Indicatii
INVEGA este indicat in tratamentul schizofreniei la adulti si adolescenti cu vsrsta de 15 ani si peste. INVEGA este indicat pentru tratamentul tulburarilor schizoafective la adulti.
Dozaj
Doze
Schizofrenie (adulti)
Doza recomandata de INVEGA pentru tratamentul schizofreniei la adulti este de 6 mg, o data pe zi, administrata dimineata. Nu este necesara titrarea initiala a dozei. Unii pacienti pot beneficia de doze mai mici sau mai mari in limitele recomandate, de 3 mg psna la 12 mg, o data pe zi. Ajustarea dozelor, daca este indicata, trebuie sa se faca numai dupa reevaluarea clinica. Csnd sunt indicate cresteri ale dozei, se recomanda cresteri de 3 mg pe zi si, in general, la intervale mai mari de 5 zile.
Tulburare schizoafectiva (adulti)
Doza recomandata de INVEGA pentru tratamentul tulburarii schizoafective la adulti este de 6 mg, o data pe zi, administrata dimineata. Nu este necesara titrarea initiala a dozei. Unii pacienti pot beneficia de doze mai mari in limitele recomandate de 6 mg psna la 12 mg, o data pe zi. Ajustarea dozelor, daca este indicata, trebuie sa se faca numai dupa reevaluarea clinica. Csnd sunt indicate cresteri ale dozei, se recomanda cresteri de 3 mg pe zi si, in general, la intervale mai mari de 4 zile.
Trecerea la alte medicamente antipsihotice
Nu exista date colectate in mod sistematic care sa se refere in mod specific la trecerea pacientilor de la INVEGA la alte medicamente antipsihotice. Din cauza profilelor farmacodinamice si farmacocinetice diferite ale medicamentelor antipsihotice, este necesara supravegherea medicala atunci csnd trecerea la un alt medicament antipsihotic este considerata adecvata din punct de vedere medical.
Vsrstnici
Recomandarile de dozaj pentru pacientii vsrstnici cu functie renala normala (≥ 80 ml/min) sunt aceleasi ca pentru adultii cu functie renala normala. Totusi, deoarece pacientii vsrstnici pot prezenta o diminuare a functiei renale, pot fi necesare ajustari ale dozei in functie de starea functiei renale a acestora (vezi mai jos Insuficienta renala). INVEGA trebuie utilizat cu precautie la pacientii vsrstnici cu dementa si cu factori de risc pentru accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4). Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea utilizarii INVEGA la pacientii cu vsrsta > 65 de ani cu tulburari schizoafective.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Deoarece INVEGA nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica severa, se recomanda prudenta la acesti pacienti.
Insuficienta renala
Pentru pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei ≥ 50 si mai putin de 80 ml/min), doza initiala recomandata de INVEGA este de 3 mg o data pe zi. Doza poate fi crescuta la 6 mg o data pe zi pe baza raspunsului clinic si tolerabilitatii.
Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata psna la severa (clearance-ul creatininei ≥ 10 si mai putin de 50 ml/min), doza initiala recomandata de INVEGA este de 3 mg la interval de 2 zile care poate fi crescuta la 3 mg o data pe zi, dupa reevaluare clinica. Deoarece INVEGA nu a fost studiat la pacientii cu clearance-ul creatininei sub 10 ml/min, utilizarea sa nu se recomanda la acesti pacienti.
Copii si adolescenti
Schizofrenie: Doza initiala recomandata de INVEGA in tratamentul schizofreniei la adolescenti cu vsrsta de 15 ani si peste este de 3 mg, o data pe zi, administrata dimineata.
Adolescenti cu o greutate corporala mai putin de 51 kg: doza zilnica maxima recomandata de INVEGA este de 6 mg.
Adolescenti cu o greutate corporala ≥ 51 kg: doza zilnica maxima recomandata de INVEGA este de 12 mg.
Ajustarea dozelor, daca este indicata, trebuie sa se faca numai dupa reevaluarea clinica, in functie de necesitatile individuale ale fiecarui pacient. Atunci csnd sunt indicate cresteri ale dozei, se recomanda cresteri de 3 mg/zi si, in general, la intervale 5 zile sau mai mari. Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea utilizarii INVEGA in tratamentul schizofreniei la adolescenti cu vsrsta cuprinsa intre 12 si 14 ani. Datele disponibile actualmente sunt prezentate la punctele 4.8 si 5.1 dar nu se pot face recomandari privind doza. Nu exista o utilizare relevanta a INVEGA la copii si adolescenti cu vsrsta mai mica de 12 ani.
Tulburare schizoafectiva: Nu au fost studiate sau stabilite siguranta si eficacitatea utilizarii INVEGA in tratamentul tulburarii schizoafective la pacienti cu vsrsta cuprinsa intre 12 si 17 ani. Nu exista o utilizare relevanta a INVEGA la copii si adolescenti cu vsrsta mai mica de 12 ani.
Alte grupe speciale de pacienti
Nu este recomandata nicio ajustare a dozei pe baza sexului, apartenentei etnice sau statutului de fumator.
Mod de administrare
INVEGA se administreaza pe cale orala. Comprimatele INVEGA trebuie inghitite intregi, cu lichide, si nu trebuie mestecate, impartite sau zdrobite. Substanta activa este continuta intr-un invelis neabsorbabil conceput sa elibereze substanta activa intr-un ritm controlat. invelisul comprimatului, impreuna cu componentele insolubile ale nucleului, sunt eliminate din organism; pacientii nu trebuie sa se ingrijoreze daca observa ocazional in scaunul lor ceva ce seamana cu un comprimat.
Administrarea INVEGA trebuie standardizata in relatie cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2). Pacientul trebuie instruit sa utilizeze INVEGA fie intotdeauna in conditii de repaus alimentar, fie intotdeauna cu micul dejun si sa nu alterneze intre administrarea in conditii de repaus alimentar si administrarea in timpul mesei.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, risperidona, sau la oricare dintre excipienti, prezentati la pct. 6.1.
Atentionari
Pacientii cu tulburare schizoafectiva tratati cu paliperidona trebuie sa fie monitorizati cu atentie pentru a identifica posibila transformare a simptomelor maniacale in simptome depresive.
Intervalul QT
Este necesara prudenta csnd INVEGA este prescris la pacienti cunoscuti cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit, precum si la utilizarea concomitenta cu alte medicamente despre care se crede ca prelungesc intervalul QT.
Sindromul neuroleptic malign
La utilizarea paliperidonei, a fost raportata aparitia sindromului neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculara, labilitate vegetativa, alterarea starii de constienta si concentratii plasmatice crescute de creatinfosfokinaza. Semnele clinice suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca un pacient prezinta semne sau simptome care indica SNM trebuie intrerupte toate antipsihoticele, inclusiv INVEGA.
Diskinezia tardiva/simptome extrapiramidale
Medicamentele cu proprietati de antagonist al receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea diskineziei tardive caracterizata prin miscari involuntare, ritmice, predominant ale limbii si/sau ale fetei. Daca apar semne si simptome ale diskineziei tardive, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv INVEGA.
Precautia este justificata la pacientii la care se administreaza concomitent atst psihostimulante (de ex. metilfenidat), cst si paliperidona, deoarece pot aparea simptome extrapiramidale atunci csnd se ajusteaza unul sau ambele medicamente. Se recomanda retragerea treptata a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5).
Leucopenie, neutropenie si agranulocitoza
in cazul utilizarii medicamentelor antipsihotice, inclusiv INVEGA, s-au raportat cazuri de leucopenie, neutropenie si agranulocitoza. in perioada de supraveghere de dupa punerea pe piata, agranulocitoza s-a raportat foarte rar (mai putin de 1/10000 pacienti). Pacientii cu antecedente de scadere clinic semnificativa a numarului de leucocite sau cu leucopenie/neutropenie indusa de medicamente trebuie monitorizati pe perioada primelor luni de tratament si trebuie avuta in vedere intrereuperea tratamentului cu INVEGA la primul semn de scadere clinic semnificativa a numarului de leucocite, in absenta altor factori cauzatori. Pacientii cu neutropenie clinic semnificativa trebuie monitorizati cu atentie pentru prezenta febrei sau a altor semne si simptome de infectie si trebuie tratati cu promptitudine daca apar astfel de semne sau simptome. La pacientii cu neutropenie severa (numarul absolut de neutrofile mai putin de 1 × 109/l) trebuie sa se intrerupa tratamentul cu INVEGA si trebuie urmarit numarul de leucocite psna la recuperare.
Hiperglicemia si diabetul zaharat
in timpul tratamentului cu paliperidona s-au raportat hiperglicemie, diabet zaharat si exacerbarea diabetului zaharat preexistent. in unele cazuri, s-a raportat o crestere anterioara a greutatii corporale care poate fi un factor predispozant. A fost raportata foarte rar asocierea cu cetoacidoza si rar asocierea cu coma diabetica. Se recomanda monitorizarea corespunzatoare in concordanta cu ghidurile privind medicamentele antipsihotice utilizate. Pacientii tratati cu oricare medicament antipsihotic atipic, inclusiv cu INVEGA, trebuie monitorizati pentru aparitia simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie si slabiciune), iar pacientii cu diabet zaharat trebuie monitorizati regulat pentru a observa agravarea controlului glicemic.
Crestere ponderala
in cazul utilizarii INVEGA a fost raportata crestere ponderala semnificativa. Greutatea trebuie masurata in mod regulat.
Hiperprolactinemia
Studiile pe culturi de tesut sugereaza ca prolactina poate stimula cresterea celulara in cazul tumorilor mamare umane. Desi psna in prezent in studiile clinice si epidemiologice nu s-a demonstrat o asociere clara cu administrarea de antipsihotice, la pacientii cu istoric medical relevant se recomanda precautie. Paliperidona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu posibile tumori dependente de prolactina.
Hipotensiunea arteriala ortostatica
Paliperidona poate induce hipotensiune arteriala ortostatica la unii pacienti pe baza activitatii sale alfa- blocante. Pe baza datelor colectate din trei studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 saptamsni, cu doza fixa, efectuate cu INVEGA (3, 6, 9 si 12 mg), hipotensiunea arteriala ortostatica a fost raportata de 2,5% dintre subiectii tratati cu INVEGA, comparativ cu 0,8% dintre subiectii la care s-a administrat placebo. INVEGA trebuie utilizat cu precautie la pacientii cunoscuti cu boli cardiovasculare (de exemplu insuficienta cardiaca, infarct miocardic sau ischemie miocardica, tulburari de conducere), boli cerebrovasculare sau stari clinice care predispun pacientul la hipotensiune arteriala (de exemplu deshidratare si hipovolemie).
Crizele convulsive
INVEGA trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de crize convulsive sau alte stari clinice cu potential de scadere a pragului de declansare a crizelor.
Potentialul de obstructie gastro-intestinala
Deoarece comprimatul de INVEGA este nedeformabil si nu-si modifica in mod apreciabil forma in tractul gastro-intestinal, INVEGA nu trebuie administrat in mod obisnuit la pacienti cu stenoze gastro- intestinale severe preexistente (patologice sau iatrogene) sau la pacientii cu disfagie ori cu dificultati semnificative in inghitirea comprimatelor. Au fost raportari rare de simptome obstructive, la pacientii cu stricturi cunoscute, in asociere cu ingestia de medicamente in forme farmaceutice cu eliberare controlata, nedeformabile. Datorita formei farmaceutice, cu eliberare controlata, INVEGA trebuie utilizat numai la pacientii care sunt capabili sa inghita comprimatul intreg.
Situatiile clinice cu scurtarea timpului de tranzit gastro-intestinal
Situatiile clinice care duc la scurtarea timpului de tranzit gastro-intestinal, de exemplu boli asociate cu diaree cronica severa, pot avea ca rezultat o absorbtie redusa a paliperidonei.
Insuficienta renala
Concentratiile plasmatice de paliperidona sunt crescute la pacientii cu insuficienta renala si, de aceea, poate fi necesara ajustarea dozei la unii pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2). Nu sunt disponibile date referitoare la pacientii cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. Paliperidona nu trebuie utilizata la pacientii cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
Insuficienta hepatica
Nu sunt disponibile date referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa C in clasificarea Child-Pugh). Se recomanda prudenta daca paliperidona este utilizata la acesti pacienti.
Pacientii vsrstnici cu dementa
INVEGA nu a fost studiat la pacientii vsrstnici cu dementa. Experienta csstigata cu risperidona este considerata valabila si pentru paliperidona.
Mortalitate generala
intr-o meta-analiza a 17 studii clinice controlate, pacientii vsrstnici cu dementa tratati cu altemedicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidona, aripiprazol, olanzapina si quetiapina au avut un risc crescut de mortalitate in comparatie cu placebo. in cazul celor tratati cu risperidona, mortalitatea a fost de 4% in comparatie cu 3,1% pentru placebo.
Reactii adverse cerebrovasculare
Un risc crescut de aproximativ 3 ori de aparitie a reactiilor adverse cerebrovasculare a fost observat in studiile clinice randomizate, controlate placebo, la bolnavi cu dementa carora li s-au administrat unele medicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidona, aripiprazol si olanzapina. Mecanismul responsabil de acest risc crescut este necunoscut. INVEGA trebuie utilizat cu precautie la pacientii vsrstnici cu dementa care prezinta factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.
Boala Parkinson si dementa cu corpi Lewy
Medicii trebuie sa evalueze riscurile posibile fata de beneficiile asteptate csnd prescriu INVEGA pacientilor cu boala Parkinson sau dementa cu corpi Lewy (DCL) pentru ca ambele grupuri pot avea un risc crescut de aparitie a sindromului neuroleptic malign, precum si o sensibilitate crescuta la medicamente antipsihotice. Manifestarile acestei sensibilitati crescute pot cuprinde confuzia, sedarea, instabilitatea posturala cu caderi frecvente, adaugate simptomelor extrapiramidale.
Priapismul
S-a raportat ca medicamentele antipsihotice (inclusiv risperidona) cu efecte blocante alfa-adrenergice induc priapism. in cursul supravegherii dupa punerea pe piata, priapismul a fost, de asemenea, raportat in cazul utilizarii paliperidonei, care este metabolitul activ al risperidonei. Pacientii trebuie informati sa solicite de urgenta asistenta medicala, daca priapismul nu s-a remis in decurs de 3-4 ore.
Reglarea temperaturii corporale
O alterare a capacitatii organismului de a reduce temperatura corporala centrala a fost atribuita medicamentelor antipsihotice. Se recomanda o atentie corespunzatoare csnd INVEGA se prescrie pacientilor care vor fi expusi situatiilor care pot contribui la o temperatura corporala centrala crescuta, de exemplu exercitiul fizic intens, expunerea la caldura excesiva, administrarea concomitenta de medicamente cu activitate anticolinergica sau deshidratarea.
Tromboembolismul venos
in utilizarea medicamentelor antipsihotice s-au raportat cazuri de tromboembolism venos (TEV). Deoarece pacientii tratati cu medicamente antipsihotice au adesea factori de risc dobsnditi pentru TEV, toti factorii de risc pentru TEV trebuie identificati inainte si in cursul tratamentului cu INVEGA si trebuie luate masuri de profilaxie.
Efectul antiemetic
Un efect antiemetic a fost observat in studiile preclinice cu paliperidona. Daca apare la om, acest efect poate masca semne si simptome de supradozaj cu unele medicamente sau ale unor situatii clinice precum obstructia intestinala, sindromul Reye si tumorile cerebrale.
Copii si adolescenti
Efectul sedativ al INVEGA trebuie monitorizat cu atentie la aceasta categorie de pacienti. Modificarea orei de administrare a INVEGA poate imbunatati impactul sedarii asupra pacientului.
Din cauza efectelor potentiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra cresterii si maturizarii sexuale la adolescenti, trebuie luata in considerare evaluarea clinica periodica a statusului endocrin, inclusiv, masurarea inaltimii, greutatii, maturizarii sexuale, monitorizarea menstruatiei si alte efecte posibile asociate prolactinei.
in timpul tratamentului cu INVEGA trebuie de asemenea efectuat un examen regulat pentru depistarea simptomelor extrapiramidale si a altor tulburari de miscare.
Pentru recomandari specifice legate de dozaj la copii si adolescenti vezi pct. 4.2. Sindrom de iris flasc intraoperator
Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat in timpul interventiilor chirurgicale pentru cataracta la unii pacienti aflati sub tratament cu blocante alfa 1a-adrenergice, precum INVEGA (vezi pct. 4.8).
SIFI poate duce la cresterea complicatiilor oculare in timpul interventiei chirurgicale si post-operator. Medicul oftalmolog chirurg trebuie anuntat inaintea interventiei chirurgicale despre utilizarea actuala sau in antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1a-adrenergice. Nu a fost stabilit potentialul beneficiu al intreruperii tratamentului cu blocante alfa 1a-adrenergice, inaintea interventiei chirurgicale pentru cataracta si este necesara punerea in balanta a riscului intreruperii medicatiei antipsihotice.
Excipienti
Continutul in lactoza (se refera numai la comprimatele de 3 mg)
Pacientii care sufera de probleme ereditare de intoleranta la galactoza, de deficit de lactaza Lapp sau absorbtie defectuoasa a glucozei si galactozei nu trebuie sa ia acest medicament.
Continutul de sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Se recomanda prudenta la prescrierea INVEGA cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT, de exemplu antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidina, disopiramida) si antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodarona, sotalolul) unele antihistaminice, alte medicamente antipsihotice si unele antimalarice (de exemplu mefloquina).
Potentialul INVEGA de a influenta modul de actiune al altor medicamente
Nu se anticipeaza ca paliperidona sa determine interactiuni farmacocinetice importante cu medicamente care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P-450. Studiile in vitro arata ca paliperidona nu este un inductor al activitatii CYP1A2.
Datorita efectelor principale ale paliperidonei asupra activitatii SNC (vezi pct. 4.8), INVEGA trebuie utilizat cu prudenta in asociere cu alte medicamente care actioneaza la nivel central, de exemplu anxiolitice, cele mai multe antipsihotice, hipnotice, opiacee etc. ori cu alcoolul etilic.
Paliperidona poate antagoniza efectul produs de levodopa si alti agonisti dopaminergici. Daca aceasta asociere este considerata necesara, in mod deosebit in stadiul final al bolii Parkinson, atunci trebuie prescrisa cea mai mica doza eficace din fiecare tratament.
Datorita potentialului de a induce hipotensiune arteriala ortostatica (vezi pct. 4.4), un efect aditiv poate fi observat csnd INVEGA este administrat cu alte medicamente care au acest potential, de exemplu alte antipsihotice, antidepresive triciclice.
Se recomanda prudenta daca paliperidona este asociata cu alte medicamente recunoscute ca scad pragul de declansare al crizelor convulsive (de exemplu fenotiazine sau butirofenone, clozapina, antidepresive triciclice sau ISRS, tramadol, mefloquina etc).
Chiar daca nu au fost efectuate studii asupra interactiunii dintre INVEGA si litiu, este putin probabila aparitia unei interactiuni farmacocinetice intre acestea.
Administrarea concomitenta a 12 mg INVEGA, o data pe zi, cu valproatul de sodiu comprimate cu eliberare prelungita (500 mg psna la 2000 mg, o data pe zi) nu a afectat farmacocinetica starii de echilibru a valproatului de sodiu. Administrarea concomitenta a INVEGA cu valproatul de sodiu comprimate cu eliberare prelungita a crescut expunerea la paliperidona (vezi mai jos).
Potentialul altor medicamente de a influenta modul de actiune al INVEGA
Studiile in vitro indica faptul ca CYP2D6 si CYP3A4 pot fi implicate intr-un grad minim in metabolizarea paliperidonei, dar nu exista niciun indiciu, nici in vitro, nici in vivo, ca aceste izoenzime joaca un rol semnificativ in metabolizarea paliperidonei. Administrarea concomitenta de INVEGA cu paroxetina, un puternic inhibitor al CYP2D6, nu a aratat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii paliperidonei. Studiile in vitro au demonstrat ca paliperidona este un substrat pentru glicoproteina P (P-gp).
Administrarea concomitenta de INVEGA o data pe zi cu carbamazepina 200 mg de doua ori pe zi a produs o scadere de aproximativ 37% a Cmax si ASC medii ale paliperidonei la starea de echilibru. Aceasta scadere este determinata, intr-o masura substantiala, de o crestere de 35% a clearance-ului renal, probabil ca rezultat al unei inductii a P-gp renale de catre carbamazepina. O scadere minora a cantitatii de substanta activa excretata nemodificata in urina sugereaza existenta unui efect redus asupra metabolizarii prin intermediul CYP sau biodisponibilitatii paliperidonei in cursul administrarii concomitente cu carbamazepina. Reduceri mai mari ale concentratiilor plasmatice de paliperidona ar putea apare la doze mai mari de carbamazepina. La initierea tratamentului cu carbamazepina, doza de INVEGA trebuie re-evaluata si, daca este necesar, marita. Invers, la intreruperea tratamentului, doza de INVEGA trebuie re-evaluata si, daca este necesar, redusa. Sunt necesare 2-3 saptamsni pentru a obtine inductia completa si la intreruperea administrarii inductorului efectul se stinge intr-o perioada similara. Alte medicamente sau preparate fitoterapeutice care sunt inductori, de exemplu rifampicina si sunatoarea (Hypericum perforatum) pot avea efecte similare asupra paliperidonei.
Medicamentele care modifica durata tranzitului gastro-intestinal pot afecta absorbtia paliperidonei, de exemplu metoclopramida.
Administrarea concomitenta a unei doze unice de INVEGA 12 mg cu valproat de sodiu comprimate cu eliberare prelungita (doua comprimate de 500 mg, o data pe zi) a dus la o crestere de aproximativ 50% a Cmax si ASC a paliperidonei. Trebuie luata in considerare, dupa o evaluare clinica, diminuarea dozei de INVEGA csnd acesta este administrat concomitent cu valproatul de sodiu.
Utilizarea concomitenta de INVEGA cu risperidona
Utilizarea concomitenta de INVEGA cu risperidona nu este recomandata, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei si asocierea celor doua poate duce la o expunere suplimentara la paliperidona.
Utilizarea concomitenta a INVEGA cu psihostimulante
Utilizarea concomitenta a psihostimulantelor (de ex. metilfenidat) impreuna cu paliperidona poate duce la simptome extrapiramidale atunci csnd este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate rezultate din utilizarea paliperidonei in cursul sarcinii.
Paliperidona nu a fost teratogena in studiile la animale, dar au fost observate alte tipuri de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nou-nascutii expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv paliperidona) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, incluzsnd simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, insuficienta respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie. INVEGA nu trebuie utilizat in cursul sarcinii, decst csnd este absolut necesar. Daca intreruperea tratamentului in cursul sarcinii este necesara, aceasta nu trebuie facuta brusc.
Alaptare
Paliperidona este excretata in lapte in cantitate suficienta pentru a produce efecte la sugar, atunci csnd este administrata in doze terapeutice la mama. INVEGA nu trebuie utilizat in cursul alaptarii.
Fertilitate
Nu au fost observate efecte relevante in studiile non-clinice.
Condus auto
Paliperidona poate avea o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje determinata de posibilele reactii adverse oculare si la nivelul sistemului nervos (vezi pct.
4.8). De aceea, pacientii trebuie atentionati sa nu conduca sau sa foloseasca utilaje psna csnd sensibilitatea individuala la INVEGA nu este cunoscuta.
Reactii adverse
Adulti
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate in studiile clinice la adulti au fost cefalee, insomnie, sedare/somnolenta, parkinsonism, acatizie, tahicardie, tremor, distonie, infectii ale cailor respiratorii superioare, anxietate, ameteli, crestere ponderala, greata, agitatie, constipatie, varsaturi, fatigabilitate, depresie, dispepsie, diaree, xerostomie, dureri dentare, dureri musculoscheletice, hipertensiune arteriala, astenie, lombalgii, interval QT prelungit pe electrocardiograma si tuse.
RAM care par a fi dependente de doza includ cefalee, sedare/somnolenta, parkinsonism, akatizie, tahicardie, distonie, ameteli, tremor, infectii ale cailor respiratorii superioare, dispepsie si dureri musculoscheletice.
Reactiile adverse la medicament (RAM) care se pare ca au fost dependente de doza au inclus: cefalee, sedare/somnolenta, parkinsonism, acatizie, tahicardie, distonie, ameteli, tremor, infectii ale cailor respiratorii superioare, dispepsie si dureri musculoscheletice.
in studiile tulburarii schizoafective, o proportie mai mare de subiecti din totalul grupului de tratament cu INVEGA aflat sub tratament concomitent cu un antidepresiv sau un stabilizator de dispozitie au suferit reactii adverse comparativ cu subiectii tratati cu INVEGA in monoterapie.
Lista in format tabelar a reactiilor adverse
Urmatoarele sunt in totalitate RAM care au fost raportate in studiile clinice la adulti si in experienta dupa punerea pe piata cu paliperidona in functie de categoria de frecventa estimata din studiile clinice cu INVEGA. Sunt utilizati urmatorii termeni si definitii pentru frecventa: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1 000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10 000 si mai putin de 1/1 000), foarte rare (mai putin de 1/10 000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse la medicament | |||||
| Frecventa | ||||||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cu frecventa necunoscuta | ||
| Infectii si infestari | bronsita, infectie a cailor respiratorii superioare, sinuzita, infectii de tract urinar, gripa | pneumonie, infectie a cailor respiratorii, cistita, infectie a urechii, tonsilita | infectie oculara, onicomicoza, celulita, acarodermatita | |||
| Tulburari hematologice si ale sistemului limfatic | scadere a celulelor sangvine albe, trombocitopenie, anemie, scadere a hematocritului | agranulocitozac, neutropenie, crestere a numarului de eozinofile | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | reactie anafilactica hipersensibilitate | |||||
| Tulburari endocrine | hiperprolactinemiea | secretie inadecvata a hormonului antidiureticc, glucozurie, | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | crestere ponderala, crestere a apetitului alimentar, scadere ponderala, scadere a apetitului alimentar | diabet zaharatd, hiperglicemie, crestere a circumferintei taliei, anorexie, crestere a concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor | intoxicatie cu apa, cetoacidoza diabeticac, hipoglicemie, polidipsie, crestere a concentratiilor plasmatice ale colesterolului | hiperinsulinemie | ||
| Tulburari psihice | insomniee | manie, agitatie, depresie, anxietate | tulburari de somn, stare confuzionala, scadere a libidoului, anorgasmie, nervozitate, cosmaruri | catatonie, somnambulism, aplatizatizare afectivac | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | parkinsonis mb, acatizieb, sedare/ somnolenta, cefalee | distonieb, ameteli,diskinezieb, tremorb | diskinezie tardiva, convulsiie, sincopa, hiperactivitate psihomotorie, ameteli posturale, perturbari ale atentiei, dizartrie, disgeuzie, hipoestezie, parestezii | sindrom neuroleptic malign, ischemie cerebrala, absenta a raspunsului la stimulic, pierdere a constientei, scadere a nivelului de constientac, coma diabeticac tulburari de echilibru, coordonare anormala, titubatii ale capuluic | ||
| Tulburari oculare | vedere incetosata | fotofobie, conjunctivita, xeroftalmie | glaucom, tulburaride miscare a globilor ocularic, oculogiratiec,crestere a secretiei lacrimale, hiperemie oculara | |||
| Tulburari acustice si vestibulare | vertij, tinitus, otodinie | |||||
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse la medicament | ||||
| Frecventa | |||||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari cardiace | bloc atrioventricular, tulburari de conducere, interval QT prelungit pe electrocardiograma, bradicardie, tahicardie | aritmie sinusala, traseu anormal pe electrocardiograma, palpitatii | fibrilatie atriala, sindrom al tahicardiei posturale ortostaticec | ||
| Tulburari vasculare | hipotensiune arteriala ortostatica, hipertensiune arteriala | hipotensiune arteriala | embolism pulmonar, tromboza venoasa, ischemie, hiperemie faciala | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | durere faringolaringiana, tuse, congestie nazala | dispnee, wheezing, epistaxis | sindrom de apnee in somn, hiperventilatie, pneumonie de aspiratie, congestie a tractului respirator, disfonie | congestie pulmonara | |
| Tulburari gastro- intestinale | durere abdominala, disconfort abdominal, varsaturi, greata, constipatie, diaree, dispepsie,xerostomie, durere dentara | umflare a limbii, gastroenterita, disfagie, meteorism | pancreatitac, obstructie a intestinului, ileus, incontinenta fecala, fecalomc, cheilita | ||
| Tulburari hepatobiliare | Crestere a concentratiei plasmatice a transaminazelor | Crestere a concentratiei plasmatice a gama- glutamil transferazei, crestere a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice | icter | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | eruptie cutanata tranzitorie, prurit | urticarie, alopecie, eczema, acnee | angioedem, eruptie cutanata indusa de medicamentc, hiperkeratoza, piele uscata, eritem cutanat, decolorare a pielii, dermatita seboreica, matreata | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | durere musculoscheletala, durere lombara, artralgii | crestere a concentratiei plasmatice a creatin- fosfokinazei, spasme musculare,rigiditate articulara, inflamatie a articulatiilor, slabiciune musculara, dureri ale gstului | rabdomiolizac, postura anormalac | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | incontinenta urinara, polakiurie, retentie urinara, disurie |
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse la medicament | ||||
| Frecventa | |||||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cu frecventa necunoscuta | |
| Conditii in legatura cu sarcina, perioada puerperala si perinatala | sindrom de intrerupere la nou- nascut (vezipct. 4.6)c | ||||
| Tulburari ale aparatului genital si ssnului | amenoree | disfunctie erectila, tulburari de ejaculare, tulburari menstrualee, galactoree, disfunctii sexuale, mastodinie, disconfort mamar | priapismc, intsrziere a menstruatieic, ginecomastie, tumefiere mamara, marire de volum a glandei mamarec, secretie mamara, secretie vaginala | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | pirexie, astenie, fatigabilitate | edem facial, edeme, frisoane, crestere a temperaturii corpului, mers anormal, sete, durere toracica, disconfort toracic, stare de rau | hipotermiec, scaderea temperaturii corpuluic, sindrom de intrerupere a medicamentuluic, induratiec | ||
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | cadere |
aSe refera mai jos la hiperprolactinemie.
b Se refera mai jos la simptome extrapiramidale.
cNu a fost observat in studiile clinice experimentale efectuate cu INVEGA, dar a fost observat in cadrul experientei dupa punerea pe piata a paliperidonei
d in studiile pivot controlate placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,05% dintre subiectii tratati cu INVEGA, comparativ cu o rata de 0% in grupul placebo. Incidenta generala din toate studiile clinice a fost de 0,14%, la toti subiectii tratati cu INVEGA
e Insomnia include: insomnie initiala, insomnie de mijloc; Convulsiile includ: convulsii grand mal; Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu: Tulburarile menstruale includ: menstruatie neregulata, oligomenoreeEfectele adverse observate la formele pe baza de risperidona
Paliperidona este un metabolit activ al risperidonei si, de aceea, profilele reactiilor adverse ale acestui component (atst formele orale cst si cele injectabile) sunt relevante una pentru cealalta. Suplimentar reactiilor adverse de mai sus, urmatoarele reactii adverse au fost observate la utilizarea medicamentelor care contin risperidona si se asteapta ca ele sa apara si la utilizarea INVEGA.
Tulburari psihice: tulburari de alimentatie asociate somnului Tulburari ale sistemului nervos: afectiuni cerebrovasculare Tulburari oculare: sindrom de iris flasc (intraoperator) Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: raluri Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxicaDescrierea reactiilor adverse selectate
Simptome extrapiramidale (SEP)
in studiile clinice pentru schizofrenie, nu s-a observat nicio diferenta intre placebo si dozele de INVEGA de 3 si 6 mg. Dependenta SEP de doza a fost observata pentru cele doua doze mai mari de INVEGA (9 si 12 mg). in studiile tulburarii schizoafective, incidenta SEP a fost observata mai frecvent in toate grupele de doza decst in cazul placebo, fara o corelatie clara cu doza.
SEP includ o analiza coroborata a urmatorilor termeni: parkinsonism (include hipersecretie salivara, rigiditate musculo-scheletica, parkinsonism, hipersalivatie, rigiditate in roata dintata, bradikinezie, hipokinezie, facies de masca, incordare musculara, akinezie, rigiditate nucala, rigiditate musculara, mers parkinsonian si reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian de repaus), acatizie (include acatizie, agitatie, hiperkinezie si sindromul picioarelor nelinistite), diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoza, atetoza si mioclonus), distonie (include distonie, hipertonie, torticolis, contractii musculare involuntare, contractura musculara, blefarospasm, miscari oculogire, paralizie linguala, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasm lingual si trismus) si tremor. Trebuie remarcat faptul ca a fost inclus un numar mai mare de simptome care nu sunt neaparat de origine extrapiramidala.
Crestere ponderala
in studiile clinice pentru schizofrenie, a fost comparata proportia subiectilor ce indeplinesc criteriul de crestere ponderala de ≥ 7% din greutatea corporala, relevsnd o incidenta similara a cresterii ponderale pentru INVEGA de 3 mg si 6 mg in comparatie cu placebo, si o incidenta mai mare a cresterii ponderale pentru INVEGA de 9 mg si 12 mg, in comparatie cu placebo.
in studiile clinice pentru tulburarea schizoafectiva, un procent mai mare de subiecti tratati cu INVEGA (5%) au suferit cresteri ponderale de ≥ 7% comparativ cu subiectii din grupul placebo (1%). in studiul care a comparat doua grupuri de doza (vezi pct. 5.1), cresterea ponderala de ≥ 7% a fost de 3% in grupul cu doza mai mica (3-6 mg), 7% in grupul cu doza mai mare (9-12 mg) si 1% in grupul placebo.
Hiperprolactinemie
in studiile clinice pentru schizofrenie, a fost observata cresterea valorii prolactinei serice la 67% dintre subiectii tratati cu INVEGA. Reactii adverse care ar putea sugera cresterea nivelurilor de prolactina (de exemplu, amenoree, galactoree, tulburari menstruale, ginecomastie) au fost raportate in total la 2% din subiecti. Maximul cresterilor medii ale concentratiilor prolactinei serice a fost observat in general in ziua 15-a a tratamentului, dar a ramas deasupra valorilor de baza la finalizarea studiului.
Efecte ale clasei
La utilizarea antipsihoticelor pot aparea prelungirea QT, aritmii ventriculare (fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara), moarte subita neexplicata, stop cardiac si torsada a vsrfurilor. in utilizarea medicamentelor antipsihotice s-au raportat cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri de embolism pulmonar si cazuri de tromboza venoasa profunda (cu frecventa necunoscuta).
Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei. Profilul de siguranta al risperidonei poate fi pertinent. Vsrstnici
intr-un studiu efectuat la subiecti vsrstnici diagnosticati cu schizofrenie, profilul de siguranta a fost similar celui observat la subiectii non-vsrstnici. INVEGA nu a fost studiat la pacientii vsrstnici diagnosticati cu dementa. in studiile clinice efectuate cu unele din celelalte antipsihotice atipice a fost raportat risc crescut de deces si de accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Rezumatul profilului de siguranta
in cadrul unui studiu pe termen scurt si in doua studii cu durata mai lunga efectuate cu paliperidona comprimate cu eliberare prelungita la adolescenti cu schizofrenie cu vsrsta de 12 ani si peste, profilul general de siguranta a fost similar celui observat la adulti. La populatia cumulata de adolescenti cu schizofrenie (12 ani si peste, N = 545) care au fost tratati cu INVEGA, frecventa si tipul reactiilor adverse au fost similare celor observate la adulti, cu exceptia urmatoarelor reactii adverse care au fost raportate mai frecvent la adolescentii tratati cu INVEGA comparativ cu adultii tratati cu INVEGA (si mai frecvent decst cu placebo): sedare/somnolenta, parkinsonism, crestere a greutatii corporale, infectii ale cailor respiratorii superioare, acatisie si tremor care au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) la adolescenti; dureri abdominale, galactoree, ginecomastie, acnee, dizartrie, gastroenterita, epistaxis, infectii otice, crestere a trigliceridelor plasmatice si vertij care au fost raportate frecvent ( ≥ 1/100, mai putin de 1/10) la adolescenti.
Simptome extrapiramidale (SEP)
in studiul pe termen scurt, controlat placebo, cu doza fixa, desfasurat la adolescenti, incidenta SEP a fost mai mare decst in cazul placebo pentru toate dozele de INVEGA, cu o frecventa crescuta a SEP la doze mai mari. in toate studiile la adolescenti, SEP au aparut mai frecvent la adolescenti comparativ cu adultii, pentru fiecare doza de INVEGA.
Cresterea greutatii corporale
in studiul pe termen scurt, controlat placebo, cu doza fixa, desfasurat la adolescenti, un procent mai mare de subiecti tratati cu INVEGA (6-19% in functie de doza) au inregistrat o crestere a greutatii corporale de ≥ 7% comparativ cu pacientii tratati cu placebo (2%). Nu s-a observat nicio corelatie clara cu doza. in studiul pe termen lung, cu durata de doi ani, subiectii care au fost expusi la INVEGA in
timpul ambelor studii, in regim dublu - orb si deschis, au raportat o crestere modesta in greutate (4,9 kg). La adolescenti, cresterea in greutate trebuie evaluata in functie de cresterea normala preconizata.
Prolactina
in cadrul studiului de faza deschisa cu durata de psna la 2 ani pentru evaluarea tratamentului cu INVEGA la adolescenti cu schizofrenie, cresterea valorilor plasmatice ale prolactinei s-a produs la 48% dintre pacientii de sex feminin si la 60 % dintre pacientii de sex masculin. Reactii adverse care pot sugera cresterea valorilor de prolactina (de exemplu, amenoree, galactoree, tulburari menstruale, ginecomastie) au fost raportate in total la 9,3 % dintre subiecti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
in general, semnele si simptomele anticipate sunt acelea rezultate dintr-o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, de exemplu somnolenta si sedare, tahicardie si hipotensiune, prelungirea QT si simptome extrapiramidale. Torsada vsrfurilor si fibrilatia ventriculara au fost raportate in asociere cu supradozajul. in caz de supradozaj acut, trebuie luata in considerare posibilitatea implicarii mai multor medicamente.
in evaluarea necesitatilor de tratament si recuperare trebuie luata in considerare caracteristica medicamentului de eliberare prelungita. Nu exista un antidot specific pentru paliperidona. Trebuie instituite masurile generale de sustinere. Trebuie stabilita si mentinuta libertatea cailor aeriene si asigurata oxigenarea si ventilatia adecvata. Monitorizarea cardiovasculara trebuie sa inceapa imediat si trebuie sa includa monitorizarea electrocardiografica continua pentru depistarea posibilelor aritmii.
Hipotensiunea arteriala si colapsul circulator trebuie tratate prin masuri adecvate precum administrare de fluide intravenos si/sau simpatomimetice. Trebuie luata in considerare administrarea de carbune activat impreuna cu un laxativ. in caz de simptome extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice. Supravegherea atenta si monitorizarea trebuie sa continue psna csnd pacientul isi revine.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grup farmacologic: Psiholeptice, alte antipsihotice Cod ATC: N05AX13 INVEGA contine un amestec racemic de (+)- si (-)-paliperidona.
Mecanism de actiune
Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale caror proprietati farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor traditionale. Paliperidona se leaga puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 si dopaminergici D2. Paliperidona blocheaza de asemenea receptorii adrenergici alfa1 si, intr-o masura mai mica, receptorii histaminergici H1 si adrenergici alfa2. Activitatea farmacologica a enantiomerilor (+)- si (-) de paliperidona este calitativ si cantitativ similara.
Paliperidona nu se leaga de receptorii colinergici. Chiar daca paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede ca imbunatateste simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoaca mai putin catalepsie si scade intr-o masura mai mica functiile motorii decst neurolepticele traditionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinta paliperidonei de a determina reactii adverse extrapiramidale.
Eficacitate clinica
Schizofrenie
Eficacitatea INVEGA in tratamentul schizofreniei a fost stabilita in trei studii clinice multicentrice, controlate placebo, dublu-orb, cu durata de 6 saptamsni la subiecti care indeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Dozele de INVEGA, care au variat in cele trei studii, au fost cuprinse intre 3 psna la 15 mg o data pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost definit ca scaderea scorului total obtinut pe Scala sindroamelor pozitive si negative (PANSS) dupa cum este aratat in tabelul urmator.
PANSS este un inventar validat cu articole multiple, compus din cinci factori pentru evaluarea simptomelor pozitive, simptomelor negative, gsndurilor dezorganizate, ostilitatii necontrolate/emotiilor si anxietatii/depresiei. Toate dozele testate de INVEGA s-au diferentiat de placebo in ziua 4 (pmai putin de 0,05). Criteriile secundare predefinite au cuprins rezultatele pe scala Performanta personala si sociala (PSP) si scala Impresia clinica globala-Severitate (CGI-S). in toate cele trei studii, INVEGA a fost superior placebo pe PSP si CGI-S. De asemenea, eficacitatea a fost evaluata prin calcularea raspunsului la tratament (definit ca o scadere a scorului total PANSS ≥ 30%), ca un criteriu final de evaluare secundar.
| Studii pentru schizofrenie: Scala sindroamelor pozitive si negative pentru schizofrenie (PANSS) scor total – Modificari la momentul final al studiului (LOCF) fata de valorile initiale - pentru studiile R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 si R076477-SCH-305: set de analiza intentie de tratament | |||||
| Placebo | INVEGA3 mg | INVEGA6 mg | INVEGA9 mg | INVEGA12 mg | |
| R076477-SCH-303 | (N=126) | (N=123) | (N=122) | (N=129) | |
| Valoarea medie la momentul | |||||
| initial (DS) | 94,1 (10,74) | 94,3 (10,48) | 93,2 (11,90) | 94,6 (10,98) | |
| Valoarea medie a | |||||
| modificarii (DS) | -4,1 (23,16) | -17,9 (22,23) | -17,2 (20,23) | -23,3 (20,12) | |
| Valoarea p (vs. placebo) | mai putin de 0,001 | mai putin de 0,001 | mai putin de 0,001 | ||
| Dif. mediilor celor mai mici | |||||
| patrate minime (ES) | -13,7 (2,63) | -13,5 (2,63) | -18,9 (2,60) | ||
| R076477-SCH-304 | (N=105) | (N=111) | (N=111) | ||
| Valoarea medie la momentul | |||||
| initial (DS) | 93,6 (11,71) | 92,3 (11,96) | 94,1 (11,42) | ||
| Valoarea medie a | |||||
| modificarii (DS) | -8,0 (21,48) | -15,7 (18,89) | -17,5 (19,83) | ||
| Valoarea p (vs. placebo) | 0,006 | mai putin de 0,001 | |||
| Dif. mediilor celor mai mici | |||||
| patrate (ES) | -7,0 (2,36) | -8,5 (2,35) | |||
| R076477-SCH-305 | (N=120) | (N=123) | (N=123) | ||
| Valoarea medie la momentul | |||||
| initial (DS) | 93,9 (12,66) | 91,6 | 93,9 (13,20) | ||
| Valoarea medie a | (12,19) | ||||
| modificarii (DS) | -2,8 (20,89) | -16,3 (21,81) | |||
| Valoarea p (vs. placebo) | -15,0 | mai putin de 0,001 | |||
| Dif. mediilor celor mai mici | (19,61) | ||||
| patrate(ES) | mai putin de 0,001 | -12,9 (2,34) | |||
| -11,6 (2,35) | |||||
Nota: modificarea negativa a scorului indica ameliorare. Pentru toate cele 3 studii, a fost inclus un comparator activ (olanzapina in doza de 10 mg). LOCF = ultima observatie raportata. A fost utilizata versiunea 1-7 a PANSS. O doza de 15 mg a fost de asemenea inclusa in studiul R076477-SCH-305, dar rezultatele nu sunt prezentate, deoarece aceasta depaseste doza zilnica maxima recomandata de 12 mg.
| Studii pentru schizofrenie: Procentul subiectilor cu statut responsiv la criteriul final de evaluare LOCFStudiile R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, si R076477-SCH-305: Setul de analiza Intentie-de-Tratament | |||||
| Placebo | INVEGA3 mg | INVEGA6 mg | INVEGA9 mg | INVEGA12 mg | |
| R076477-SCH-303 | |||||
| N | 126 | 123 | 122 | 129 | |
| Responsiv, n (%) | 38 (30,2) | 69 (56,1) | 62 (50,8) | 79 (61,2) | |
| Non-responsiv, n (%) | 88 (69,8) | 54 (43,9) | 60 (49,2) | 50 (38,8) | |
| Valoarea p (vs placebo) | -- | mai putin de 0,001 | 0,001 | mai putin de 0,001 | |
| R076477-SCH-304 | |||||
| N | 105 | 110 | 111 | ||
| Responsiv, n (%) | 36 (34,3) | 55 (50,0) | 57 (51,4) | ||
| Non-responsiv, n (%) | 69 (65,7) | 55 (50,0) | 54 (48,6) | ||
| Valoarea p (vs placebo) | -- | 0,025 | 0,012 | ||
| R076477-SCH-305 | |||||
| N | 120 | 123 | 123 | ||
| Responsiv, n (%) | 22 (18,3) | 49 (39,8) | 56 (45,5) | ||
| Non-responsiv, n (%) | 98 (81,7) | 74 (60,2) | 67 (54,5) | ||
| Valoarea p (vs placebo) | -- | 0,001 | mai putin de 0,001 | ||
intr-un studiu clinic pe termen lung conceput sa evalueze mentinerea efectului, INVEGA a fost semnificativ mai eficace decat placebo in mentinerea controlului simptomelor si amanarea recaderilor de schizofrenie. Dupa ce au fost tratati pentru un episod acut timp de 6 saptamani si stabilizati suplimentar pentru alte 8 saptamani cu INVEGA (in doze variind de la 3 la 15 mg o data pe zi) pacientii au fost apoi randomizati in modalitate dublu-orb pentru a continua fie cu INVEGA sau cu placebo pana la aparitia
unei recaderi in simptomele schizofreniei. Studiul clinic a fost oprit precoce din motive de eficacitate prin demonstrarea unui timp semnificativ mai lung pana la recadere la pacientii tratati cu INVEGA comparativ cu placebo (p=0,0053).
Tulburare schizoafectiva
Eficacitatea INVEGA in tratamentul acut al simptomelor psihotice sau maniacale din tulburarea schizoafectiva a fost determinata prin doua studii controlate placebo efectuate asupra unor subiecti adulti, dar nu varstnici, pe perioada a 6 saptamani. Subiectii inscrisi 1) au indeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburare schizoafectiva, confirmata prin Interviul clinic structurat pentru Tulburari DSM-IV, 2) au inregistrat un scor total de cel putin 60 pe Scala de sindroame pozitive si negative (PANSS) si 3) au prezentat simptome pronuntate legate de dispozitie, confirmate de un scor de cel putin 16 pe Scala Young de clasificare a maniei (YMRS) si/sau pe Scala Hamilton 21 pentru depresie (HAM-D 21).
Populatia a inclus subiecti cu tipuri de tulburare schizoafectiva bipolara si depresiva. intr-unul dintre aceste studii, eficacitatea a fost evaluata la 211 subiecti carora li s-au administrat doze flexibile de INVEGA (3-12 mg, o data pe zi). in celalalt studiu, eficacitatea a fost evaluata la 203 subiecti carora li s-a administrat una dintre cele doua doze de INVEGA: 6 mg cu posibilitatea de reducere la 3 mg
(n = 105) sau 12 mg cu posibilitatea de reducere la 9 mg (n = 98), o data pe zi. Ambele studii au inclus subiecti carora li s-a administrat INVEGA fie ca monoterapie, fie in asociere cu stabilizatori de dispozitie si/sau antidepresive. Dozarea a avut loc dimineata fara a se tine cont de mese. Eficacitatea a fost evaluata utilizand PANSS.
Grupul caruia i s-a administrat INVEGA in cadrul studiului cu doze flexibile (doze intre 3 si 12 mg pe zi, cu doza medie modala de 8,6 mg pe zi) si grupul caruia i s-a administrat o doza mai mare de INVEGA in cadrul studiului cu doua valori de doze (12 mg pe zi cu posibilitatea de reducere la 9 mg pe zi) au inregistrat la 6 saptamani rezultate PANSS superioare fata de placebo. in grupul dozei mai mici in cadrul studiului cu doua valori de doze (6 mg pe zi cu posibilitatea de reducere la 3 mg pe zi), INVEGA nu a fost semnificativ diferita de placebo conform masuratorilor PANSS. Doza de 3 mg a fost administrata unui numar redus de subiecti in cadrul ambelor studii si nu a putut fi stabilita eficacitatea acestei doze. Au fost inregistrate imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor maniacale masurate de YMRS (scala secundara de eficacitate) in randul pacientilor inclusi in studiul cu doze flexibile si al celor carora li s-a administrat doza mai mare de INVEGA in cadrul celui de-al doilea studiu.
Considerand rezultatele cumulate ale ambelor studii (date centralizate de studiu), la momentul final INVEGA a imbunatatit simptomele psihotice si maniacale din tulburarea schizoafectiva fata de placebo cand a fost administrata fie ca monoterapie, fie in asociere cu stabilizatori de dispozitie si/sau antidepresive. Cu toate acestea, per global intensitatea efectului observat ca urmare a masuratorilor PANSS si YMRS in cadrul monoterapiei a fost mai mare decat in cazul administrarii concomitente de antidepresive si/sau de stabilizatori de dispozitie. Mai mult, in randul populatiei globale, INVEGA nu a fost eficace la subgrupul de pacienti carora li s-a administrat concomitent un stabilizator de dispozitie si un antidepresiv in ceea ce priveste simptomele psihotice, dar numarul lor a fost mic (30 respondenti in grupul paliperidona si 20 de respondenti in grupul placebo). in plus, in studiul SCA-3001 in randul populatiei in Intentie-de-Tratament (ITT), efectul asupra simptomelor psihotice masurat de PANSS a fost evident mai putin pronuntat si nu a atins semnificatia statistica la pacientii carora li s-a administrat concomitent stabilizatori de dispozitie si/sau antidepresive. Nu a fost demonstrat un efect al INVEGA asupra simptomelor depresive in aceste studii, dar a fost demonstrat intr-un studiu pe termen lung cu paliperidona injectabila cu eliberare prelungita (descris mai jos in aceasta sectiune).
O examinare a subgrupurilor de populatie nu a evidentiat nicio dovada privind diferentierea responsivitatii bazata pe sex, varsta sau regiune geografica. Datele au fost insuficiente pentru a cerceta efectele diferentiate pe criteriul rasei. De asemenea, eficacitatea a fost evaluata prin calcularea raspunsului la tratament (definit ca o scadere a scorului total PANSS ≥ 30% si a scorului CGI-C ≤ 2) ca si criteriu final de evaluare secundar.
| Studii pentru tulburarea schizoafectiva: Parametrul primar de eficacitate, Modificarea scorului total PANSS fata de valoarea initiala in studiile R076477-SCA-3001 si R076477-SCA-3002: Setul de analiza Intentie-de- Tratament | ||||
| Placebo | INVEGA Doza mai mica(3-6 mg) | INVEGA Doza mai mare(9-12 mg) | INVEGA Doza flexibila (3-12 mg) | |
| R076477-SCA-3001 | (N=107) | (N=105) | (N=98) | |
| Valoarea medie la | 91,6 (12,5) | 95,9 (13,0) | 92,7 (12,6) | |
| momentul initial (DS) | ||||
| Valoarea medie a | -21,7 (21,4) | -27,4 (22,1) | -30,6 (19,1) | |
| modificarii (DS) | ||||
| Valoarea p (vs. placebo) | 0,187 | 0,003 | ||
| Dif. metoda celor mai | -3,6 (2,7) | -8,3 (2,8) | ||
| mici patrate (ES) | ||||
| R076477-SCA-3002 | (N=93) | (N=211) | ||
| Valoarea medie la | 91,7 (12,1) | 92,3 (13,5) | ||
| momentul initial (DS) | ||||
| Valoarea medie a | -10,8 (18,7) | -20.0 (20,23) | ||
| modificarii (DS) | ||||
| Valoarea p (vs. placebo) | mai putin de 0,001 | |||
| Dif. metoda celor mai | -13,5 (2,63) | |||
| mici patrate (ES) | ||||
Nota: Modificarea negativa a scorului indica ameliorare. LOCF (last observation carried forward) = ultima observatie raportata.
| Studii pentru tulburarea schizoafectiva: Parametrul secundar de eficacitate, Procentul de subiecti cu statut responsiv la criteriul LOCF: Studiile R076477-SCA-3001 si R076477-SCA-3002: Setul de analiza Intentie- de-Tratament | ||||
| Placebo | INVEGA Doza mai mica(3-6 mg) | INVEGADoza mai mare (9-12 mg) | INVEGADoza flexibila (3-12 mg) | |
| R076477-SCA-3001 | ||||
| N | 107 | 104 | 98 | |
| Responsiv, n (%) | 43 (40,2) | 59 (56,7) | 61 (62,2) | |
| Non-responsiv, n (%) | 64 (59,8) | 45 (43,3) | 37 (37,8) | |
| Valoarea p (vs placebo) | -- | 0,008 | 0,001 | |
| R076477-SCA-3002 | ||||
| N | 93 | 210 | ||
| Responsiv, n (%) | 26 (28,0) | 85 (40,5) | ||
| Non-responsiv, n (%) | 67 (72,0) | 125 (59,5) | ||
| Valoarea p (vs placebo) | -- | 0,046 | ||
Raspunsul definit ca scadere a scorului total PANSS ≥ 30% si a scorului CGI-C ≤ 2 fata de valoarea initiala
intr-un studiu pe termen lung conceput sa evalueze mentinerea efectului, paliperidona injectabila cu actiune prelungita a fost semnificativ mai eficace decat placebo in mentinerea controlului simptomelor și amanarea recaderilor simptomelor psihotice, maniacale, depresive din tulburarea schizoafectiva. Dupa ce au fost tratati cu succes pentru un episod psihotic acut sau pentru modificarea dispozitiei timp de 13 saptamani și stabilizati pentru inca 12 saptamani, cu paliperidona injectabila cu actiune prelungita (doze variind de la 50 mg pana la 150 mg), in faza de preventie a recaderilor a studiului, pacientii au fost randomizati dublu-orb timp de 15 luni, pentru a continua fie cu paliperidona injectabila cu eliberare prelungita, fie cu placebo pana la aparitia unei recaderi a simptomelor schizoafective. Studiul a aratat un timp semnificativ mai lung pana la recadere la pacientii carora li s-a administrat paliperidona injectabila cu actiune prelungitacomparativ cu placebo (p mai putin de 0,001).
Copii si adolescenti
Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu INVEGA la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul tulburarilor schizoafective. Vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti.
Eficacitatea INVEGA in tratamentul schizofreniei la adolescenti cu varste intre 12 si 14 ani nu a fost stabilita.
Eficacitatea INVEGA la adolescenti cu schizofrenie (INVEGA N = 149, placebo N = 51) a fost studiata in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 6 saptamani in care s-a utilizat un design cu grup de tratament in doza fixa in functie de greutatea corporala, in intervalul de dozare de la 1,5 mg pe zi la 12 mg pe zi. Subiectii aveau varste cuprinse intre 12 si 17 ani si intruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Eficacitatea a fost evaluata folosind scorul PANSS. Acest studiu a demonstrat eficacitatea INVEGA la adolescenti cu schizofrenie la grupul la care s-a utilizat doza medie. Secundar analizei dozei s-a demonstrat eficacitatea dozelor de 3 mg, 6 mg, si 12 mg administrate o data pe zi.
| Studiul la adolescenti cu schizofrenie: R076477-PSZ-3001: cu durata de 6 saptamani, in doza fixa, controlat placebo, Setul de analiza Intentie de Tratament. Modificarea criteriului final de evaluare LOCF fata de momentul initial | ||||
| PlaceboN=51 | INVEGADoza mica 1,5 mg N=54 | INVEGADoza medie 3 sau 6 mg* N=48 | INVEGADoza mare6 sau 12 mg** N=47 | |
| Modificarea scorului PANSS Valoarea medie la momentul initial (DS)Valoarea medie a modificarii (DS)Valoarea p (vs. placebo) Dif. metoda celor mai micipatrate (ES) | 90,6 (12,13)-7,9 (20,15) | 91,6 (12,54)-9,8 (16,31)0,508-2,1 (3,17) | 90,6 (14,01)-17,3 (14,33)0,006-10,1 (3,27) | 91,5 (13,86)-13,8 (15,74)0,086-6,6 (3,29) |
| Analiza raspunsului Responsiv, n (%) Non-responsiv, n (%)Valoarea p (vs placebo) | 17 (33,3)34 (66,7) | 21 (38,9)33 (61,1)0,479 | 31 (64,6)17 (35,4)0,001 | 24 (51,1)23 (48,9)0,043 |
| Raspunsul definit ca scadere a scorului total PANSS ≥ 20% fata de valoarea initialaObs.: modificarea in negativ a scorului indica imbunatatire. LOCF (last observation carried forward) = ultima observatie raportata. | ||||
*Grupul cu doza medie: 3 mg pentru subiecti mai putin de 51 kg, 6 mg pentru subiecti ≥ 51 kg
**Grupul cu doza mare: 6 mg pentru subiecti mai putin de 51 kg, 12 mg pentru subiecti ≥ 51 kg
Eficacitatea INVEGA in cadrul unui interval flexibil de dozare de la 3 mg pe zi pana la 9 mg pe zi la adolescenti (cu varsta de 12 ani si peste) cu schizofrenie (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) a fost de asemenea evaluata in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ care a inclus o faza de tratament activ, dublu-orb, cu durata de 8 saptamani, si o faza de intretinere in regim dublu-orb, cu durata de 18 saptamani. Modificarea scorurilor totale PANSS de la momentul initial pana in saptamana 8 si saptamana 26 a fost similara numeric intre grupurile de tratament cu INVEGA si aripiprazol. in plus, diferenta intre cele doua grupuri de tratament in ceea ce priveste procentul de pacienti care prezentau o imbunatatire ≥ 20% a scorului total PANSS in saptamana 26 a fost similara numeric.
| Studiul la adolescenti cu schizofrenie: R076477-PSZ-3003: cu durata de 26 saptamani, cu doza flexibila, controlat activ, Setul de analiza Intentie de Tratament. Modificarea criteriului final de evaluare LOCF fata de momentul initial | ||
| INVEGA3-9 mg N=112 | Aripiprazol5-15 mg N=114 | |
| Modificarea scorului PANSS | ||
| Criteriul final de evaluare dupa 8 | ||
| saptamani de tratament activ | ||
| Valoarea medie la momentul initial (DS) | 89,6 (12,22) | 92,0 (12,09) |
| Valoarea medie a modificarii (DS) | -19,3 (13,80) | -19,8 (14,56) |
| Valoarea p (vs. aripiprazol) | 0,935 | |
| Dif. metoda celor mai mici patrate (ES) | 0,1 (1,83) | |
| Modificarea scorului PANSS | ||
| Criteriul final de evaluare la 26 | ||
| saptamani | ||
| Valoarea medie la momentul initial (DS) | 89,6 (12,22) | 92,0 (12,09) |
| Valoarea medie a modificarii (DS) | -25,6 (16,88) | -26,8 (18,82) |
| Valoarea p (vs. aripiprazol) | 0,877 | |
| Dif. metoda celor mai mici patrate (ES) | -0,3 (2,20) | |
| Analiza raspunsului | ||
| Criteriul final de evaluare la 26 | ||
| saptamani | ||
| Responsiv, n (%) | 86 (76,8) | 93 (81,6) |
| Non-responsiv, n (%) | 26 (23,2) | 21 (18,4) |
| Valoarea p (vs. aripiprazol) | 0,444 |
Raspunsul definit ca scadere a scorului total PANSS ≥ 20% fata de valoarea initiala
Obs.: modificarea in negativ a scorului indica imbunatatire. LOCF (last observation carried forward) = ultima observatie raportata.
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica paliperidonei dupa administrarea de INVEGA este proportionala cu doza in limitele intervalului de dozaj recomandat (3 pana la 12 mg).
Absorbtie
Dupa o doza unica, INVEGA demonstreaza o rata de eliberare gradual ascendenta, permitand concentratiilor plasmatice de paliperidona sa creasca constant pentru a atinge concentratia plasmatica maxima (Cmax ) la aproximativ 24 de ore dupa administrare. in cazul administrarii INVEGA o data pe zi, concentratiile paliperidonei la starea de echilibru sunt atinse in decurs de 4-5 zile la cei mai multi dintre pacienti.
Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei. Caracteristicile de eliberare ale INVEGA au ca rezultat fluctuatii minime intre concentratia serica minima si maxima in comparatie cu cele observate cu risperidona cu eliberare imediata (indexul de fluctuatie de 38% fata de 125%).
Biodisponibilitatea orala absoluta a paliperidonei dupa administrarea de INVEGA este de 28% ( Ii 90% de 23-33%).
Administrarea de comprimate cu eliberare prelungita de paliperidona cu o masa standard hiperlipidica/hipercalorica creste Cmax si ASC ale paliperidonei cu pana la 50-60%, in comparatie cu administrarea in conditii de repaus alimentar.
Distributie
Paliperidona se distribuie rapid. Volumul aparent de distributie este de 487 l. Legarea paliperidonei de proteinele plasmatice este de 74%. Aceasta se leaga in principal de α1-glicoproteina acida si albumina.
Metabolizare si eliminare
La o saptamana dupa administrarea unei doze orale unice de 1 mg de 14C-paliperidona cu eliberare imediata, 59% din doza a fost excretata nemodificata in urina, indicand ca paliperidona nu este metabolizata in mare parte in ficat. Aproximativ 80% din radioactivitatea administrata este regasita in urina si 11% in fecale. Patru cai metabolice au fost identificate in vivo, niciuna dintre acestea creditata cu mai mult decat 6,5% din doza: dealchilare, hidroxilare, dehidrogenare si scindare benzisoxazolica. Cu toate ca studiile in vitro sugereaza un rol pentru CYP2D6 si CYP3A4 in metabolizarea paliperidonei, nu exista nicio dovada in vivo ca aceste izoenzime joaca un rol important in metabolizarea paliperidonei.
Analizele de farmacocinetica populationala nu indica nicio diferenta decelabila in clearance-ul aparent al paliperidonei dupa administrarea de INVEGA intre metabolizatorii puternici si metabolizatorii slabi ai substraturilor CYP2D6. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani au aratat ca paliperidona nu inhiba substantial metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, inclusiv CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 si CYP3A5. Timpul terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare este de circa 23 de ore.
Studiile in vitro au demonstrat ca paliperidona este un substrat P-gp si un inhibitor slab al P-gp la concentratii ridicate. Nu sunt disponibile niciun fel de date in vivo si importanta clinica este necunoscuta.
Insuficienta hepatica
Paliperidona nu este metabolizata in mare parte in ficat. intr-un studiu care a inclus subiecti cu insuficienta hepatica moderata (clasa B in clasificarea Child-Pugh) concentratiile plasmatice ale paliperidonei libere au fost similare celor ale subiectilor sanatosi. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa C in clasificarea Child-Pugh).
Insuficienta renala
Eliminarea paliperidonei a scazut cu scaderea functiei renale. Clearance-ul total al paliperidonei a fost redus la subiectii cu scadere a functiei renale cu 32% in insuficienta renala usoara (Clearance creatinina [ClCr] = 50 la mai putin de 80 ml/min), cu 64% in cea moderata (ClCr = 30 la mai putin de 50 ml/min) si 71% in cea severa (Cl Cr = mai putin de 30 ml/min). Media timpului terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare a paliperidonei a fost de 24, 40 si 51 de ore la subiectii cu, respectiv, insuficienta renala usoara, moderata si severa in comparatie cu 23 de ore la subiectii cu functie renala normala (ClCr ≥ 80 ml/min).
Varstnici
Datele rezultate dintr-un studiu de farmacocinetica la subiecti varstnici (≥ 65 de ani, n = 26) au indicat faptul ca clearance-ul aparent al paliperidonei la starea de echilibru dupa administrarea de INVEGA a fost cu 20% mai scazut in comparatie cu cel al subiectilor sanatosi. Totusi, nu a existat un efect decelabil al varstei in analiza farmacocineticii populationale implicand subiectii cu schizofrenie dupa corectarea scaderii legata de varsta a ClCr.
Adolescenti
Expunerea sistemica la paliperidona la adolescenti (cu varsta de 15 ani si peste) a fost comparabila cu cea observata la adulti. La adolescentii cu o greutate corporala mai putin de 51 kg, s-a observat o expunere mai mare cu 23% comparativ cu adolescentii cu greutatea ≥ 51 kg. Varsta nu a influentat expunerea la paliperidona.
Apartenenta etnica
Dupa administrarea de INVEGA, analiza farmacocinetica populationala nu a adus dovezi despre diferente legate de originea etnica in farmacocinetica paliperidonei.
Sex
Clearance-ul aparent al paliperidonei dupa administrarea de INVEGA este cu aproximativ 19% mai scazut la femei decat la barbati. Aceasta diferenta este explicata in cea mai mare parte prin diferentele in ceea ce priveste masa corporala non-adipoasa si clearance-ul creatininei intre barbati si femei.
Statutul de fumator
Pe baza studiilor in vitro utilizand enzime hepatice umane, paliperidona nu este un substrat pentru CYP1A2; de aceea, fumatul nu ar trebui sa aiba un efect asupra farmacocineticii paliperidonei. O evaluare farmacocinetica populationala a aratat o expunere usor mai scazuta la paliperidona la fumatori in comparatie cu nefumatorii. Totusi, este putin probabil ca diferenta sa fie de importanta clinica.
Date preclinice de siguranta
Studii de toxicitate cu doze repetate de paliperidona la sobolan si caine au aratat in principal efecte farmacologice, precum sedare si efecte mediate de prolactina la nivelul glandelor mamare si organelor
genitale. Paliperidona nu a fost teratogena la sobolan si iepure. in studiile asupra functiei de reproducere la sobolan, efectuate cu risperidona, care este convertita in proportie mare la paliperidona la sobolan si om, s-a observat o reducere a greutatii la nastere si a supravietuirii descendentilor. Alti antagonisti ai dopaminei, cand sunt administrati animalelor gestante, au determinat efecte nocive asupra invatarii si dezvoltarii motorii a descendentilor. Paliperidona nu a fost genotoxica intr-o baterie de teste. in studiile de carcinogenitate orala cu risperidona la sobolani si soareci au fost observate cresterea numarului de adenoame ale glandei pituitare (soareci), adenoame ale pancreasului endocrin (sobolan) si adenoame ale glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi corelate cu un antagonism prelungit al receptorilor D2 dopaminergici si cu hiperprolactinemia. Nu este cunoscuta importanta acestor informatii despre aceste tumori ale rozatoarelor in termenii riscului pentru om.
in cadrul unui studiu cu durata de 7 saptamani pentru evaluarea toxicitatii la pui de șobolani la care s-au administrat doze orale de paliperidona de pana la 2,5 mg/ kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri aproximativ egale cu expunerea clinica pe baza ASC, nu au fost observate efecte asupra creșterii, maturizarii sexuale și functiei de reproducere. Paliperidona nu a afectat la masculi dezvoltarea neuro- comportamentala la doze de pana la 2,5 mg /kg/zi. La 2,5 mg /kg/zi la femele, a fost observat un efect asupra invatarii și memoriei. Acest efect nu a fost observat dupa intreruperea tratamentului. intr-un studiu cu durata de 40 saptamani pentru evaluarea toxicitatii la puii de caine la care s-au administrat doze orale de risperidona (care este convertita in proportie mare la paliperidona) de pana la 5 mg/kg/zi, au fost observate efecte asupra maturizarii sexuale, a creșterii oaselor lungi și a densitatii minerale la nivelul femurului la de trei ori expunerea clinica pe baza ASC.