copii si adolescenti, sarcoidoza/reactie asemanatoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (in boala Crohn), si reactii grave la perfuzie (vezi pct. 4.4).
Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel
In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experientei din studiile clinice, cat si reactiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experientei dupa punerea pe piata. In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in functie de frecventa de aparitie, utilizand urmatoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100), rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabel 1 Reactii adverse in studiile clinice si din raportarile de dupa punerea pe piata a medicamentului
| Infectii si infestariFoarte frecvente: Infectii virale (de exemplu gripa, infectie cu virus herpetic). Frecvente: Infectie bacteriana (de exemplu sepsis, celulita, abces).Mai putin frecvente: Tuberculoza, infectie fungica (de exemplu, candidoza,onicomicoza). |
| Rare: Meningita, infectii cu germeni oportunisti (cum ar fi infectii fungice invazive, [pneumocistoza, histoplasmoza, aspergiloza, coccidioidomicoza, criptococoza, blastomicoza], infectii bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] si infectii virale [cu citomegalovirus], infectii parazitare, reactivarea hepatitei B.Cu frecventa necunoscuta Suprainfectie la vaccinare (dupa expunerea in utero lainfliximab)* |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)Rare: Limfom, limfom non-Hodgkin, boala Hodgkin, leucemie, melanom, cancer de col uterin.Cu frecventa necunoscuta: Limfom hepatosplenic cu celule T (in special la pacientiadolescenti si adulti tineri de sex masculin cu boala Crohn sau colita ulcerativa), carcinom cu celule Merkel, Sarcom Kaposi. |
| Tulburari hematologice si limfatice |
| Frecvente: Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie. |
| Mai putin frecvente: Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoza.Rare: Agranulocitoza (inclusiv la copiii expusi in utero la infliximab), purpura trombocitopenica trombotica, pancitopenie, anemie hemolitica, purpura trombocitopenica idiopatica. |
| Tulburari ale sistemului imunitarFrecvente: Simptome alergice respiratorii.Mai putin frecvente: Reactii anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului saureactii asemanatoare bolii serului.Rare: Soc anafilactic, vasculita, reactie de tip sarcoidoza. |
| Tulburari metabolice si de nutritie |
| Mai putin frecvente Dislipidemie. |
| Tulburari psihiceFrecvente: Depresie, insomnie.Mai putin frecvente: Amnezie, agitatie, confuzie, somnolenta, nervozitate. Rare: Apatie. |
| Tulburari ale sistemului nervosFoarte frecvente: Cefalee.Frecvente: Vertij, ameteli, hipoestezie, parestezie.Mai putin frecvente: Convulsii, neuropatie.Rare: Mielita transversa, afectiuni caracterizate prin demielinizare ale sistemului nervos central (afectiune asemanatoare sclerozei multiple si nevrita optica), afectiuni caracterizate prin demielinizare periferice (cum este Sindromul Guillain- Barré, polineuropatia cronica inflamatorie de demielinizare si neuropatia motorie multifocala).Cu frecventa necunoscuta: Accidente vasculare cerebrale in asociere temporala stransacu administrarea in perfuzie. |
| Tulburari oculareFrecvente: Conjunctivita.Mai putin frecvente: Keratita, edem periorbital, orjelet.Rare: Endoftalmita.Cu frecventa necunoscuta: Pierderea temporara a vederii in timpul perfuziei sau ininterval de 2 ore de la perfuzie. |
| Tulburari cardiaceFrecvente: Tahicardie, palpitatii. |
| Mai putin frecvente: Insuficienta cardiaca (debut sau agravare), aritmie, sincopa,bradicardie.Rare: Cianoza, efuziune pericardica.Cu frecventa necunoscuta: Ischemie miocardica/infarct miocardic. |
| Tulburari vasculareFrecvente: Hipotensiune arteriala, hipertensiune arteriala, echimoze, bufeuri, inrosirea tegumentelor.Mai putin frecvente: Ischemie periferica, tromboflebita, hematom.Rare: Insuficienta circulatorie, petesii, vasospasm. |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinaleFoarte frecvente: Infectii ale cailor respiratorii superioare, sinuzita.Frecvente: Infectii ale cailor respiratorii inferioare (de exemplu bronsita, pneumonie), dispnee, epistaxis.Mai putin frecvente: Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, hidrotorax.Rare: Boala pulmonara interstitiala (inclusiv boala pulmonara interstitiala rapid progresiva, fibroza pulmonara si pneumonie). |
| Tulburari gastro-intestinaleFoarte frecvente: Dureri abdominale, greata.Frecvente: Hemoragie gastrointestinala, diaree, dispepsie, reflux gastroesofagian, constipatie.Mai putin frecvente: Perforatie intestinala, stenoza intestinala, diverticulita, pancreatita, cheilita. |
| Tulburari hepatobiliareFrecvente: Functie hepatica anormala, valori crescute ale transaminazelor hepatice.Mai putin frecvente: Hepatita, afectare hepatocelulara, colecistita. Rare: Hepatita autoimuna, icter.Cu frecventa necunoscuta: Insuficienta hepatica. |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatFrecvente: Debut sau agravarea psoriazisului incluzand psoriazis pustular (in principal palmar si plantar), urticarie, eruptii tranzitorii cutanate, prurit, hiperhidroza, xerodermie, dermatita micotica, eczema, alopecie.Mai putin frecvente: Eruptie buloasa, seboree, acnee rozacee, papilomatozacutanata, hiperkeratoza, pigmentare anormala a pielii.Rare: Necroliza toxica epidermica, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, furunculoza, dermatita buloasa cu IgA liniara (LABD), pustuloza exantematoasa generalizata acuta (PEGA), reactii lichenoide.Cu frecventa necunoscuta: Agravarea simptomelor de dermatomiozita. |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctivFrecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale. |
| Tulburari renale si ale cailor urinareFrecvente: Infectii ale tractului urinar.Mai putin frecvente: Pielonefrita. |
| Tulburari ale aparatului genital si sanuluiMai putin frecvente: Vaginita. |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFoarte frecvente: Reactii legate de perfuzie, durere.Frecvente: Dureri in piept, oboseala, febra, reactii la locul de injectare, frisoane, edem. |
| Mai putin frecvente: Tulburari de cicatrizare.Rare: Leziuni granulomatoase. |
| Investigatii diagnostice Mai putin frecvente: Autoanticorpi prezenti.Rare Modificari ale complementului seric. |
* inclusiv tuberculoza bovina (infectie BCG diseminata), vezi pct. 4.4 Descrierea unor reactii adverse, selectate, la medicament
Reactii legate de perfuzie
In studiile clinice, reactia legata de perfuzie a fost definita ca fiind orice reactie adversa care apare in timpul unei perfuzii sau in decurs de 1 ora dupa administrarea perfuziei. In studiile clinice de faza III, 18% dintre pacientii carora li s-a administrat infliximab, comparativ cu 5% dintre pacientii tratati cu placebo, au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie. In general, o proportie mai mare dintre pacientii la care s-a administrat infliximab in monoterapie au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie comparativ cu pacientii la care s-a administrat infliximab in asociere cu imunomodulatoare. Aproximativ 3% dintre pacienti au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor legate de perfuzie si toti pacientii s-au recuperat cu sau fara tratament medical. Dintre pacientii tratati cu infliximab care au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul perioadei de inductie, pana la saptamana 6, 27% au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul tratamentului de intretinere, saptamana 7 pana la saptamana 54. Dintre pacientii care nu au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul tratamentului de inductie, 9% au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul tratamentului de mentinere.
Intr-un studiu clinic cu pacienti cu poliartrita reumatoida (ASPIRE), perfuziile urmau sa fie administrate in decurs de 2 ore pentru primele 3 perfuzii. Durata perfuziilor ulterioare putea fi scurtata la nu mai putin de 40 minute la pacientii care nu prezentau reactii adverse legate de perfuzie. In acest studiu clinic, saizeci si sase la suta dintre pacienti (686 din 1040) au primit cel putin o perfuzie cu durata redusa de 90 minute sau mai putin si 44% dintre pacienti (454 din 1040) au primit cel putin o perfuzie cu durata redusa de 60 minute sau mai putin. La pacientii tratati cu infliximab care au primit cel putin o perfuzie cu durata redusa, reactiile legate de perfuzie au aparut la 15% dintre pacienti, iar reactiile grave legate de perfuzie au aparut la 0,4% dintre pacienti.
Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu boala Crohn (SONIC), reactiile adverse legate de perfuzie au aparut la 16,6% (27/63) dintre pacientii la care s-a administrat infliximab in monoterapie, la 5% (9/179) dintre pacientii la care s-a administrat infliximab in asociere cu AZA, si la 5,6% (9/161) dintre pacientii la care s-a administrat AZA in monoterapie. O reactie adversa grava la perfuzie
(sub 1%) a aparut la un pacient la care s-a administrat infliximab in monoterapie.
Conform experientei dobandite dupa punerea pe piata a medicamentului, aparitia de cazuri de reactii de tip anafilactic, incluzand edem laringian/faringian, bronhospasm sever si convulsii, au fost asociate cu administrarea infliximab (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de pierdere temporara a vederii in timpul perfuziei sau in decurs de 2 ore de la perfuzie. Au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardica sau infarct miocardic si aritmii, unele dintre ele in asociere temporala stransa cu administrarea in perfuzie a infliximab; de asemenea, au fost raportate accidente vasculare cerebrale in asociere temporala stransa cu administrarea in perfuzie a infliximab.
Reactii legate de perfuzie ca urmare a readministrarii infliximab
A fost conceput un studiu clinic, la pacienti cu psoriazis de intensitate moderata pana la severa, pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei tratamentului de intretinere pe termen lung, comparativ cu retratamentul cu un regim de inductie cu infliximab (maxim 4 perfuzii la 0, 2, 6 si 14 saptamani) in
urma episoadelor de acutizare a bolii. Pacientii nu au primit niciun tratament imunosupresor concomitent. In grupul de retratament, 4% (8/219) dintre pa