Indicatii
Tratament
INVANZ este indicat la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani) si la adulti pentru tratamentul urmatoarelor tipuri de infectii provocate de bacterii care sunt sau ar putea fi sensibile la ertapenem, cand este necesara terapie parenterala (vezi pct. 4.4 si 5.1):
Infectii intra-abdominale
Pneumonie comunitara dobandita
Infectii ginecologice acute
Infectii ale tegumentului sau ale tesutului moale de la nivelul membrelor inferioare in cazul
pacientilor diabetici (vezi pct 4.4)
Prevenire
INVANZ este indicat pentru profilaxia infectiei locale dupa interventia chirurgicala colorectala la
adulti (vezi pct. 4.4).
Trebuie luat in considerare ghidul oficial privind utilizarea adecvata a agentilor antibacterieni.
Dozaj
Doze
Tratament
Adulti si adolescenti (cu varsta intre 13 si 17 ani): Doza de INVANZ este de 1 gram (g) administrata o data pe zi pe cale intravenoasa (vezi pct. 6.6).
Sugari si copii (cu varsta intre 3 luni si 12 ani): Doza de INVANZ este de 15 mg/kg administrata de doua ori pe zi (nu trebuie sa depaseasca 1 g/zi) administrata intravenos (vezi pct. 6.6).
Prevenire
Adulti: Pentru a preveni infectiile locale dupa interventia chirurgicala colorectala, doza recomandata este de 1 g ca doza unica administrata intravenos, in intregime, cu 1 ora inainte de interventia chirurgicala.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea INVANZ la copii cu varsta sub 3 luni nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.
Insuficienta renala
INVANZ poate fi utilizat pentru tratarea infectiilor la pacientii adulti cu insuficienta renala usoara si moderata. La pacientii cu un clearance al creatininei >30 ml/min si 1,73 m2 nu este necesara ajustarea dozei. Nu exista date suficiente privitoare la siguranta si eficacitatea administrarii ertapenemului la pacientii cu insuficienta renala severa, pentru a se putea face recomandari privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienti (Vezi pct. 5.2.). Nu sunt disponibile date privitoare la copiii si adolescentii care sufera de insuficienta renala.
Hemodializa
Nu exista date suficiente privitoare la siguranta si eficacitatea administrarii ertapenemului la pacientii hemodializati, pentru a se putea face recomandari privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienti.
Insuficienta hepatica
Nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu functie hepatica deteriorata (vezi pct. 5.2).
Varstnici
Trebuie administrata doza de INVANZ recomandata, cu exceptia cazurilor de insuficienta renala severa (vezi Insuficienta renala).
Mod de administrare
Administrare intravenoasa: INVANZ trebuie sa fie perfuzat pe o perioada de 30 minute.
Durata obisnuita a tratamentului cu INVANZ este de 3 pana la 14 zile, dar poate varia in functie de tipul si severitatea infectiei si a agentului/agentilor patogen(i) care a(au) determinat-o. Cand este indicat din punct de vedere clinic, se poate face inlocuirea cu un medicament antibacterian oral adecvat, daca s-a observat un progres clinic.
Pentru instructiuni privind prepararea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Hipersensibilitate la oricare alt agent antibacterian carbapenemic
Hipersensibilitate severa (de exemplu reactie anafilactica, reactie tegumentara severa) la oricare alt tip de agent antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
Atentionari
Hipersensibilitate
S-au raportat reactii de hipersensibilitate (anafilactice) grave si ocazional letale la pacientii care au primit tratament cu beta-lactamine. Aparitia acestor reactii este mai probabila la pacientii cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Inainte de inceperea tratamentului cu ertapenem, trebuie efectuata o investigare atenta a reactiilor de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamine si alti alergeni (vezi pct. 4.3). Daca apare o reactie alergica la ertapenem, tratamentul trebuie intrerupt imediat (vezi pct. 4.8). Reactiile anafilactice grave necesita tratament de urgenta.
Suprainfectie
Utilizarea indelungata a ertapenemului poate favoriza colonizarea cu microorganisme rezistente.
Evaluarea repetata a starii pacientului este esentiala. Daca survine o suprainfectie in timpul tratamentului, trebuie instituite masuri adecvate.
Colita asociata cu administrarea de antibiotice
Colita asociata cu administrarea de antibiotice si colita pseudomembranoasa au fost raportate la ertapenem si pot varia ca severitate de la usoare pana la potential letale. De aceea, este important sa se ia in calcul acest diagnostic la pacientii care prezinta diaree dupa administrarea agentilor antibacterieni. Trebuie sa se ia in considerare intreruperea tratamentului cu INVANZ si administrarea unui tratament specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie sa fie administrate medicamente care inhiba peristaltismul.
Crize convulsive
De-a lungul investigatiilor clinice la pacientii adulti tratati cu ertapenem (1 g o data pe zi) au fost raportate crize convulsive in timpul tratamentului sau in perioada de urmarire de 14 zile dupa administrare. Crizele convulsive au aparut cel mai frecvent la pacientii varstnici si la aceia cu tulburari preexistente ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) si/sau functie renala compromisa. Observatii similare au fost facute in perioada dupa punerea pe piata.
Encefalopatie
A fost raportata encefalopatie la utilizarea ertapenemului (vezi pct. 4.8). Daca se suspecteaza aparitia encefalopatiei induse de ertapenem (de exemplu mioclonie, convulsii, modificare a statusului mental, reducere a nivelului de constienta), trebuie luata in considerare intreruperea administrarii
ertapenemului. Pacientii cu insuficienta renala au risc mai mare de encefalopatie indusa de ertapenem, iar rezolutia poate fi prelungita.
Administrarea concomitenta cu acid valproic
Administrarea concomitenta de ertapenem si acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandata (vezi
pct. 4.5).
Expunere suboptimala
Pe baza datelor disponibile nu a putut fi exclus faptul ca in cateva cazuri de interventii chirurgicale cu durata mai mare de 4 ore, pacientii pot fi expusi la concentratii suboptimale de ertapenem si consecutiv, riscului unui potential esec al tratamentului. De aceea, este necesara precautie in asemenea cazuri mai putin intalnite.
Consideratii pentru administrarea la grupe speciale de pacienti
Experienta privind utilizarea ertapenemului in tratamentul infectiilor severe este limitata. In studiile clinice pentru tratamentul pneumoniei comunitare dobandite la adulti, 25 % dintre pacientii evaluati tratati cu ertapenem au avut forma severa a bolii (definita conform indexului de severitate al pneumoniei > III). In cadrul studiilor clinice pentru tratamentul infectiilor ginecologice acute la adulti, 26 % dintre pacientii evaluati tratati cu ertapenem au avut forma severa a bolii (definita in functie de temperatura ≥ 39°C si/sau bacteriemie); zece pacienti au avut bacteriemie. Dintre pacientii evaluati tratati cu ertapenem in cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul infectiilor intra-abdominale la adulti, 30 % au avut peritonita generalizata si 39 % au avut infectii cu alte localizari decat la nivelul apendicelui, inclusiv la nivelul stomacului, duodenului, intestinului subtire, colonului, vezicii biliare; a existat un numar redus de pacienti evaluabili care au fost inrolati cu scorul APACHE II ≥ 15 si eficacitatea la acesti pacienti nu a fost stabilita.
Nu a fost stabilita eficacitatea INVANZ in tratarea pneumoniei comunitare dobandite, datorata
Streptococcus pneumoniae care este rezistent la penicilina.
Nu a fost determinata eficacitatea ertapenemului in tratarea infectiilor piciorului diabetic cu osteomielita concomitenta.
Exista relativ putina experienta privind administrarea de ertapenem copiilor cu varsta sub doi ani.
Pentru aceasta grupa de varsta, trebuie acordata atentie deosebita in ceea ce priveste stabilirea sensibilitatii agentului (-tilor) infectiosi la ertapenem. Nu exista date privitoare la copiii cu varsta sub 3 luni.
Sodiu
Acest medicament contine aproximativ 137 mg sodiu per doza de 1,0 g, echivalent cu 6,85 % din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Interactiuni
Sunt putin probabile interactiunile cauzate de inhibitia clearance-ului medicamentelor mediat prin glicoproteina P sau mediat prin citocromul P (CYP) (vezi pct. 5.2).
In cazul administrarii concomitente de acid valproic si medicamente carbapenemice au fost raportate scaderi ale concentratiilor plasmatice ale acidului valproic, care pot sa ajunga sub intervalul terapeutic. Concentratiile plasmatice scazute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitenta de ertapenem si acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandata si trebuie avute in vedere tratamente antibacteriene sau anticonvulsivante alternative.
Sarcina
Nu s-au efectuat studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte privind sarcina, dezvoltarea embrio-fetala, nasterea sau dezvoltarea post-natala. Cu toate acestea, ertapenemul nu trebuie sa fie utilizat in timpul sarcinii decat daca beneficiul potential depaseste riscul posibil asupra fatului.
Alaptarea
Ertapenemul este excretat in laptele matern. Ca urmare a posibilelor reactii adverse la sugar, mamele
nu trebuie sa-si alapteze sugarii in timpul tratamentului cu ertapenem.
Fertilitatea
Nu exista studii adecvate si bine controlate referitoare la efectul administrarii de ertapenem asupra
fertilitatii la barbati si femei. Studiile non-clinice nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte in ceea ce priveste fertilitatea (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
INVANZ poate influenta capacitatea pacientilor de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati ca la utilizarea INVANZ au fost raportate ameteli si somnolenta (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Adulti
Numarul total de pacienti tratati cu ertapenem in cadrul studiilor clinice a fost de peste 2200, dintre care peste 2150 au primit o doza de 1 g ertapenem. S-au raportat reactii adverse (considerate de
investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20 % dintre pacientii tratati cu ertapenem. Tratamentul a fost intrerupt din cauza reactiilor adverse la 1,30 % dintre pacienti. Suplimentar, la 476 pacienti s-a administrat ertapenem in doza unica de 1 g anterior interventiei chirurgicale, intr-un studiu clinic pentru profilaxia infectiilor locale dupa interventia chirurgicala colorectala.
Pentru pacientii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului si al perioadei de observatie de 14 zile dupa intreruperea tratamentului au fost: diaree (4,80 %), complicatii la injectarea intravenoasa (4,50 %) si greata (2,80 %).
Pentru pacientii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator si ratele respective de incidenta ale acestora in timpul tratamentului si al perioadei de
observatie de 14 zile dupa intreruperea tratamentului au fost: cresteri ale valorilor concentratiilor
plasmatice de ALT (4,60 %), AST (4,60 %), fosfataza alcalina (3,80 %) si a numarului de trombocite (3,0 %).
Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani):
Numarul total de pacienti tratati cu ertapenem in cadrul studiilor clinice a fost de 384. Profilul global de siguranta este comparabil cu cel al pacientilor adulti. S-au raportat reactii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20,80 % din
pacientii tratati cu ertapenem. Tratamentul a fost intrerupt datorita reactiilor adverse la 0,50 % dintre pacienti.
Pentru pacientii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului si al perioadei de observatie de 14 zile dupa intreruperea tratamentului au fost: diaree (5,20 %) si durere la locul de injectare (6,10 %).
Pentru pacientii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator si ratele respective de incidenta ale acestora in timpul tratamentului si al perioadei de
observatie de 14 zile dupa intreruperea tratamentului au fost: scaderi ale numarului de neutrofile
(3,00 %) si cresteri ale valorilor concentratiilor plasmatice de ALT (2,90 %) si AST (2,80 %).
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
Pentru pacientii la care s-a administrat doar INVANZ, urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul tratamentului si al perioadei de observatie de 14 zile dupa intreruperea tratamentului:
Frecvente (mai mare sau egal decat 1/100 pana la mai mic decat 1/10); Mai putin frecvente (mai mare sau egal decat 1/1000 pana la mai mic de cat 1/100); Rare (mai mare sau egal decat 1/10000
pana la mai mic decat 1/1000); Foarte rare (mai mic decat 1/10000); Cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)
| Adulti cu varsta de 18 ani si peste | Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani) | |
| Infectii si infestari | Mai putin frecvente: Candidoza orala,candidoza, infectie fungica, enterocolita pseudomembranoasa, vaginita Rare:Pneumonie, dermatomicoza,infectia plagii postoperatorii, infectiatractului urinar | |
| Tulburari hematologice silimfatice | Rare: Neutropenie, trombocitopenie | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Rare: Alergie Cu frecventa necunoscuta: Anafilaxie incluzand reactiile anafilactoide | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Mai putin frecvente: Anorexie Rare: Hipoglicemie |
| Adulti cu varsta de 18 ani si peste | Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani) | |
| Tulburari psihice | Mai putin frecvente: Insomnie, stare confuzionala Rare: Agitatie, anxietate, depresie Cu frecventa necunoscuta: Alterarea statusului mintal (incluzandcomportament agresiv, delir,dezorientare, modificari ale statusuluimintal) | Cu frecventa necunoscuta:Stare mentala modificata(incluzand agresivitate) |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente: CefaleeMai putin frecvente: Ameteli,somnolenta, schimbarea gustului, crize convulsive (vezi pct. 4.4) Rare: Tremor, sincopaCu frecventa necunoscuta:Halucinatii, scaderea nivelului deconstienta, diskinezie, mioclonie, tulburari ale mersului, encefalopatie (vezi pct. 4.4) | Mai putin frecvente: Cefalee Cu frecventa necunoscuta: Halucinatii |
| Tulburari oculare | Rare: Tulburari la nivelul sclerei | |
| Tulburari cardiace | Mai putin frecvente: bradicardiesinusala Rare: Aritmie, tahicardie | |
| Tulburari vasculare | Frecvente: Complicatii la locul de injectare in vena, flebita/tromboflebitaMai putin frecvente: HipotensiunearterialaRare: Hemoragie, cresterea tensiunii arteriale | Mai putin frecvente: Bufeuri, hipertensiune arteriala |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Mai putin frecvente: Dispnee, disconfort faringian Rare: Congestie nazala, tuse,epistaxis, raluri/ronhus, respiratie zgomotoasa | |
| Tulburari gastro-intestinale | Frecvente: Diaree, greata, varsaturi Mai putin frecvente: Constipatie, regurgatie acida, gura uscata,dispepsie, durere abdominala Rare: Disfagie, incontinenta fecala, peritonita la nivelul pelvisuluiCu frecventa necunoscuta: patarea dintilor | Frecvente: Diaree Mai putin frecvente: Materiifecale decolorate, melena |
| Tulburari hepato-biliare | Rare: Colecistita, icter, tulburari hepatice | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Frecvente: Eruptii cutanate, prurit Mai putin frecvente: Eritem, urticarie Rare: Dermatita, descuamare, vasculita prin hipersensibilizareCu frecventa necunoscuta: Pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA), eruptie tranzitorie cutanata determinata de medicament cu eozinofilie si simptome sistemice(sindrom DRESS) | Frecvente: Dermatite de scutec Mai putin frecvente: Eritem, eruptii cutanate, petesii |
| Adulti cu varsta de 18 ani si peste | Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani) | |
| Tulburari musulo-scheletice si aletesutului conjunctiv | Rare: Crampe musculare, durere la nivelul umărului Cu frecventa necunoscuta: Slabiciune musculara | |
| Tulburari renale si alecailor urinare | Rare: Insuficienta renala, insuficienta renala acuta | |
| Conditii in legatura cusarcina, perioada puerperala si perinatala | Rare: Avort | |
| Tulburari ale aparatuluigenital si sanului | Rare: Hemoragie genitala | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Mai putin frecvente: Extravazare, astenie/fatigabilitate, febra, edem/tumefiere, durere la nivelultoraceluiRare: Induratie la locul injectarii,stare de rau | Frecvente: Durere la locul de injectare. Mai putin frecvente: Senzatiede arsura, prurit la locul injectarii, eritem la loculinjectarii si senzatie de caldura |
| Investigatii diagnostice | ||
| Biochimie | Frecvente: Cresteri ale valorilor concentratiei plasmatice de ALT, AST, fosfataza alcalinaMai putin frecvente: Cresteri ale valorilor concentratiei serice debilirubina totala, bilirubina directa, bilirubina indirecta, creatinina serica, uree, glucoza sericaRare: Scaderi ale valorilor concentratiei serice de bicarbonat, creatinina, potasiu; cresteri alevalorilor concentratiei serice de LDH, fosfor, potasiu | Frecvente: Cresteri ale valorilor concentratieiplasmatice de ALT si AST |
| Hematologie | Frecvente: Cresterea numarului de trombociteMai putin frecvente: Scaderi alenumarului de leucocite, trombocite, neutrofile segmentate, reducerea valorilor hemoglobinei si hematocritului; cresteri ale numaruluide eozinofile, cresterea timpuluipartial de tromboplastina activat, a timpului de protrombina, cresteri ale numarului de neutrofile segmentate side leucociteRare: Scaderi ale numarului de limfocite; cresteri ale numarului deneutrofile in banda, limfocite, metamielocite, monocite, mielocite; limfocite atipice | Comune: Scaderi alenumarului de neutrofile Mai putin frecvente: Cresteri ale numarului de trombocite, a timpului partial de tromboplastina activat, a timpului de protrombina, scaderi ale valorilor hemoglobinei |
| Adulti cu varsta de 18 ani si peste | Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani) | |
| Sumar de urina | Mai putin frecvente: Cresteri ale numarului de bacterii din urina, a numarului de leucocite din urina, a numarului de celule epiteliale si hematii din urina, fungi prezenti in urina Rare: Cresterea valorilorconcentratiei de urobilinogen | |
| Diverse | Mai putin frecvente: toxina Clostridioides difficile pozitiva |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu ertapenem. Este putin probabil supradozajul cu ertapenem. Administrarea intravenoasa de ertapenem, cu o doza zilnica de 3 g timp de 8 zile, la adultii voluntari sanatosi, nu a cauzat toxicitate semnificativa. In studiile clinice la adulti, administrarea inadecvata de pana la 3 g pe zi nu a dus la reactii adverse importante din punct de vedere clinic. In studiile clinice pediatrice, o singura doza administrata intravenos (i.v.) de 40 mg/kg pana la maxim 2 g nu a determinat toxicitate.
Cu toate acestea, in cazul unui supradozaj, tratamentul cu INVANZ trebuie intrerupt si trebuie administrat un tratament general de sustinere pana la eliminarea renala.
Ertapenemul poate fi eliminat intr-o anumita masura prin hemodializa (vezi pct 5.2); cu toate acestea, nu sunt disponibile informatii referitoare la utilizarea hemodializei ca metoda de tratare a supradozajului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Proprietati generale
Grupa farmacoterapeutica: Antibiotice pentru administrare sistemica, carbapeneme, codul ATC: J01DH03
Mecanism de actiune
Ertapenemul inhiba sinteza peretelui celular bacterian, dupa atasarea la proteinele de legare ale penicilinei (PBPs). La Escherichia coli, cea mai mare afinitate este pentru PBPs 2 si 3.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD)
Similar altor agenti antimicrobieni beta-lactamici, timpul in care concentratia plasmatica a ertapenemului depaseste CMI a organismelor infectante s-a dovedit a fi cel mai bine corelata cu
eficacitatea terapiei in studiile preclinice FC/FD.
Mecanism de rezistenta
Pentru speciile considerate a fi sensibile la ertapenem, rezistenta a fost mai putin frecventa in studiile de observatie din Europa. La culturile rezistente, rezistenta la alti agenti antibacterieni din clasa carbapenemului a fost detectata numai la unele dar nu la toate probele recoltate. Ertapenemul este efectiv stabil la hidrolizarea de catre majoritatea claselor de beta-lactamaze, inclusiv penicilinaze, cefalosporinaze si beta-lactamaze cu spectru extins, dar nu si la metalo-beta-lactamaze.
Stafilococii si enterococii rezistenti la meticilina sunt rezistenti la ertapenem, datorita lipsei de sensibilitate a PBP tinta; P. aeruginosa si alte bacterii non-fermentative sunt in general rezistente, probabil datorita penetrarii scazute si efluxului activ.
Rezistenta apare mai putin frecvent la Enterobacteriacee, iar ertapenemul este in general activ impotriva celor care prezinta beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE). Rezistenta poate fi totusi observata cand BLSE-urile sau alte beta-lactamaze potente (de exemplu, tipul AmpC) sunt corelate cu permeabilitatea membranara redusa, determinata de pierderea unuia sau mai multor pori de la nivelul membranei externe sau cu efluxul reglat la nivel inalt. Rezistenta poate aparea, de asemenea, prin achizitionarea de beta-lactamaze cu activitate semnificativa de hidrolizare a carbapenemului (de exemplu, metalo-beta-lactamaze de tip IMP, VIM sau KPC), desi acestea sunt rare.
Mecanismul de actiune al ertapenemului difera fata de alte clase de antibiotice, cum ar fi quinolonele, aminoglicozidele, macrolidele si tetraciclinele. Nu exista nicio baza propusa care sa justifice rezistenta incrucisata intre ertapenem si aceste substante. Cu toate acestea, microorganismele pot prezenta rezistenta la mai mult de o clasa de agenti antibacterieni atunci cand mecanismul este sau include impermeabilitate la unele componente si/sau o pompa de eflux.
Concentratii critice
Valorile critice ale CMI conform EUCAST sunt urmatoarele:
Enterobacterales: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
M. catarrhalis: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
Specii anaerobe Gram-negativ: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
Specii anaerobe Gram-pozitiv: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
Streptococi din grupul Viridans: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
Concentratii critice fara legatura cu speciile: S mai mic sau egal 0,5 mg/l si R mai mare decat 0,5 mg/l
(NB: Sensibilitatea stafilococilor la ertapenem este indicata de sensibilitatea la meticilina si
sensibilitatea streptococilor de grup A, B, C si G este indicata de sensibilitatea la benzilpenicilina)
Cei care prescriu medicamentul sunt informati ca trebuie sa consulte valorile critice pentru CMI valabile local, daca acestea sunt disponibile.
Sensibilitate microbiologica
Aerobe Gram-pozitiv:
Stafilococi sensibili la meticilina (inclusiv Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes
Specii frecvent sensibile:
Prevalenta rezistentei dobandite poate varia din punct de vedere geografic si temporal pentru speciile selectate si se recomanda cunoasterea informatiilor locale privitoare la rezistenta, mai ales cand se trateaza infectii severe. Grupuri localizate de infectie, datorate organismelor rezistente la carbapenem, au fost raportate in Uniunea Europeana. Informatiile de mai jos prezinta doar o indrumare aproximativa a probabilitatii ca microorganismele sa fie sau nu sensibile la ertapenem.
| Aerobe Gram-negativ: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis*Proteus vulgarisSerratia marcescens |
| Anaerobe:Specii de Clostridium (exclusiv C. difficile)* Specii de Eubacterium*Specii de Fusobacterium* Specii de Peptostreptococcus*Porphyromonas asaccharolytica*Specii de Prevotella* |
| Specii pentru care rezistenta dobandita poate reprezenta o problema: |
| Aerobe Gram-pozitive:Stafilococi rezistenti la meticilina +# |
| Anaerobe:Bacteroides fragilis si specii din Grupul B. fragilis* |
| Microrganisme cu rezistenta naturala |
| Aerobe Gram-pozitive:Corynebacterium jeikeiumEnterococi, inclusiv Enterococcus faecalis si Enterococcus faecium |
| Aerobe Gram-negative: Specii de Aeromonas Specii de Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophilia |
| Anaerobe:Specii de Lactobacillus |
| Altele:Specii de Chlamydia Specii de Mycoplasma Specii de Rickettsia Specii de Legionella |
* Activitatea a fost demonstrata satisfacator in cadrul studiilor clinice.
† Eficacitatea INVANZ in tratarea pneumoniei comunitare dobandite, determinata de Streptococcus pneumoniae
rezistent la penicilina, nu a fost stabilita.
+ frecventa rezistentei dobandite mai mare decat 50 % in unele State Membre.
# Stafilococii rezistenti la meticilina (inclusiv MRSA) sunt intotdeauna rezistenti la beta-lactamaze.
Informatii obtinute din studiile clinice
Eficacitatea in cadrul studiilor efectuate la copii si adolescenti
In cadrul studiilor randomizate, comparative, multicentrice, efectuate la pacientii cu varste intre 3 luni si 17 ani obiectivul principal a fost evaluarea sigurantei in administrare si secundar evaluarea eficacitatii ertapenemului la acest grup.
Procentul pacientilor cu raspuns clinic favorabil evaluat in cadrul vizitelor dupa tratament din
populatia clinica modificata ITT, este prezentat mai jos:
| Afectiune† | Vârstă | Ertapenem | Ceftriaxonă | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Pneumonie comunitara dobandita (PCD) | 3 la 23 luni | 31/35 | 88,60 | 13/13 | 100,00 |
| 2 la 12 ani | 55/57 | 96,50 | 16/17 | 94,10 | |
| 13 la 17 ani | 3/3 | 100,00 | 3/3 | 100,00 | |
| Afectiune | Vârstă | Ertapenem | Ticarcilina/clavulanat | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Infectii intra-abdominale (IIA) | 2 la 12 ani | 28/34 | 82,40 | 7/9 | 77,80 |
| 13 la 17 ani | 15/16 | 93,80 | 4/6 | 66,70 | |
| Infectii pelviene acute(IAP) | 13 la 17 ani | 25/25 | 100,00 | 8/8 | 100,00 |
† Sunt inclusi 9 pacienti din grupul care a primit ertapenem (7 cu CAP si 2 cu IAI), 2 pacienti din grupul care a primit ceftriaxona (2 CAP) si 1 pacient cu IAI din grupul care a primit ticarcilina/clavulanat, cu bacteriemie secundara la inceputul studiului.
Proprietati farmacocinetice
Concentratia plasmatica
Valoarea medie a concentratiei plasmatice a ertapenemului, dupa administrare unica prin perfuzie
intravenoasa de 30 minute a unei doze de 1 g la adulti tineri sanatosi (cu varsta cuprinsa intre 25 si 45 ani) a fost de 155 micrograme/ml (Cmax) la 0,50 ore dupa administrare (la terminarea perfuzarii), 9 micrograme/ml la 12 ore dupa administrarea dozei si 1 microgram/ml la 24 ore dupa doza.
Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a ertapenemului la adulti creste aproximativ proportional cu doza, in intervalul 0,50 - 2 g.
Nu exista acumulari de ertapenem la adulti dupa administrare intravenoasa de doze multiple, intre 0,50 si 2 g zilnic.
Valoarea medie a concentratiei plasmatice a ertapenemului, dupa administrare unica prin perfuzie intravenoasa de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (pana la doza maxima de 1 g) la pacienti cu varste intre 3 si 23 luni, a fost de 103,80 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore dupa administrare (la terminarea perfuzarii), 13,50 micrograme/ml la 6 ore dupa administrarea dozei si 2,50 micrograme/ml la 12 ore dupa doza.
Valoarea medie a concentratiei plasmatice a ertapenemului, dupa administrare unica prin perfuzie
intravenoasa de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (pana la doza maxima de 1 g) la pacienti cu varste
intre 2 si 12 ani, a fost de 113,20 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore dupa administrare (la terminarea perfuzarii), 12,80 micrograme/ml la 6 ore dupa administrarea dozei si 3,00 micrograme/ml la 12 ore dupa doza.
Valoarea medie a concentratiei plasmatice a ertapenemului, dupa administrare unica prin perfuzie
intravenoasa de 30 minute a unei doze de 20 mg/kg (pana la doza maxima de 1 g) la pacienti cu varste
intre 13 si 17 ani, a fost de 170,40 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore dupa administrare (la terminarea perfuzarii), 7,00 micrograme/ml la 12 ore dupa administrarea dozei si 1,10 micrograme/ml la 24 ore dupa doza.
Valoarea medie a concentratiei plasmatice a ertapenemului, dupa administrare unica prin perfuzie intravenoasa de 30 minute a unei doze de 1 g la 3 pacienti cu varste intre 13 - 17 ani a fost de 155,90 micrograme/ml (Cmax) la 0,50 ore dupa administrare (la terminarea perfuzarii) si
6,20 micrograme/ml la 12 ore dupa administrarea dozei.
Distributie
Ertapenemul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice umane. La adultii tineri sanatosi (cu varsta cuprinsa intre 25 si 45 ani), legarea ertapanemului de proteine scade pe masura ce concentratia plasmatica creste, de la o legare de aproximativ 95 % la o concentratie plasmatica < 50 micrograme/ml, pana la o legare de aproximativ 92 % la o concentratie plasmatica de aproximativ 155 micrograme/ml (concentratia medie realizata la terminarea perfuzarii, dupa o doza intravenoasa de 1 g).
Volumul de distributie (Vdss) al ertapenemului la adulti este de aproximativ 8 litri (0,11 litri/kg), aproximativ 0,20 litri/kg la copii cu varste intre 3 luni si 12 ani si de aproximativ 0,16 litri/kg la copii cu varste intre 13 si 17 ani.
Concentratia de ertapenem realizata la adult, in lichidul flictenular, la fiecare loc de recoltare, in cea de-a treia zi de administrare a dozei intravenoase de 1 g/zi a indicat un raport dintre ASC in lichidul flictenular si ASC plasmatica de 0,61.
Studiile in vitro indica faptul ca ertapenemul are un efect redus asupra legarii de proteinele plasmatice a unor medicamente cunoscute a se lega mult de aceste proteine (warfarina, etinil estradiol si noretindrona). Modificarea nivelului de legare a fost < 12 % la concentratia plasmatica maxima a ertapenemului atinsa dupa o doza de 1 g. In vivo, probenecidul (500 mg la fiecare 6 ore) a scazut fractia de legare a ertapenemului in plasma la terminarea perfuzarii, la subiectii care au primit o singura doza intravenoasa de 1 g, de la aproximativ 91 % pana la 87 %. Efectele acestei modificari
sunt anticipate a fi tranzitorii. Este putin probabil sa apara interactiuni semnificative din punct de vedere clinic datorate inlocuirii unui alt medicament de catre ertapenem sau inlocuirii ertapenemului cu un alt medicament.
Studiile in vitro indica faptul ca ertapenemul nu inhiba transportul digoxinei sau vinblastinei mediat de
glicoproteina P, iar ertapenemul nu este un substrat pentru transportul mediat de glicoproteina P.
Metabolizare
La adultii tineri sanatosi (cu varsta cuprinsa intre 23 si 49 ani), dupa administrarea intravenoasa a
ertapenemului marcat radioactiv in doza de 1 g, radioactivitatea plasmatica este in principal determinata de ertapenem (94 %). Principalul metabolit al ertapenemului este derivatul cu inelul deschis format prin hidroliza mediata de dehidropeptidaza I a inelului beta-lactamic.
Studiile in vitro asupra microzomilor din ficatul uman indica faptul ca ertapenemul nu inhiba
metabolismul mediat de oricare dintre cele 6 principale izoenzime ale CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 si 3A4.
Eliminare
Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 1 g ertapenem marcat radioactiv, la adulti tineri sanatosi (cu varsta cuprinsa intre 23 si 49 ani) , aproximativ 80 % se regaseste in urina, iar 10 % in materiile fecale. Din procentul de 80 % regasit in urina, aproximativ 38 % este excretat ca ertapenem nemodificat si aproximativ 37 % ca metabolit cu inel deschis.
La adultii tineri sanatosi (cu varsta cuprinsa intre 18 si 49 ani) si la pacientii cu varste intre 13 si 17 ani,
carora li s-a administrat o doza intravenoasa de 1 g, timpul mediu de injumatatire plasmatica este de 4 ore. Timpul mediu de injumatatire plasmatica la copiii cu varste intre 3 luni si 12 ani este de aproximativ 2,5 ore. Concentratia medie de ertapenem din urina depaseste 984 micrograme/ml in perioada de 0-2 ore dupa administrare si 52 micrograme/ml in perioada de 12-24 ore dupa
administrare.
Grupe speciale de pacienti
Sex
Concentratiile plasmatice ale ertapenem sunt comparabile la barbati si femei.
Varstnici
Concentratia plasmatica dupa administrarea intravenoasa a unor doze de ertapenem de 1 si 2 g este usor mai mare (aproximativ 39 % si respectiv 22 %) la adulti varstnici sanatosi (≥ 65 ani) fata de adultii tineri (< 65). In lipsa unei insuficiente renale severe, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.
Copii si adolescenti
Concentratia plasmatica de ertapenem este comparabila la adulti si copii cu varste cuprinse intre 13 si 17 ani, dupa administrarea intravenoasa a unei doze zilnice de 1 g.
Dupa administrarea dozei de 20 mg/kg (pana la doza maxima de 1 g), valorile parametrilor farmacocinetici la pacientii cu varste cuprinse intre 13 si 17 ani au fost in general comparabile cu cele ale adultilor tineri sanatosi. Pentru a obtine o estimare a datelor farmacocinetice pentru cazul in care toti pacientii din acest grup ar fi primit o doza de 1 g, datele farmacocinetice au fost calculate prin ajustarea la doza de 1 g, presupunand o evolutie lineara.Comparatia rezultatelor indica faptul ca o doza zilnica de 1 g ertapenem realizeaza un profil farmacocinetic comparabil intre pacientii cu varste cuprinse intre 13 si 17 ani si adulti. Raporturile (13-17 ani/adulti) pentru ASC, concentratia la terminarea perfuzarii si concentratia la jumatatea intervalului de administrare a dozei au fost de 0,99, 1,20, si respectiv 0,84.
Concentratia plasmatica la jumatatea intervalului de administrare a dozei dupa o singura doza intravenoasa de ertapenem de 15 mg/kg la pacienti cu varste intre 3 luni si 12 ani este comparabila cu concentratia plasmatica la jumatatea intervalului de administrare a dozei dupa o doza intravenoasa zilnica de 1 g la adulti (vezi Concentratia plasmatica). Clearance-ul plasmatic al ertapenemului (ml/min si kg) la pacienti cu varste intre 3 luni si 12 ani este de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu cel la adulti. Dupa administrarea dozei de 15 mg/kg valoarea ASC si concentratia plasmatica la jumatatea intervalului de administrare a dozei la pacientii cu varste intre 3 luni si 12 ani au fost comparabile cu cele ale adultilor tineri sanatosi care au primit intravenos o doza de 1 g ertapenem.
Insuficienta hepatica
Nu a fost stabilita farmacocinetica ertapenemului la pacientii cu insuficienta hepatica. Datorita metabolizarii hepatice limitate a ertapenemului, nu este de asteptat ca farmacocinetica acestuia sa fie afectata de insuficienta hepatica. De aceea, nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica.
Insuficienta renala
Dupa o singura doza intravenoasa de 1 g de ertapenem administrata la adulti, ASC pentru ertapenemul total (legat si nelegat) si pentru ertapenemul nelegat sunt similare la pacientii cu insuficienta renala usoara (Clcr 60 pana la 90 ml/min si 1,73 m2) comparativ cu subiectii sanatosi (cu varste
intre 25 si 82 ani). ASC pentru ertapenemul total si ertapenemul nelegat la pacientii cu insuficienta renala moderata (Clcr 31 pana la 59 ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 1,5 si respectiv 1,8 ori prin comparatie cu subiectii sanatosi. ASC pentru ertapenemul total si ertapenemul nelegat la
pacientii cu insuficienta renala severa (Clcr 5 pana la 30 ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 2,6 si respectiv 3,4 ori comparativ cu subiectii sanatosi. ASC pentru ertapenemul total si ertapenemul nelegat la pacientii care necesita hemodializa sunt mai mari de aproximativ 2,9 si respectiv 6,0 ori intre sedintele de dializa, comparativ cu subiectii sanatosi. Dupa administrarea unei singure doze intravenoase de 1 g imediat anterior sedintei de hemodializa, aproximativ 30 % din doza este recuperata in lichidul dializat. Nu exista date privitoare la copiii care sufera de insuficienta renala.
Nu sunt disponibile date suficiente privitoare la siguranta si eficacitatea administrarii ertapenemului la pacientii cu insuficienta renala avansata care necesita hemodializa, pentru a se putea recomanda o doza. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienti.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, , toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si
toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii. La sobolanii care au primit doze mari de ertapenem s-a inregistrat, totusi, scaderea numarului de neutrofile, care nu a fost considerat a fi o problema de siguranta semnificativa.
Nu s-au efectuat studii pe termen lung asupra animalelor pentru a evalua potentialul carcinogen al ertapenemului.