Inlyta 5mg, 56 comprimate filmate, Pfizer

Indicatii
Inlyta este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu carcinom renal in stadiu avansat (CCR) dupa esecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.

Dozaj
Tratamentul cu Inlyta trebuie monitorizat de un medic cu experienta in utilizarea tratamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandata este de axitinib 5 mg de doua ori pe zi.

Tratamentul trebuie continuat atat timp cat este observat un beneficiu clinic sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile care nu poate fi gestionata prin medicamente administrate concomitent sau ajustari ale dozei.

Daca pacientul prezinta varsaturi sau omite administrarea unei doze, nu trebuie luata o doza suplimentara. Urmatoarea doza prescrisa trebuie luata la ora obisnuita.

Ajustari ale dozei

Este recomandata cresterea sau scaderea dozei, in functie de siguranta si toleranta individuala.

Doza poate fi crescuta la axitinib 7 mg de doua ori pe zi la pacientii care tolereaza doza initiala de

5 mg de doua ori pe zi fara reactii adverse peste gradul 2 (adica fara reactii adverse severe, in conformitate cu Criteriile de terminologie comuna pentru reactiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events] versiunea 3.0) timp de doua saptamani consecutive, cu exceptia cazului in care tensiunea arteriala a pacientului este peste 150/90 mmHg sau pacientului i se administreaza tratament antihipertensiv. Ulterior, utilizand aceleasi criterii, doza poate fi crescuta la maximum 10 mg axitinib de doua ori pe zi la pacientii care tolereaza doza de axitinib de 7 mg de doua ori pe zi.

Managementul unor reactii adverse poate necesita intreruperea temporara sau permanenta a tratamentului si/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib (vezi pct. 4.4). Atunci cand este necesara reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusa la 3 mg de doua ori pe zi si, in continuare, la 2 mg de doua ori pe zi.

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta, rasa, sexul sau greutatea corporala a pacientului.

Administrarea concomitenta cu inhibitori potenti ai CYP3A4/5

Administrarea concomitenta de axitinib si inhibitori potenti ai CYP3A4/5 poate creste concentratiile plasmatice ale axitinibului (vezi pct. 4.5). Este recomandata selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, fara potential sau cu potential minim inhibitor asupra CYP3A4/5.

Este recomandata scaderea dozei de axitinib la aproximativ jumatate din valoare (de exemplu, doza initiala trebuie scazuta de la 5 mg de doua ori pe zi, la 2 mg de doua ori pe zi) daca trebuie administrat concomitent un inhibitor potent al CYP3A4/5, cu toate ca nu a fost studiata ajustarea dozei de axitinib la pacientii carora li se administreaza inhibitori potenti ai CYP3A4/5. In managementul unor reactii adverse poate fi necesara intreruperea temporara sau permanenta a tratamentului cu axitinib (vezi pct. 4.4). Daca este intrerupta administrarea concomitenta a inhibitorului potent al CYP3A4/5, trebuie

luata in considerare revenirea la doza de axitinib utilizata inainte de inceperea tratamentului cu inhibitorul potent al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu inductori potenti ai CYP3A4/5

Administrarea concomitenta de axitinib si inductori potenti ai CYP3A4/5 poate determina scaderea concentratiei plasmatice a axitinibului (vezi pct. 4.5). Este recomandata selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, fara potential sau cu potential minim inductor al CYP3A4/5.

Desi ajustarea dozei de axitinib la pacientii carora li se administreaza inductori potenti ai CYP3A4/5 nu a fost studiata, daca trebuie administrat concomitent un inductor potent al CYP3A4/5, se recomanda cresterea treptata a dozei de axitinib. In cazul administrarii unei doze mari de inductor potent al CYP3A4/5 a fost raportata aparitia efectului inductor maxim in decurs de o saptamana de tratament cu inductorul. Daca se creste doza de axitinib, pacientul trebuie monitorizat atent cu privire la toxicitate. In managementul unor reactii adverse poate fi necesara intreruperea temporara sau permanenta a tratamentului si/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib (vezi pct. 4.4). Daca se intrerupe administrarea concomitenta a inductorului potent al CYP3A4/5, trebuie luata in considerare revenirea la doza de axitinib utilizata inainte de inceperea tratamentului cu inductorul potent al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (cu varsta 65ani)

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). In principiu nu exista date disponibile cu privire la tratamentul cu axitinib la pacientii cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei in cazul administrarii axitinib la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (clasa Child-Pugh A). Se recomanda scaderea dozei in cazul administrarii axitinib la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza initiala trebuie scazuta de la

5 mg de doua ori pe zi la 2 mg de doua ori pe zi). Axitinib nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Clasa Child-Pugh C) si nu trebuie utilizat la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Inlyta la copii si adolescenti sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Axitinib este destinat administrarii orale. Comprimatele filmate trebuie administrate oral, de doua ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). Acestea trebuie inghitite intregi, cu un pahar cu apa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la axitinib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Evenimentele specifice privind siguranta trebuie monitortizate inaintea initierii si, periodic, pe toata durata tratamentului cu axitinib, dupa cum este descris mai jos.

Evenimente de insuficienta cardiaca

In studiile clinice cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, au fost raportate evenimente de insuficienta cardiaca (inclusiv insuficienta cardiaca, insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiopulmonara, disfunctie ventriculara stanga, fractie de ejectie scazuta si insuficienta ventriculara dreapta) (vezi pct. 4.8).

Semnele sau simptomele insuficientei cardiace trebuie monitorizate periodic pe parcursul tratamentului cu axitinib. Managementul evenimentelor de insuficienta cardiaca poate necesita intreruperea temporara sau permanenta si/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib.

Hipertensiune arteriala

In studiile clinice cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, hipertensiunea arteriala a fost raportata foarte frecvent (vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu clinic controlat, perioada mediana de instalare a hipertensiunii arteriale (tensiunea arteriala sistolica peste 150 mmHg sau tensiunea arteriala diastolica peste 100 mmHg) a fost in cursul primei luni de la initierea tratamentului cu axitinib, iar cresterea valorilor tensiunii arteriale a fost observata chiar si la numai 4 zile dupa initierea axitinib.

Tensiunea arteriala trebuie controlata adecvat inainte de initierea tratamentului cu axitinib. Pacientii trebuie sa fie monitorizati pentru depistarea hipertensiunii arteriale si tratati corespunzator, cu terapie antihipertensiva standard. In cazul persistentei hipertensiunii arteriale, in pofida utilizarii medicamentelor antihipertensive, doza de axitinib trebuie scazuta. La pacientii care dezvolta hipertensiune arteriala severa, intrerupeti temporar axitinib si reincepeti tratamentul cu o doza mai mica, dupa ce pacientul devine normotensiv. Daca se intrerupe axitinib, pacientii carora li se administreaza medicamente antihipertensive trebuie monitorizati pentru a depista aparitia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2).

In cazul hipertensiuni arteriale severe sau persistente si a simptomelor sugestive de sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR) (vezi mai jos), trebuie avuta in vedere efectuarea unei investigatii in scop diagnostic, prin rezonanta magnetica (RMN) la nivel cerebral.

Disfunctie tiroidiana

In studiile clinice cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, au fost raportate cazuri de hipotiroidie si, intr-o masura mai mica, de hipertiroidie (vezi pct. 4.8).

Functia tiroidiana trebuie monitorizata inainte de initierea si, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. Hipotiroidia sau hipertiroidia trebuie tratate conform practicii medicale standard pentru mentinerea statusului eutiroidian.

Evenimente arteriale embolice si trombotice

In studiile clinice cu axitinib au fost raportate evenimente arteriale embolice si trombotice (inclusiv accident ischemic tranzitoriu, infarct miocardic, accident vascular cerebral si ocluzia arterei retiniene) (vezi pct. 4.8).

Axitinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii care prezinta risc pentru aceste evenimente sau care au astfel de antecedente. Axitinib nu a fost studiat la pacienti care au prezentat un eveniment arterial embolic sau trombotic in intervalul de 12 luni inaintea administrarii.

Evenimente venoase embolice si trombotice

In studiile clinice cu axitinib, au fost raportate evenimente venoase embolice si trombotice (inclusiv embolie pulmonara, tromboza venoasa profunda si ocluzia/tromboza venei retiniene) (vezi pct. 4.8).

Axitinib trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care prezinta risc pentru aceste evenimente sau care au astfel de antecedente. Axitinib nu a fost studiat la pacienti care au prezentat un eveniment venos embolic sau trombotic in intervalul de 6 luni inaintea administrarii.

Cresterea valorilor hemoglobinei sau hematocritului

In timpul tratamentului cu axitinib pot sa apara cresteri ale valorilor hemoglobinei sau hematocritului, care reflecta cresterea masei eritrocitare (vezi pct. 4.8, policitemie). Cresterea masei eritrocitare poate creste riscul de evenimente embolice si trombotice.

Este necesara monitorizarea valorilor hemoglobinei sau hematocritului inainte de initierea si, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. Daca apar cresteri peste valorile normale ale hemoglobinei sau hematocritului, pacientii trebuie tratati conform practicii medicale standard pentru scaderea hemoglobinei sau hematocritului la un nivel acceptabil.

Hemoragii

In studiile clinice cu axitinib au fost raportate evenimente hemoragice (vezi pct. 4.8).

Axitinib nu a fost studiat la pacienti cu metastaze cerebrale netratate sau sangerari gastrointestinale active recente si nu trebuie utilizat la acesti pacienti. Daca pentru un eveniment hemoragic este necesara interventia medicala, intrerupeti temporar doza de axitinib.

Anevrisme si disectii arteriale

Utilizarea inhibitorilor caii FCEV la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme si/sau disectii arteriale. Inainte de inceperea administrarii Inlyta, acest risc trebuie luat in considerare cu atentie la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.

Perforatie gastrointestinala si formarea de fistule

In studiile clinice cu axitinib, au fost raportate cazuri de perforatie gastrointestinala si fistule (vezi pct. 4.8).

Este necesara monitorizarea periodica a simptomelor de perforatie gastrointestinala sau fistule pe parcursul tratamentului cu axitinib.

Complicatii ale vindecarii plagilor

Nu au fost efectuate studii formale privind efectul axitinib asupra vindecarii plagilor.

Tratamentul cu axitinib trebuie intrerupt cu cel putin 24 de ore inainte de o interventie chirurgicala programata. Decizia de reincepere a terapiei cu axitinib dupa interventia chirurgicala trebuie sa se bazeze pe judecata clinica privind vindecarea adecvata a plagii.

Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

In studiile clinice cu axitinib, au fost raportate cazuri de SEPR (vezi pct. 4.8).

SEPR este o afectiune neurologica ce se poate manifesta prin cefalee, crize convulsive, letargie, confuzie, orbire si alte tulburari vizuale si neurologice. Hipertensiune arteriala usoara pana la severa poate fi prezenta. Este necesar un examen imagistic prin rezonanta magnetica pentru confirmarea diagnosticului de SEPR. La pacientii cu semne sau simptome de SEPR, intrerupeti temporar sau opriti permanent tratamentul cu axitinib. Siguranta reinceperii terapiei cu axitinib la pacientii cu SEPR in antecedente nu este cunoscuta.

Proteinurie

In studiile clinice cu axitinib a fost raportata proteinuria, inclusiv cu severitate de gradul 3 si 4 (vezi pct. 4.8).

Se recomanda monitorizarea pentru depistarea proteinuriei inainte de initierea terapiei si, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. La pacientii care dezvolta proteinurie moderata pana la severa, trebuie redusa doza sau se intrerupe temporar tratamentul cu axitinib (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu axitinib trebuie oprit daca pacientul dezvolta sindrom nefrotic.

Reactii adverse hepatice

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, au fost raportate reactii adverse hepatice. Cele mai frecvent raportate reactii adverse hepatice au inclus cresteri ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) si bilirubinei plasmatice (vezi pct. 4.8). Nu au fost observate cresteri concomitente ale ALT (peste 3 ori limita superioara a valorilor normale [LSVN]) si bilirubinei (peste 2 ori LSVN).

Intr-un studiu clinic de stabilire a dozei, la 1 pacient care a primit axitinib in doza initiala de 20 mg de doua ori pe zi (de 4 ori doza initiala recomandata) a fost observata cresterea concomitenta a ALT (de 12 ori fata de LSVN) si a bilirubinei (2,3 ori LSVN), situatie considerata a fi hepatotoxicitate cauzata de medicament.

Este necesara monitorizarea functiei hepatice inainte de initierea si, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib.

Insuficienta hepatica

In studiile clinice cu axitinib, expunerea sistemica la axitinib a fost de aproximativ doua ori mai mare la subiectii cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child-Pugh) comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala. Se recomanda scaderea dozei in cazul administrarii axitinib la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child-Pugh) (vezi pct. 4.2).

Axitinib nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa C Child-Pugh) si nu trebuie utilizat la aceasta grupa de pacienti.

Varstnici ( 65 ani) si rasa

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, 34% dintre pacientii tratati cu axitinib au avut varste 65 ani. Majoritatea pacientilor au fost de rasa caucaziana (77%) sau asiatica (21%). Desi nu poate fi exclusa o sensibilitate mai mare pentru aparitia reactiilor adverse la unii pacienti varstnici si asiatici, in general nu au fost observate diferente majore privind siguranta si eficacitatea axitinib intre pacientii care au avut 65 ani si cei care nu sunt varstnici si intre pacientii de rasa caucaziana si cei ce apartin altei rase.

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta sau rasa pacientului (vezi pct. 4.2 si 5.2). Excipienti

Lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza totala sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Datele in vitro demonstreaza ca axitinib este metabolizat in principal de CYP3A4/5 si, intr-o masura mai mica, de CYP1A2, CYP2C19 si uridin difosfat glucuronoziltransferaza (UGT) 1A1.

Inhibitori CYP3A4/5

Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, administrat in doza de 400 mg o data pe zi timp de 7 zile, a crescut de 2 ori aria de sub curba (ASC) medie si de 1,5 ori Cmax dupa o doza orala unica de axitinib 5 mg, administrata la voluntari sanatosi. Administrarea concomitenta de axitinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir si telitromicina) poate creste concentratiile plasmatice ale axitinib. De asemenea, fructul de grepfrut poate creste concentratiile plasmatice ale

axitinib. Este recomandata alegerea pentru administrare concomitenta, a medicamentelor fara potential sau cu potential minim de inhibare a CYP3A4/5. Daca trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4/5, se recomanda ajustarea dozei de axitinib (vezi pct. 4.2).

Inhibitori CYP1A2 si CYP2C19

CYP1A2 si CYP2C19 reprezinta cai minore (sub 10%) de metabolizare a axitinib. Nu a fost studiat efectul inhibitorilor puternici ai acestor izozime asupra farmacocineticii axitinib. La pacientii tratati cu inhibitori puternici ai acestor izozime este recomandata prudenta din cauza riscului de crestere a concentratiilor plasmatice ale axitinib.

Inductori CYP3A4/5

Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4/5, administrata in doza de 600 mg o data pe zi timp de 9 zile, a redus ASC medie cu 79% si Cmax cu 71% pentru doza unica de axitinib 5 mg, la voluntari sanatosi.

Administrarea concomitenta a axitinib cu inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu rifampicina, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital si Hypericum perforatum [sunatoare]) poate reduce concentratiile plasmatice ale axitinib. Este recomandata alegerea pentru administrare concomitenta, a medicamentelor fara potential sau cu potential minim de inducere a CYP3A4/5. Daca trebuie asociat un inductor puternic al CYP3A4/5, se recomanda ajustarea dozei de axitinib (vezi pct. 4.2).

Studii in vitro cu privire la inhibarea si inducerea CYP si UGT

Studiile in vitro indica faptul ca axitinib nu inhiba CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 sau UGT1A1 la concentratiile plasmatice terapeutice.

Studiile in vitro indica faptul ca axitinib are un potential de inhibare a CYP1A2. Prin urmare, administrarea concomitenta a axitinib cu substraturi ale CYP1A2 poate determina concentratii plasmatice crescute ale substraturilor CYP1A2 (de exemplu, teofilina).

De asemenea, studiile in vitro indica faptul ca axitinib are potentialul de a inhiba CYP2C8. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a axitinib cu paclitaxel, un substrat cunoscut al CYP2C8, nu a avut ca rezultat cresterea concentratiilor plasmatice ale paclitaxel la pacientii cu neoplasm in stadiu avansat, indicand lipsa inhibarii CYP2C8 in experienta clinica.

De asemenea, studiile in vitro efectuate pe hepatocite umane au indicat faptul ca axitinib nu induce CYP1A1, CYP1A2 sau CYP3A4/5. De aceea, administrarea concomitenta a axitinib nu este de asteptat sa scada in vivo concentratiile plasmatice ale substraturilor CYP1A1, CYP1A2 sau CYP3A4/5.

Studii in vitro cu glicoproteina P

Studiile in vitro indica faptul ca axitinib inhiba glicoproteina P. Cu toate acestea, nu se asteapta inhibarea glicoproteinei P la concentratiile plasmatice terapeutice de axitinib. Prin urmare, administrarea concomitenta a axitinib nu este de asteptat sa creasca in vivo concentratia plasmatica a digoxinului sau a altor substraturi ale glicoproteinei P.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date cu privire la utilizarea axitinib la femeile gravide. Pe baza proprietatilor farmacologice ale axitinib, acesta poate determina efecte daunatoare asupra fatului cand este administrat la femeia gravida. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, inclusiv malformatii (vezi pct. 5.3). Axitinib nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii necesita tratament cu acest medicament.

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si pana la 1 saptamana dupa tratament.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca axitinib se excreta in laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Axitinib nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Pe baza rezultatelor preclinice, axitinib are potentialul de a afecta functia de reproducere si fertilitatea la om (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Axitinib are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati ca pot prezenta evenimente cum sunt ameteli si/sau oboseala in timpul tratamentului cu axitinib.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Urmatoarele riscuri, inclusiv masurile corespunzatoare care trebuie luate sunt discutate in detaliu la pct. 4.4: evenimente de insuficienta cardiaca, hipertensiune arteriala, disfunctie tiroidiana, evenimente tromboembolice arteriale, evenimente tromboembolice venoase, cresterea concentratiilor hemoglobinei sau a hematocritului, hemoragie, perforatie gastro-intestinala si formare de fistule, complicatii la vindecarea ranilor, SEPR, proteinurie si cresterea concentratiilor enzimelor hepatice.

Cele mai frecvente ( 20%) reactii adverse observate dupa tratamentul cu axitinib au fost diaree, hipertensiune arteriala, fatigabilitate, scaderea apetitului alimentar, greata, scadere ponderala, disfonie, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantara (sindrom mana-picior), hemoragie, hipotiroidism, varsaturi, proteinurie, tuse si constipatie.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse raportate pentru un set de date combinate de la 672 pacienti care au primit axitinib in studii clinice pentru tratamentul pacientilor cu CCR (vezi pct. 5.1). Sunt, de asemenea, incluse reactiile adverse identificate in studiile clinice efectuate dupa punerea pe piata.

Reactiile adverse sunt prezentate in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe, de frecventa si de gradul de severitate. Categoriile de frecventa sunt definite ca: foarte frecvente ( 1/10), frecvente

( 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente ( 1/1 000 si sub 1/100), rare ( 1/10 000 si sub 1/1 000), foarte rare (sub 1/10 000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Baza de date actuala privind siguranta pentru axitinib este prea mica pentru a detecta reactiile adverse rare si foarte rare.

Categoriile au fost stabilite pe baza frecventelor absolute din datele combinate din studiile clinice. In cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse din aceeasi categorie de frecventa sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1. Reactii adverse raportate in studiile CCR la pacientii care au primit axitinib (N = 672)

a Reactiile adverse sunt grupate in functie de frecventa in timpul tratamentului, indiferent de cauza.

b Criteriile de Terminologie Comuna pentru Reactii Adverse ale Institutului National al Cancerului, Versiunea 3.0

c Vezi pct. Descrierea reactiilor adverse selectate.

d Au fost raportate cazuri letale (Gradul 5).

e Inclusiv leucoencefalopatie.

f Inclusiv insuficienta cardiaca, insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiopulmonara, fractie de ejectie scazuta, disfunctie ventriculara stanga si insuficienta ventriculara dreapta.

g Inclusiv hipertensiune arteriala accelerata, crestere a tensiunii arteriale, hipertensiune arteriala si criza hipertensiva.

h Inclusiv timp de tromboplastina partial activat prelungit, hemoragie anala, hemoragie arteriala, hematurie, hemoragie a sistemului nervos central, hemoragie cerebrala, timp de coagulare prelungit, hemoragie conjunctivala, contuzie, diaree hemoragica, sangerare uterina disfunctionala, epistaxis, hemoragie gastrica, hemoragie gastrointestinala, sangerare gingivala, hematemeza, hematochezie, scadere a hematocritului, hematom, hematurie, scadere a hemogoblinei, hemoptizie, hemoragie a arterei coronare, hemoragie in tractul urinar, hemoragie hemoroidala, hemostaza, tendinta sporita de aparitie a hematoamelor, raport normalizat international crescut, hemoragie gastro-intestinala inferioara, melena, petesii, hemoragie faringiana, timp de protrombina prelungit, hemoragie pulmonara, purpura, hemoragie rectala, scadere a numarului de eritrocite in sange, hemoragie renala, hemoragie sclerala, hematocel scrotal, hematom splenic, hemoragie la baza unghiala, hemoragie subarahnoidiana, hemoragie linguala, hemoragie gastro-intestinala superioara si hemoragie vaginala.

i Inclusiv sindromul Budd-Chiari, tromboza venoasa profunda, tromboza venoasa jugulara, tromboza venoasa pelvina, embolie pulmonara, ocluzie a venei retiniene, tromboza venoasa retiniana, tromboza venoasa subclaviculara, tromboza venoasa si tromboza venoasa a membrelor.

j Inclusiv infarct miocardic acut, embolie, infarct miocardic, ocluzie arteriala retiniana si accident ischemic tranzitoriu.

k Perforatia gastro-intestinala si fistula includ urmatorii termeni preferati: abces abdominal, abces anal, fistula anala, fistula, scurgere anastomotica gastro-intestinala, perforatie gastro-intestinala, perforatie a intestinului gros, fistula esofagobronhica si peritonita.

l Proteinuria include urmatorii termeni preferati: proteine in urina, prezenta proteinelor in urina si proteinurie.

m Inclusiv insuficienta renala acuta.

n Colecistita include colecistita acuta, colecistita, colecistita infectioasa

Descrierea reactiilor adverse selectate

Evenimente de insuficienta cardiaca (vezi pct. 4.4)

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib (N = 359), in tratamentul pacientilor cu CCR, au fost raportate evenimente de insuficienta cardiaca la 1,7 % dintre pacientii care au primit axitinib, inclusiv

insuficienta cardiaca (0,6%), insuficienta cardiopulmonara (0,6%), disfunctie ventriculara stanga (0,3%) si insuficienta ventriculara dreapta (0,3%). Insuficienta cardiaca de gradul 4 a fost raportata ca reactie adversa la 0,6 % dintre pacientii care au primit axitinib. Insuficienta cardiaca letala a fost raportata la 0,6 % dintre pacientii care au primit axitinib.

In studiile de monoterapie, cu axitinib (N = 672), in tratamentul pacientilor cu CCR, au fost raportate evenimente de insuficienta cardiaca (inclusiv insuficienta cardiaca, insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiopulmonara, disfunctie ventriculara stanga, fractie de ejectie scazuta si insuficienta ventriculara dreapta) la 1,8% dintre pacientii care au primit axitinib. Evenimente de insuficienta cardiaca de gradul 3/4 au fost raportate la 1,0% dintre pacienti si evenimente de insuficienta cardiaca letala au fost raportate la 0,3% dintre pacientii care au primit axitinib.

Disfunctie tiroidiana (vezi pct. 4.4)

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, hipotiroidismul a fost raportat la 20,9% dintre pacienti, iar hipertiroidismul a fost raportat la 1,1% dintre pacienti. Valoarea crescuta a hormonului stimulator tiroidian (TSH) a fost raportata ca reactie adversa la 5,3% dintre pacientii care au primit axitinib. In cadrul evaluarilor de laborator de rutina la pacientii care aveau TSH sub 5 μU/ml inainte de tratament, au aparut cresteri ale valorii TSH pana la 10 μU/ml la 32,2% dintre pacientii tratati cu axitinib.

In studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), in tratamentul pacientilor cu CCR, hipotiroidismul a fost raportat la 24,6% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib. Hipertiroidismul a fost raportat la 1,6% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib.

Evenimente venoase embolice si trombotice (vezi pct. 4.4)

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, reactiile adverse venoase embolice si trombotice au fost raportate la 3,9% dintre pacientii care au primit axitinib si au inclus embolie pulmonara (2,2%), ocluzia/tromboza venei retiniene (0,6%) si tromboza venoasa profunda (0,6%). Reactii adverse venoase embolice si trombotice de gradul 3/4 au fost raportate la 3,1% dintre pacientii care au primit axitinib. Embolia pulmonara letala a fost raportata la un pacient (0,3%) caruia i s-a administrat axitinib.

In studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), in tratamentul pacientilor cu CCR, s-au raportat evenimente venoase embolice si trombotice la 2,8% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib. Evenimente venoase embolice si trombotice de grad 3 au fost raportate la 0,9% dintre pacienti.

Evenimente venoase embolice si trombotice de grad 4 au fost raportate la 1,2% dintre pacienti. Evenimente venoase embolice si trombotice letale au fost raportate la 0,1% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib.

Evenimente arteriale embolice si trombotice (vezi pct. 4.4)

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR s-au raportat reactii adverse arteriale embolice si trombotice la 4,7% dintre pacientii tratati cu axitinib, inclusiv infarct miocardic (1,4%), accident ischemic tranzitoriu (0,8%) si accident vascular cerebral (0,6%). Reactiile adverse arteriale embolice si trombotice de gradul 3/4 au fost raportate la 3,3% dintre pacientii care au primit axitinib. Un infarct miocardic acut letal si un accident vascular cerebral letal au fost raportate la cate un pacient (0,3%). In studiile cu axitinib administrat in monoterapie (N = 850), reactiile adverse arteriale embolice si trombotice (inclusiv accident ischemic tranzitoriu, infarct miocardic si accident vascular cerebral) au fost raportate la 5,3% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib.

In studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), in tratamentul pacientilor cu CCR, s-au raportat evenimente arteriale embolice si trombotice la 2,8% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib. Evenimente arteriale embolice si trombotice de grad 3 au fost raportate la 1,2% dintre pacienti.

Evenimente arteriale embolice si trombotice de grad 4 au fost raportate la 1,3% dintre pacienti. Evenimente arteriale embolice si trombotice letale au fost raportate la 0,3% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib.

Policitemie (vezi Cresterea valorilor hemoglobinei sau hematocritului la pct. 4.4)

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, policitemia a fost raportata la 1,4% dintre pacientii care au primit axitinib. Evaluarile de laborator de rutina au detectat cresterea valorii hemoglobinei peste LSVN la 9,7% dintre pacientii care au primit axitinib. In patru studii clinice cu axitinib in tratamentul pacientilor cu CCR (N = 537), cresterea valorii hemoglobinei peste LSVN a fost observata la 13,6% dintre cei care au primit axitinib.

In studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), in tratamentul pacientilor cu CCR, policitemia a fost raportata la 1,5% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib.

Hemoragii (vezi pct. 4.4)

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, in care nu au fost inclusi pacientii cu metastaze cerebrale netratate, reactiile adverse hemoragice au fost raportate la 21,4% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib. Reactiile adverse hemoragice la pacientii tratati cu axitinib au inclus epistaxis (7,8%), hematurie (3,6%), hemoptizie (2,5%) hemoragie rectala (2,2%), sangerari gingivale (1,1%), hemoragie gastrica (0,6%), hemoragie cerebrala (0,3%) si hemoragie gastro-intestinala inferioara (0,3%). Reactii adverse hemoragice de grad peste 3 au fost raportate la 3,1% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib (inclusiv hemoragie cerebrala, hemoragie gastrica, hemoragie gastro-intestinala inferioara si hemoptizie). Hemoragie letala a fost raportata la un pacient (0,3%) caruia i s-a administrat axitinib (hemoragie gastrica). In studiile cu axitinib administrat in monoterapie (N = 850), a fost raportata hemoptizia la 3,9% dintre pacienti; hemoptizia de grad peste 3

a fost raportata la 0,5% dintre pacienti.

In studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), in tratamentul pacientilor cu CCR, s-au raportat evenimente hemoragice la 25,7% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib. Reactii adverse hemoragice de grad 3 au fost raportate la 3% dintre pacienti. Reactii adverse hemoragice de grad 4 au fost raportate la 1% dintre pacienti si hemoragii letale au fost raportate la 0,4% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib.

Perforatie gastro-intestinala si formarea de fistule (vezi pct. 4.4)

Intr-un studiu clinic controlat, cu axitinib, in tratamentul pacientilor cu CCR, evenimente de tip perforatie gastro-intestinala au fost raportate la 1,7% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib, inclusiv fistula anala (0,6%), fistula (0,3%) si perforatie gastro-intestinala (0,3%). In studiile cu axitinib administrat in monoterapie (N = 850), au fost raportate evenimente de tip perforatie gastro- intestinala la 1,9% dintre pacienti, iar perforatia gastro-intestinala letala a fost raportata la un pacient (0,1%).

In studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), in tratamentul pacientilor cu CCR, s-au raportat perforatie gastro-intestinala si fistula la 1,9% dintre pacientii carora li s-a administrat axitinib.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu exista un tratament specific pentru supradozajul cu axitinib.

Intr-un studiu clinic controlat cu axitinib in tratamentul pacientilor cu CCR, un pacient a primit accidental o doza de 20 mg de doua ori pe zi timp de 4 zile si a prezentat ameteli (Gradul 1).

Intr-un studiu clinic de stabilire a dozei de axitinib, subiectii care au primit doze initiale de 10 mg de doua ori pe zi sau de 20 mg de doua ori pe zi au prezentat reactii adverse care au inclus hipertensiune arteriala¸ crize convulsive asociate cu hipertensiune arteriala si hemoptizie letala.

In cazul unui supradozaj suspectat, administrarea axitinib trebuie intrerupta si trebuie instituit tratamentul de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, inhibitori de protein kinaza, cod ATC: L01EK01 Mecanism de actiune

Axitinib este un inhibitor de tirozin kinaza cu activitate puternica si selectiva asupra receptorilor

factorului de crestere al endoteliului vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 si VEGFR-3. Acesti receptori sunt implicati in angiogeneza patologica, cresterea tumorala si progresia metastatica a neoplasmului. S-a demonstrat ca axitinib inhiba puternic proliferarea si supravietuirea celulelor endoteliale mediate prin VEGF. Axitinib a inhibat fosforilarea VEGFR-2 la nivelul vascularizatiei xenogrefelor tumorale care exprimau molecula tinta in vivo si a determinat intarzierea cresterii tumorale, regresia si inhibarea metastazelor in numeroase modele experimentale de neoplasm.

Efectul asupra intervalului QTc

Intr-un studiu randomizat, incrucisat, cu 2 brate, la 35 de voluntari sanatosi s-a administrat pe cale orala o doza unica de axitinib (5 mg) in monoterapie si concomitent cu ketoconazol 400 mg, timp de 7 zile. Rezultatele acestui studiu au aratat ca expunerile la niveluri plasmatice de axitinib pana la de doua ori mai mari decat nivelurile terapeutice preconizate dupa o doza de 5 mg, nu au produs o prelungire cu semnificatie clinica a intervalului QT.

Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea axitinib au fost evaluate intr-un studiu de faza 3, multicentric, deschis, randomizat. Pacientii (N = 723) cu CCR in stadiu avansat a caror boala a progresat in timpul sau dupa tratamentul cu o terapie sistemica anterioara, care a inclus scheme terapeutice cu sunitinib, bevacizumab, temsirolimus sau citokine, au fost repartizati randomizat (1:1) pentru administrare de axitinib (N = 361) sau de sorafenib (N = 362). Criteriul principal de evaluare, supravietuirea fara progresia bolii (SFP), a fost evaluat folosind o analiza centralizata independenta mascata. Criteriile secundare de evaluare au inclus rata de raspuns obiectiv (RRO) si supravietuirea generala (SG).

Dintre pacientii inclusi in acest studiu, la 389 pacienti (53,8%) li s-a administrat anterior un tratament pe baza de sunitinib, la 251 pacienti (34,7%) li s-a administrat anterior un tratament pe baza de citokine (interleukina-2 sau interferon alfa), la 59 pacienti (8,2%) li s-a administrat anterior un tratament pe baza de bevacizumab, iar la 24 pacienti (3,3%) li s-a administrat anterior un tratament pe baza de temsirolimus. Caracteristicile initiale demografice si patologice au fost similare intre grupurile de tratament cu axitinib si sorafenib din punct de vedere al varstei, sexului, rasei, statusului de performanta ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), zonei geografice si tratamentului anterior.

In totalul grupelor de pacienti si in cele doua subgrupe principale (tratament anterior cu sunitinib si tratament anterior cu citokine) a existat un avantaj semnificativ statistic al axitinib comparativ cu sorafenib in privinta criteriului principal de evaluare, reprezentat de SFP (vezi tabelul 2 si figurile 1, 2 si 3). Valoarea SFP mediane a fost diferita in subgrupuri, in functie de terapia anterioara. Doua dintre subgrupuri au fost prea mici pentru a oferi rezultate demne de incredere (tratament anterior cu temsirolimus sau tratament anterior cu bevacizumab). In ceea ce priveste SG, nu au fost diferente semnificative statistic intre brate, in totalul grupelor de pacienti sau in subgrupe, in functie de terapia anterioara.

Tabelul 2. Rezultate privind eficacitatea

II = Interval de incredere, RR = Risc relativ (axitinib/sorafenib); ITT: Intentie de tratament; NE: Nu poate fi evaluat; NS: Nesemnificativ statistic; RRO: Rata de raspuns obiectiv; SG: Supravietuirea generala; SFP: Supravietuire fara progresia bolii.

a Perioada de timp de la randomizare pana la progresia bolii sau deces de orice cauza, oricare survine primul. Data limita de colectare a datelor: 03 iunie 2011.

b Evaluata printr-o analiza radiologica independenta conform Criteriului de evaluare a raspunsului la tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST).

c Valoarea p unilaterala pe baza unui test log-rank pentru tratament stratificat in functie de statusul de performanta ECOG si terapia anterioara

d Data limita de colectare a datelor: 01 noiembrie 2011.

e Data limita de colectare a datelor: 31 august 2010.

f Rata de risc este utilizata pentru RRO. O rata de risc peste 1 a indicat o probabilitate mai mare de raspuns in bratul tratat cu axitinib; o rata de risc sub 1 a indicat o probabilitate mai mare de raspuns in bratul tratat cu sorafenib.

g Valoarea p unilaterala din testul Cochran-Mantel-Haenszel pentru tratament stratificat in functie de statusul de performanta ECOG si terapia anterioara.

h Valoarea p unilaterala pe baza unui test log-rank pentru tratament stratificat in functie de statusul de performanta ECOG.

i Valoarea p unilaterala din testul Cochran-Mantel-Haenszel pentru tratament stratificat in functie de statusul de performanta ECOG.

Figura 1. Curba Kaplan-Meier pentru supravietuirea fara progresie a bolii, obtinuta in urma evaluarii independente a intregii populatii incluse in studiu Figura 2. Curba Kaplan-Meier pentru supravietuirea fara progresie a bolii, obtinuta in urma evaluarii independente a subgrupului tratat anterior cu sunitinib Figura 3. Curba Kaplan-Meier pentru supravietuirea fara progresie a bolii, obtinuta in urma evaluarii independente a subgrupului tratat anterior cu citokine
Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu axitinib la toate subgrupele de copii si adolescenti in carcinomul de pelvis renal si de rinichi (excluzand nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul renal medular si tumora renala rabdoida) (vezi pct. 4.2 pentru informatii cu privire la utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala a axitinib comprimate, biodisponibilitatea medie absoluta este 58% comparativ cu administrarea intravenoasa. Timpul de injumatatire plasmatica al axitinibului se situeaza in intervalul 2,5-6,1 ore. Administrarea axitinibului in doza de 5 mg de doua ori pe zi a avut ca rezultat o acumulare mai mica decat dublul acumularii la administrarea unei doze unice. Datorita timpului de injumatatire scurt al axitinib, atingerea starii de echilibru este de asteptat dupa 2-3 zile de la doza initiala.

Absorbtie si distributie

Concentratiile plasmatice maxime de axitinib se obtin in general dupa 4 ore de la administrarea orala a axitinib, cu Tmax median in intervalul 2,5-4,1 ore. Administrarea axitinib cu o masa cu un continut moderat de lipide a avut ca rezultat o expunere cu 10% mai redusa comparativ cu administrarea à jeun. O masa bogata in lipide, cu continut caloric ridicat a avut ca rezultat o expunere cu 19% mai mare comparativ cu administrarea à jeun. Axitinib se poate administra cu sau fara alimente (vezi pct. 4.2).

Cmax si ASC medii au crescut proportional pentru dozele de axitinib din intervalul intre 5 si 10 mg. In vitro, legarea axitinib de proteinele plasmatice umane este peste 99%, cu o legare preferentiala de albumina si legare moderata de glicoproteina acida α1. La doza de 5 mg de doua ori pe zi administrata cu alimente, media geometrica a concentratiei plasmatice maxime si ASC la 24 de ore au fost de

27,8 ng/ml si, respectiv, de 265 ng·h/ml la pacientii cu CCR in stadiu avansat. Media geometrica a clearance-lui dupa administrarea orala si volumul aparent de distributie au fost de 38 l/h si, respectiv, de 160 l.

Metabolizare si eliminare

Axitinib este metabolizat in principal in ficat de CYP3A4/5 si, intr-o masura mai mica, de CYP1A2, CYP2C19 si UGT1A1.

Dupa administrarea orala a unei doze de 5 mg axitinib radiomarcat, 30-60% din radioactivitate a fost regasita in materiile fecale, iar 23% din radioactivitate a fost regasita in urina. Axitinib nemodificat, reprezentand 12% din doza, a fost componenta principala identificata in materiile fecale. Axitinib nemodificat nu a fost detectat in urina; metabolitii acid carboxilic si sulfoxid au reprezentat majoritatea radioactiva din urina. In plasma, metabolitul N-glucuronid a reprezentat componenta radioactiva predominanta (50% din radioactivitatea circulanta), iar axitinib nemodificat si metabolitul sulfoxid au reprezentat fiecare aproximativ cate 20% din radioactivitatea circulanta.

Metabolitii sulfoxid si N-glucuronid au demonstrat o potenta in vitro mai mica de aproximativ 400 de ori si, respectiv, 8000 de ori impotriva VEGFR-2 comparativ cu axitinib.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici, sex si rasa

Analiza farmacocineticii in grupuri populationale la pacientii cu neoplasm in stadiu avansat (inclusiv CCR in stadiu avansat) si voluntari sanatosi indica faptul ca nu exista efecte relevante clinic ale varstei, sexului, greutatii corporale, rasei, functiei renale, genotipului UGT1A1 sau genotipului CYP2C19.

Copii si adolescenti

Axitinib nu a fost studiat la pacienti cu varsta sub 18 ani.

Insuficienta hepatica

Datele in vitro si in vivo indica faptul ca axitinib este metabolizat in principal in ficat.

Comparativ cu subi