Inspra 50mg, 30 comprimate filmate, Pfizer

Indicatii
Eplerenona este indicata:

in asociere cu tratamentul standard incluzand beta-blocante, pentru scaderea riscului mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare(CV) la pacientii cu boala stabilizata, cu disfunctie ventriculara stanga (FEVS ≤ 40%) si manifestari clinice evidente de insuficienta cardiaca dupa un infarct miocardic(IM) recent.

in asociere cu tratamentul standard optim pentru scaderea riscului mortalitatii si morbiditatii (CV) la pacienti adulti cu insuficienta cardiaca (cronica) clasa II New York Heart Association (NYHA) si disfunctie ventriculara stanga (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Pentru regimuri individualizate de dozaj, sunt disponibile concentratiile de 25 mg si 50 mg eplerenona. Doza maxima admisa este 50 mg pe zi.

Pacienti cu insuficienta cardiaca dupa un IMc:

Doza de intretinere recomandata este de 50 mg eplerenona o data pe zi. Tratamentul trebuie initiat cu o doza de 25 mg eplerenona o data pe zi, doza crescandu-se treptat, de preferat in decurs de 4 saptamani, pana la doza tinta de 50 mg eplerenona o data pe zi, in functie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Tratamentul cu eplerenona se incepe de obicei dupa 3-14 zile de la aparitia IM acut.

Pacienti cu insuficienta cardiaca (cronica) clasa II NYHA:

La pacienti cu insuficienta cardiaca cronica clasa II NYHA, tratamentul trebuie initiat cu o doza de 25 mg eplerenona o data pe zi, doza crescandu-se treptat, de preferat in decurs de 4 saptamani, pana la doza tinta de 50 mg eplerenona o data pe zi, in functie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1 si pct. 4.4).

La pacientii cu kaliemie peste 5,0 mmol/l nu trebuie initiat tratamentul cu eplerenona (vezi pct. 4.3).

Kaliemia trebuie determinata inainte de initierea tratamentului cu eplerenona, in cursul primei saptamani de tratament si la o luna de la initierea tratamentului sau de la ajustarea dozei. Kaliemia trebuie determinata periodic ori de cate ori se considera necesar.

Dupa initierea tratamentului, doza de eplerenona se ajusteaza in functie de nivelul kaliemiei, conform Tabelului 1.

Tabelul 1: Ajustarea dozei dupa initierea tratamentului

Dupa intreruperea administrarii de eplerenona datorita kaliemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi reinitiat cu o doza de 25 mg eplerenona o data la doua zile, atunci cand kaliemia scade sub 5 mmol/l.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea eplerenonei la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 5.1 si 5.2.

Pacienti varstnici

La pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozei initiale. Datorita declinului functiei renale odata cu varsta, riscul de hiperkaliemie este crescut la pacientii varstnici. Acest risc poate fi crescut si mai mult in conditiile in care este asociata o alta afectiune care duce la cresterea expunerii sistemice, in special o afectiune hepatica usoara sau moderata. Se recomanda monitorizarea periodica a kaliemiei (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara nu este necesara ajustarea dozei initiale. Se recomanda monitorizarea periodica a kaliemiei si ajustarea dozei conform Tabelului 1.

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei 30-60 ml/min), terapia trebuie initiata cu 25 mg o data la 2 zile, iar doza trebuie ajustata in functie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Se recomanda monitorizarea periodica a kaliemiei.

Nu exista experienta la pacienti cu insuficienta cardiaca post IM cu clearance al creatininei sub 50 ml/min. La acesti pacienti eplerenona trebuie utilizata cu precautie.

Doze mai mari de 25 mg pe zi nu au fost studiate la pacienti cu clearance al creatininei sub 50 ml/min.

Eplerenona este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei

sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Eplerenona nu este dializabila.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Datorita cresterii expunerii sistemice la eplerenona la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, se recomanda monitorizarea frecventa si regulata a kaliemiei la acesti pacienti, mai ales la varstnici (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent

In cazul unui tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 cu actiune usoara pana la moderata, de exemplu amiodarona, diltiazem si verapamil, se poate incepe cu o doza initiala de 25 mg de eplerenona o data pe zi. Doza nu trebuie sa depaseasa 25 mg eplerenona o data pe zi (vezi pct. 4.4).

Eplerenona poate fi administrata cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la eplerenona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacienti care la initierea tratamentului prezinta o kaliemie sub 5,0 mmol/l.

Pacienti cu insuficienta renala severa (rata de filtrare glomerulara estimata (RFGe) sub 30 ml/min/1,73 m2). Pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C).

Pacienti aflati in tratament cu diuretice care economisesc potasiu sau inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina si nefazodona) (vezi pct. 4.5).

Combinarea eplerenonei cu un inhibitor de enzima de conversie a angiotensinei (IECA) plus un blocant al receptorului de angiotensina (BRA).

Atentionari
Hiperkaliemia: In stransa legatura cu mecanismul sau de actiune, in timpul tratamentului cu eplerenona poate sa apara hiperkaliemie. Concentratia plasmatica a potasiului trebuie monitorizata la toti pacientii, atat la inceputul tratamentului cat si la orice schimbare a dozei. Dupa aceea, se recomanda monitorizarea periodica, in special la pacientii cu risc de aparitie a hiperkaliemiei, cum sunt pacientii varstnici, pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2) si pacientii cu diabet. Dupa initierea tratamentului cu eplerenona, datorita riscului crescut de hiperkaliemie, nu se recomanda utilizarea suplimentelor cu potasiu. Scaderea dozei de eplerenona duce la scaderea kaliemiei. Intr-un studiu s-a demonstrat ca administrarea de hidroclorotiazida concomitent cu eplerenona, compenseaza cresterea kaliemiei.

Riscul de hiperkaliemiei poate creste atunci cand eplerenona este utilizata in asociere cu un IECA si/sau un BRA. Asocierea unui IECA si un BRA cu eplerenona nu trebuie realizata (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Insuficienta renala: Kaliemia trebuie monitorizata periodic la pacientii cu insuficienta renala, inclusiv la cei cu microalbuminurie diabetica. Riscul hiperkaliemiei creste odata cu alterarea functiei renale. Desi datele din studiul privind Eficacitatea Eplerenonei in Insuficienta Cardiaca Acuta si Supravietuirea Post-Infarct Miocardic (EPHESUS) referitoare la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si microalbuminurie sunt limitate, la acest numar mic de pacienti s-a observat cresterea incidentei hiperkaliemiei. De aceea, acesti pacienti trebuie tratati cu prudenta. Eplerenona nu este eliminata prin hemodializa.

Insuficienta hepatica: La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh clasa A si B) nu s-au observat cresteri ale kaliemiei peste 5,5 mmol/l. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata trebuie monitorizate concentratiile plasmatice ale electrolitilor. Utilizarea de eplerenona la

pacientii cu insuficienta hepatica severa nu a fost evaluata si de aceea administrarea la acesti pacienti este contraindicata (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Inductori ai CYP3A4: Nu este recomandata administrarea concomitenta de eplerenona si inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Litiu, ciclosporina, tacrolimus: trebuie evitata utilizarea acestor medicamente in timpul tratamentului cu eplerenona (vezi pct. 4.5).

Lactoza: Comprimatele filmate contin lactoza si nu trebuie administrate pacientilor cu afectiuni ereditare rare cum sunt intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Sindrom Lapp) sau malabsorbtie de glucoza - galactoza.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Diuretice care economisesc potasiu si suplimentele cu potasiu: Datorita riscului crescut de hiperkaliemie, eplerenona nu trebuie administrata pacientilor aflati in tratament cu alte diuretice care economisesc potasiu sau cu suplimente cu potasiu. (vezi pct. 4.3). Diureticele care economisesc potasiu pot de asemenea potenta efectul medicamentelor antihipertensive si a altor diuretice.

Inhibitori ECA, BRA: Riscul de hiperkaliemie poate creste atunci cand eplerenona este utilizata in combinatia cu un IECAsi/sau un BRA. Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei si a functiei renale, in special la pacientii cu risc de alterare a functiei renale, de exemplu la varstnicii. Tripla asociere a unui IECA si un BRA cu eplerenona nu trebuie realizata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Litiu: Nu au fost efectuate studii de interactiuni medicamentoase intre eplerenona si litiu. Totusi, toxicitatea indusa de litiu a fost raportata la pacientii tratati cu litiu concomitent cu diuretice si inhibitori ai enzimei de conversie (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitenta de eplerenona si litiu trebuie evitata. Totusi, daca aceasta asociere este necesara, concentratiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).

Ciclosporina, tacrolimus: Ciclosporina si tacrolimusul pot determina alterarea functiei renale crescand riscul hiperkaliemiei. Administrarea concomitenta de eplerenona si ciclosporina sau tacrolimus trebuie evitata. Totusi, daca este necesara administrarea de ciclosporina sau tacrolimus in timpul tratamentului cu eplerenona, se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei si a functiei renale (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate determina insuficienta renala acuta prin actiunea directa a AINS asupra filtrarii glomerulare, in special la pacientii cu risc (varstnici si/sau pacienti deshidratati). Pacientii care urmeaza tratament cu eplerenona si AINS trebuie sa fie hidratati adecvat, iar functia renala trebuie atent monitorizata inainte de initierea tratamentului.

Trimetoprim: Administrarea concomitenta de eplerenona si trimetoprim creste riscul hiperkaliemiei. Este necesara monitorizarea functiei renale si a kaliemiei, in special la pacientii cu functie renala alterata si la varstnici.

Alfa-1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosina): Cand alfa-1 blocantele se administreaza concomitent cu eplerenona, exista riscul cresterii efectului hipotensiv si/sau al hipotensiunii arteriale posturale. In timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea clinica a hipotensiunii arteriale posturale.

Antidepresive triciclice, neuroleptice, amifostina, baclofena: Administrarea concomitenta a acestor medicamente cu eplerenona poate creste efectul antihipertensiv si riscul hipotensiunii arteriale posturale.

Glucocorticoizi, tetracosactida: Administrarea concomitenta a acestor medicamente cu eplerenona poate diminua efectele antihipertensive (retentie hidro-salina).

Interactiuni farmacocinetice

Studiile in vitro au aratat ca eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.

Digoxina: Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a digoxinei creste cu 16% (IC90%: 4% - 30%) atunci cand digoxina este administrata concomitent cu eplerenona. Se recomanda prudenta atunci cand doza de digoxina este aproape de valoarea superioara a intervalului terapeutic.

Warfarina: Nu s-au semnalat interactiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomanda prudenta deosebita atunci cand doza de warfarina este aproape de valoarea superioara a intervalului terapeutic.

Substraturi CYP3A4: Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi-proba pentru CYP3A4, de exemplu midazolam si cisaprida, nu au evidentiat interactiuni farmacocinetice semnificative cand aceste medicamente au fost administrate concomitent cu eplerenona.

Inhibitori ai CYP3A4:

Inhibitori puternici ai CYP3A4: Atunci cand eplerenona este administrata concomitent cu medicamente care inhiba enzima CYP3A4 pot sa apara interactiuni farmacocinetice semnificative. Un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de doua ori pe zi) determina o crestere de pana la 441% a ASC a eplerenonei (vezi pct. 4.3). Este contraindicata administrarea concomitenta de eplerenona si inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina sau nefazadona (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai CYP3A4 cu actiune usoara pana la moderata: Administrarea concomitenta de eplerenona si eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamil sau fluconazol implica interactiuni farmacocinetice semnificative care determina cresterea ASC de la 98% la 187%. De aceea, in cazul administrarii concomitente de eplerenona si inhibitori ai CYP3A4 cu actiune usoara sau moderata, doza de eplerenona nu trebuie sa depaseasca 25 mg pe zi (vezi pct. 4.2).

Inductori ai CYP3A4: Administrarea concomitenta de sunatoare (un puternic inductor al CYP3A4) si eplerenona determina scaderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scadere mai mare a ASC a eplerenonei poate sa apara in cazul inductorilor CYP3A4 cu actiune mai puternica, cum este rifampicina. Datorita riscului scaderii eficacitatii eplerenonei, administrarea concomitenta de eplerenona si inductori puternici ai CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, sunatoare) nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Antiacide: Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetica nu indica interactiuni semnificative atunci cand antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenona.

Sarcina
Fertilitatea:

Nu exista date disponibile la om referitoare la fertilitate.

Sarcina:

Datele privind utilizarea eplerenonei la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale nu au indicat, direct sau indirect, reactii adverse asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, nasterii si dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Recomandarea tratamentului cu eplerenona la femeile gravide trebuie facuta cu precautie.

Alaptarea:

Nu se cunoaste daca eplerenona se excreta in laptele matern dupa administrarea orala. Totusi, date preclinice arata ca eplerenona si/sau metabolitii sai sunt prezenti in laptele sobolanilor, dar puii de sobolan expusi astfel la eplerenona s-au dezvoltat normal. Deoarece riscul reactiilor adverse la copiii alaptati nu a fost evaluat, o

decizie pentru intreruperea fie a alaptarii, fie a administrarii de eplerenona trebuie luata in functie de importanta tratamentului pentru mama.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii privind efectele eplerenonei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Eplerenona nu determina somnolenta sau alterari ale functiei cognitive, dar atunci cand se conduc vehicule sau se manevreaza utilaje, trebuie avut in vedere ca in cursul tratamentului cu eplerenona pot sa apara ameteli.

Reactii adverse
In 2 studii clinice EPHESUS si Studiu privind Spitalizarea si Supravietuirea la Pacienti cu Insuficienta Cardiaca si Simptome Usoare [EMPHASIS-HF]), incidenta globala a reactiilor adverse raportate pentru eplerenona a fost asemanatoare cu cea pentru placebo.

Evenimentele adverse mentionate mai jos sunt cele suspectate a avea relatie de cauzalitate cu tratamentul si in exces fata de placebo, sau sunt grave si semnificativ in exces fata de placebo sau au fost observate dupa punerea pe piata a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate in functie de clasificarea pe sisteme si organe si dupa frecventa lor absoluta, conform urmatoarelor categorii:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente(≥1/100 si sub 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100) Rare (≥1/10000 si sub 1/1000)

Foarte rare (sub 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 2: Frecventa reactiilor adverse in studiile controlate placebo cu eplerenona

In studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost inregistrate mai multe cazuri de accidente vasculare cerebrale in grupul pacientilor foarte varstnici (≥ 75 ani). Totusi, nu s-a inregistrat o diferenta semnificativa din punct de vedere statistic intre accidentele vasculare cerebrale la grupele tratate cu eplerenona (30) fata de cele tratate cu placebo (22). In studiul EMPHASIS-HF, la pacientii foarte varstnici

(≥ 75 ani) au fost inregistrate 9 de cazuri de atac vascular in grupul de tratament cu eplerenona si 8 in grupul placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu s-a raportat nici un caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenona la om. Se apreciaza ca hipotensiunea arteriala si hiperkaliemia sunt manifestarile cele mai probabile in caz de supradozaj la om. Eplerenona nu poate fi eliminata prin hemodializa. S-a demonstrat ca eplerenona se leaga intr-un procent

mare de carbunele activ. Daca apare hipotensiune arteriala simptomatica se impune tratament de sustinere adecvat. Daca apare hiperkaliemie se impune tratamentul standard.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA04 Mecanism de actiune

Eplerenona manifesta o selectivitate relativa in legarea de receptorii umani recombinanti pentru mineralocorticoizi, comparativ cu legarea de receptorii umani recombinanti pentru glucocorticoizi, progesteron si androgeni. Eplerenona blocheaza legarea aldosteronului, un hormon cheie in sistemul renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), care este implicat in reglarea tensiunii arteriale si in fiziopatologia bolii CV.

Efecte farmacodinamice

S-a demonstrat ca eplerenona determina cresterea sustinuta a concentratiei plasmatice de renina si aldosteron, in concordanta cu inhibarea feed-back-ului negativ reglator al aldosteronului asupra secretiei de renina.

Rezulta cresterea activitatii reninei plasmatice si a concentratiei plasmatice de aldosteron, dar care nu depasesc efectele determinate de eplerenona.

Studiile referitoare la dozajul in insuficienta cardiaca cronica (clasificare NYHA stadiul II-IV), au aratat ca adaugarea de eplerenona la tratamentul standard a dus la o crestere previzibila a aldosteronului in functie de doza de eplerenona. Similar, in substudiul cardio-renal din EPHESUS tratamentul cu eplerenona a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice de aldosteron. Rezultatele confirma blocarea receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe populationale.

Tratamentul cu eplerenona a fost subiectul studiului EPHESUS. EPHESUS este un studiu dublu-orb, controlat placebo, cu o durata de 3 ani, in care a fost inclus un numar de 6632 subiectii cu IM acut, disfunctie ventriculara stanga (fractia de ejectie a ventriculului stang [FEVS] ≤ 40%) si semne clinice de insuficienta cardiaca. In decurs de 3 pana la 14 zile (valoarea medie: 7 zile) dupa IM acut, subiectiiau primit, pe langa tratamentul standard, eplerenona sau placebo intr-o doza initiala de 25 mg o data pe zi, doza care a fost crescuta pana la doza tinta de 50 mg o data pe zi dupa 4 saptamani, in conditiile mentinerii kaliemiei sub 5,0 mmol/l. In timpul studiului, subiectiiau primit tratamentul standard care include acid acetilsalicilic (92%), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (90%), beta-blocante (83%), nitrati (72%), diuretice de ansa (66%) sau inhibitori de HMG CoA reductaza (60%).

In studiul EPHESUS obiectivele finale co - principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalitatii de orice cauza si, pe de alta parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor si internarilor de cauza cardiovasculara; 14,4% din subiectiii care au primit eplerenona si 16,7% din cei care au primit placebo au decedat din orice cauza, iar 26,7% din subiectiicare au primit eplerenona si 30% din cei care au primit placebo au decedat sau au fost internati din cauzeCV. Astfel, in studiul EPHESUS, eplerenona a scazut riscul deceselor de orice cauza cu 15% (RR: 0,85; IC95%: 0,75-0,96; p=0,008) comparativ cu placebo, in primul rand prin scaderea mortalitatii cardiovasculare. Riscul pentru decesele si spitalizarile de cauza CVa scazut cu 13% in cazul tratamentului cu eplerenona (RR: 0,87; IC95%: 0,79-0,95; p=0,002). Scaderea riscului absolut pentru obiectivele mortalitatii de orice cauza si pentru decesele si spitalizarile de cauza CVa fost de 2,3% si, respectiv 3,3%. Eficacitatea clinica a fost demonstrata mai ales atunci cand eplerenona a fost administrata la subiectiii cu varsta sub 75 ani. Beneficiile terapeutice la subiectiicu varsta peste 75 ani sunt incerte. Conform clasificarii functionale NYHA, au rezultat ameliorari sau stabilizari ale bolii in proportie semnificativ mai mare pentru pacientii tratati cu eplerenona fata de cei care au primit placebo. Incidenta hiperkaliemiei a fost de 3,4% in grupul cu eplerenona fata de 2% pentru grupul cu placebo (p sub 0,001). Incidenta hipokaliemiei a fost de 0,5% pentru grupul cu eplerenona fata de 1,5% pentru grupul cu placebo (p sub 0,001).

In cadrul studiilor farmacocinetice, la un numar de 147 de subiecti normali evaluati electrocardiografic, eplerenona nu a afectat semnificativ ritmul cardiac, durata complexului QRS sau a intervalului PR sau QT.

In studiul EMPHASIS-HFefectul eplerenonei asociat terapiei standard a fost investigat pe baze rezultatelor clinice de la subiectiicu insuficienta cardiaca sistolica si simptome usoare (clasa functionala II NYHA).

Subiectiiau fost inclusi in studiu daca aveau varsta de cel putin 55 de ani, fractia de ejectie a FEVS ≤ 30% sau FEVS ≤ 35%, aditional fata de durata intervalului QRS peste 130 msec si fie au avusesera o spitalizare de natura CVcu 6 luni inainte de includerea in studiu fie au avut o concentratie plasmatica a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel putin 250 pg/ml sau o concentratie plasmatica a peptidul N-terminal – pro-BNP de cel putin 500 pg/ml la barbati (750 pg/ml la femei). Eplerenona a fost initiata cu o doza de 25 mg o data pe zi si a fost crescuta dupa 4 saptamani la 50 mg o data pe zi daca valoarea kaliemiei a fost sub 5,0 mmol/L. In mod alternativ, daca valoarea ratei de filtrare glomerulara (RFG) estimata a fost 30-49 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu eplerenona a fost inceput cu 25 mg o data la 2 zile si apoi crescut la 25 mg o data pe zi.

In total, 2737 de subiectiau fost randomizati (dublu-orb) sa primeasca eplerenona sau placebo incluzand terapia la momentul initial constand in diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale receptorului de angiotensina II (19%), beta-blocante (87%), anti- thrombotice (88%), hipolipemiante (63%) si glicozide digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% si durata media a intervalului QRS a fost ~122 msec. Majoritatea subiectilor(83,4%) fusesera anterior spitalizati datorita unor cauze CVpana in 6 luni inainte de randomizare, aproximativ 50% dintre acestia datorita insuficientei cardiace. Aproximativ 20% dintre subiectiaveau defibrilatoare implantabile sau urmau terapie de resincronizare cardiaca.

Criteriul final principal, deces din cauze CVsau spitalizare pentru insuficienta cardiaca, a fost atins la 249(18,3%) de subiecti in grupul de tratament cu eplerenona si 356(25.9%) de subiecti in grupul placebo (RR = 0,63, II 95%, 0,54-0,74; p sub 0.001). Efectul eplerenonei asupra criteriilor finale principale a fost semnificativ in toate subgrupurile prespecificate.

Criteriul final secundar, mortalitate de orice cauza, a fost atins la 171(12,5%) de subiecti in grupul de tratament cu eplerenona si la 213(15,5%) subiecti in grupul placebo (RR = 0,76, II 95%, 0,62-0,93; p=0.008). A fost raportat deces din cauze cardiovasculare la 147 (10,8%) de subiecti in grupul de tratament cu eplerenona si 185(13,5%) de subiecti in grupul placebo (RR = 0,76, II 95%, 0,61-0,94; p=0.01).

In timpul studiului, s-a raportat hiperkaliemie (valoarea potasiului seric peste 5.5 mmol/L) la 158 (11,8%) de subiecti in grupul de tratament cu eplerenona si la 96 (7,2%) de subiecti in grupul placebo (p sub 0,001). Hipokaliemia, definita prin valori ale potasiului seric sub 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mica in cazul eplerenonei fata de placebo (38,9% in cazul eplerenonei in comparatie cu 48,4% pentru placebo, p sub 0,0001).

Copii si adolescenti:

Eplerenona nu a fost studiata la copii si adolescenti cu insuficienta cardiaca.

Intr-un studiu de 10 saptamani efectuat la copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala (cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, n=304), administrarea eplerenonei in doze (de la 25 mg pana la 100 mg pe zi) care au determinat o expunere similara cu cea la adulti nu a determinat scaderea eficace a tensiunii arteriale. In acest studiu si intr-un studiu de siguranta efectuat la copii si adolescenti, cu o durata de 1 an, pe 149 de subiecti (cu varste cuprinse intre 5 si 17 ani),, profilul de siguranta a fost similar cu cel la adulti. Eplerenona nu a fost studiata la subiecti hipertensivi cu varsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii si adolescenti cu varste mai mari a dovedit ineficacitate (vezi pct. 4.2).

Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii si adolescenti.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Biodisponibilitatea absoluta a eplerenonei este de 69% in urma administrarii a 100 mg comprimat oral . Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 1,5 pana la 2 ore de la administrare. Atat

concentratia plasmatica maxima (Cmax), cat si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) sunt direct proportionale cu doza in cazul dozelor cuprinse in intervalul 10 mg -100 mg si mai putin proportionale la doze peste 100 mg. Concentratia plasmatica la starea de echilibru este atinsa dupa 2 zile. Absorbtia nu este afectata de consumul de alimente.

Distributie

Eplerenona se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 50%, cu predilectie pentru glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru plasmatic este estimat la 42- 90 l. Eplerenona nu se leaga preferential de hematii.

Metabolizare

Metabolizarea eplerenonei este mediata in primul rand de CYP3A4. Nu au fost identificati produsi activi de metabolizare ai eplerenonei in plasma umana.

Eliminare

Mai putin de 5% din doza de eplerenona se regaseste in urina si fecale sub forma nemodificata. Dupa o doza unica orala marcata radioactiv, aproximativ 32% din doza a fost excretata in fecale si aproximativ 67% in urina. Timpul de injumatatire al eplerenonei este de aproximativ 3-6 ore. Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 10 l/h.

Grupe speciale de pacienti

Varsta, sex, rasa: Farmacocinetica eplerenonei la o doza de 100 mg administrata o data pe zi a fost investigata la varstnici (≥ 65 ani), la ambele sexe, precum si la persoane de culoare. Nu au existat diferente semnificative ale farmacocineticii eplerenonei intre femei si barbati. La starea de echilibru la subiectii varstnici s-au inregistrat cresteri ale Cmax (22%) si ASC (45%) comparativ cu subiectii mai tineri (18 – 45 ani). De asemenea, la starea de echilibru, Cmax, respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu 26% mai mici la populatia de culoare (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti: Un model farmacocinetic populational in functie de concentratie pentru eplerenona, realizat in urma a doua studii la 51 de subiecti hipertensivi copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 4- 16 ani, a determinat faptul ca greutatea pacientului are un efect semnificativ statistic asupra volumului de distributie al eplerenonei, dar nu si asupra clearance-ului acesteia. Se estimeaza ca volumul de distributie al

eplerenonei si expunerea maxima la un copil sau adolescent cu greutate corporala mai mare sunt similare cu cele de la un adult cu greutate corporala echivalenta; la un pacient cu greutatea corporala mai mica, de 45 kg, volumul de distributie este cu aproximativ 40% mai mic si se estimeaza ca expunerea maxima este mai mare decat cea la un adult tipic. La copii si adolescenti, tratamentul cu eplerenona a fost initiat cu 25 mg o data pe zi si crescut la 25 mg de doua ori pe zi dupa 2 saptamani si in cele din urma la 50 mg de doua ori pe zi, daca a fost clinic necesar. La aceste doze, cele mai mari concentratii de eplerenona observate la copii si adolescenti nu au fost cu mult mai mari decat cele de la adulti la care tratamentul se initiaza cu 50 mg o data pe zi.

Insuficienta renala: Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluata la pacienti cu diferite grade de insuficienta renala si la pacienti hemodializati. Comparativ cu grupul de control, ASC la starea de echilibru plasmatic si Cmax au crescut cu 38%, respectiv, cu 24% la pacientii cu insuficienta renala severa si a scazut cu 26%, respectiv cu 3% la pacientii hemodializati. Nu s-a observat nici corelatie intre clearance-ul plasmatic al eplerenonei si clearance-ul creatininei. Eplerenona nu este eliminata prin hemodializa (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica: Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenona a fost investigata la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh, clasa B) si comparata cu cea de la subiectii normali. Cmax si ASC la starea de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv, cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s-a investigat utilizarea eplerenonei la pacientii cu insuficienta hepatica severa, este contraindicata administrarea de eplerenona la acest grup populational (vezi pct. 4.3).

Insuficienta cardiaca: Farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenona a fost evaluata la pacientii cu insuficienta cardiaca (clasificare NYHA stadiul II-IV). Comparativ cu subiectii sanatosi, in concordanta cu varsta, greutatea si sexul, ASC si Cmax la starea de echilibru la pacientii cu insuficienta cardiaca au fost cu

38%, respectiv cu 30% mai mari. In concordanta cu aceste rezultate, analiza populationala a farmacocineticii eplerenonei pe un subgrup populational in cadrul studiului EPHESUS, a aratat ca, la pacientii cu insuficienta cardiaca, clearance-ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiectilor varstnici sanatosi.

Date preclinice de siguranta
Studiile preclinice de siguranta farmacologica, genotoxicitate, potential carcinogen si toxicitate asupra functiei de reproducere nu releva riscuri speciale la om.

In cadrul studiilor de toxicitate dupa doze repetate la sobolani si la caini, s-a observat atrofie de prostata la nivele de expunere usor deasupra celor din cazul expunerii clinice. Modificarile inregistrate la nivelul prostatei nu au fost asociate cu consecinte functionale adverse. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor rezultate.