Ipaton 250mg, 20 comprimate, Egis

Indicatii

Ipaton este indicat in :

profilaxia complicatiilor trombotice arteriale: - accident vascular cerebral, infarct miocardic acut, moarte subita cardiaca - la pacientii cu ateroscleroza si accidente vasculare ischemice in antecedente. La pacientii cu stari precursoare ale accidentelor vasculare: ATI (atac ischemic tranzitor), amauroza fugace (orbire partiala sau pasagera), DNIR (deficit neurologic ischemic reversibil), accident vascular cerebral minor in antecedente, ticlopidina poate fi folosita pentru profilaxia unui accident vascular complet.

profilaxia accidentelor ischemice majore, indeosebi coronariene, la pacientii cu arteriopatie obliteranta cronica a membrelor inferioare, in stadiu de claudicatie intermitenta.

profilaxia trombozelor repetate la nivelul abordului arterio-venos la pacientii hemodializati cronic.

profilaxia trombozei subacute la nivelul protezelor coronariene (stent).

profilaxia trombozei venoase profunde, trombozei retiniene si ulcerului gambier de origine vasculara. Deoarece utilizarea ticlopidinei a fost asociata cu un risc de afectiuni hematologice potential letale, cum sunt purpura trombotica trombocitopenica, neutropenie sau agranulocitoza, utilizarea trebuie rezervata pacientilor cu hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic sau care nu au raspuns la tratamentul cu acesta.

Dozaj

Adulti

Doza zilnica recomandata este un comprimat filmat de 2 ori pe zi, la sfarsitul mesei.

Pentru profilaxia ocluziei sub-acute dupa implantarea stent-ului coronarian tratamentul se incepe cu o zi inainte sau in ziua interventiei si se continua cel putin o luna cu o doza de 250 mg Ipaton de doua ori pe zi, in asociere cu acid acetilsalicilic 100-325 mg pe zi.

Insuficienta hepatica

Deoarece ticlopidina este metabolizata extensiv la nivel hepatic, in cazul unei insuficiente hepatice administrarea necesita precautii speciale si tratamentul trebuie intrerupt daca apare hepatita sau icter (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta administrarii ticlopidinei la copii nu au fost stabilite, ca urmare Ipaton nu se recomanda la aceasta grupa de varsta.

Mod de administrare Administrare orala.

Comprimatele filmate trebuie utilizate in prezenta alimentelor.

Contraindicatii
hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

diateze hemoragice;

leziuni organice cu potential hemoragic, cum sunt ulcer gastric si duodenal activ, accident vascular cerebral hemoragic acut;

afectiuni ale organelor hematopoietice asociate cu prelungirea timpului de sangerare;

insuficienta hepatica grava ;

leucopenie, trombocitopenie sau agranulocitoza in antecedente;

neutropenie (valori ale neutrofilelor mai putin de 1500 mm3), sau trombocitopenie (valori ale trombocitelor mai putin de 100000 mm3) ;

Acest medicament nu trebuie utilizat ca medicament de electie pentru profilaxia trombozei la persoane sanatoase.

Atentionari

Utilizarea acestui medicament necesita respectarea cu strictete a indicatiilor, contraindicatiilor, interactiunilor, atentionarilor si precautiilor speciale (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Ticlopidina nu trebuie utilizata niciodata ca medicament de electie pentru profilaxia trombozei la persoane sanatoase.

Poate determina reactii adverse hematologice si efectele ce deriva din acestea (inclusiv hemoragii). Dupa punerea pe piata au fost raportate agranulocitoza, pancitopenie si cazuri rare de leucemie. Pot sa apara reactii adverse hematologice si hemoragice cu efect letal (vezi pct. 4.8) datorate urmatoarelor cauze :

Monitorizare clinica inadecvata, recunoasterea tardiva si abordarea neadecvata a reactiilor adverse ;

asocierea cu anticoagulante sau cu antiagregante plachetare, cum sunt salicilatii si antiinflamatoarele nesteroidiene. Totusi, in cazul implantului de endoproteza coronariana (stent), se recomanda asocierea clorhidratului de ticlopidina cu acidul acetilsalicilic (100 - 325 mg pe zi) pe o perioada de cel putin o luna dupa inserarea protezei.

Monitorizare hematologica

Este necesar controlul hemoleucogramei, incluzand controlul trombocitelor, formula leucocitara, timpul de sangerare la inceputul tratamentului cu ticlopidina, apoi la intervale de 2 saptamani in timpul primelor 3 luni. In caz de neutropenie (< 1500 neutrofile/mm3) sau de trombocitopenie (mai putin de 100000 trombocite/mm3), este necesara intreruperea administrarii si supravegherea elementelor figurate sanguine (formula sanguina completa - inclusiv valoarea plachetelor sanguine - numaratoarea calitativa sanguina, timpul de sangerare), pana la revenirea la valorile normale.

Clorhidratul de ticlopidina are un timp de injumatatire lung, de aceea pacientilor care au intrerupt din orice motive tratamentul cu Ipaton in primele trei luni de la initiere, trebuie sa li se instituie un control al formulei sanguine, inclusiv valorile leucocitelor dupa 2 saptamani de la intrerupere.

Trebuie controlate valorile sanguine calitative si valorile plachetelor sanguine pana la revenirea la valorile normale.

Monitorizare clinica

Semnele clinice si simptomele trebuie intotdeauna monitorizate la fiecare pacient, in special in primele trei luni de la initierea tratamentului.

Inaintea unor interventii chirurgicale sau dentare este obligatorie informarea de catre pacient a medicului despre tratamentul cu Ipaton.

Pacientul trebuie atentionat sa contacteze imediat medicul daca prezinta orice reactie alergica cutanata, diaree persistenta, mai ales daca observa reactii adverse care se datoreaza neutropeniei (febra, inflamarea gatului, fungi in cavitatea bucala), trombocitopenie si /sau hemostaza anormala (sangerari prelungite sau neobisnuite, hematom, purpura, fecale inchise la culoare) sau PTT (vezi mai jos) si hepatita/insuficienta hepatica (ingalbenire a pielii, urina inchisa la culoare, fecale decolorate).

Medicul trebuie sa avertizeze toti pacientii sa intrerupa tratamentul si sa-l contacteze in cazul in care apar oricare din semnele sau simptomele de mai sus.

Trebuie controlata imediat valoarea formulei leucocitare in caz de febra, inflamare a gatului, fungi in cavitatea bucala. Continuarea sau intreruperea tratamentului trebuie hotarate functie de rezultatele hematologice si starea clinica.

Tratamentul trebuie intrerupt daca apare diaree persistenta si/sau abundenta.

Purpura trombotica trombocitopenica(PTT, sindrom Moschcowitz)

Trebuie avuta in vedere posibilitatea unui diagnostic clinic rar, cu potential letal de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in cazul aparitiei urmatoarelor simptome: trombocitopenie, anemie hemolitica, simptome neurologice similare celor din accidentul ischemic tranzitor (AIT) sau accidentul cerebrovascular, alterarea functiei renale si febra. Debutul poate fi brusc. Majoritatea cazurilor au aparut in primele 8 saptamani de tratament.

Deoarece evolutia poate fi letala, pentru orice caz suspect de purpura trombotica trombocitopenica, se recomanda consult hematologic si asistenta de specialitate. Plasmafereza amelioreaza prognosticul afectiunii. Daca este posibil trebuie evitata administrarea suspensiei trombocitare, avand in vedere ca poate determina un risc crescut de tromboza.

Insuficienta hepatica

Deoarece ticlopidina este metabolizata intensiv la nivel hepatic, tratamentul necesita precautii speciale. In cazul in care se suspecteaza insuficienta hepatica, trebuie efectuate teste ale functionalitatii hepatice, mai ales in timpul primei luni de tratament. Tratamentul trebuie intrerupt si efectuate teste ale functiei hepatice in cazul aparitiei hepatitei sau icterului.

Insuficienta renala

In cadrul studiilor clinice controlate nu au aparut probleme la pacientii cu insuficienta renala usoara. Nu exista experienta in ceea ce priveste ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala avansata. Cu toate acestea la pacientii cu insuficienta renala poate fi necesara reducerea dozelor de ticlopidina sau intreruperea tratamentului daca apar probleme hemoragice sau hematopoietice. Decizia de re-incepere a tratamentului cu Ipaton trebuie sa se bazeze pe evaluarea semnelor clinice si testelor de laborator.

Reatii incrucisate la alte tienopiridine

Pacientii trebuie evaluati pentru reactii de hipersensibilitate in antecedente la alte tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, prasugrelul) deoarece au fost raportate reactii alergice incrucisate la tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot determina reactii alergice usoare pana la grave cum sunt reactiile cutanate tranzitorii, angioedem, sau reactii heamtologice cum sunt trombocitopenia si neutropenia. Pacientii care au prezentat in antecedente reactii alergice si/sau reactii hematologice la tienopiridine pot prezenta un risc

crescut de a dezvolta aceeasi sau alta reactie la o alta tienopiridina, de aceea se recomanda ca pacientii cunoscuti a fi avut reactii alergice sa fie monitorizati pentru reactie incrucisata la tienopiridine

Homeostazia

Ticlopidina trebuie utilizata cu precautie in cazul prezentei unui risc hemoragic. Administrarea ticlopidinei cu heparine, anticoagulante orale sau medicamente anti-plachetare nu este permisa (vezi pct. 4.4 si 4.5). Ipaton poate fi utilizat asociat cu medicamentele mai sus mentionate numai in cazuri exceptionale sub monitorizare stricta si control de laborator (vezi pct. 4.5).

In cazul interventiilor chirurgicale minore (de exemplu extractie dentara) este de asteptat o prelungire a timpului de sangerare.

In cazul planificarii unei interventii chirurgicale administrarea acestui medicament trebuie intrerupta cu cel putin 10 zile inainte de interventie, daca este posibil, (exceptie in cazurile in care este de dorit o actiune anti- trombotica) din cauza riscului hemoragic indus de tienopiridine.

In cazul urgentelor chirurgicale, pentru a minimiza riscurile hemoragice si pentru a diminua timpul de sangerare prelungit pot fi utilizate urmatoarele medicamente in monoterapie sau asociate: metilprednisolon 0,5-1 mg/kgc administrat intravenos, repetand daca este necesar, desmopresina/vasopresina 0,2-0,4 mcg/kgc in perfuzie intravenoasa si/sau transfuzie trombocitara.

Interactiuni

Asocieri cu risc hemoragic crescut:

Tinand cont de riscul hemoragic crescut, administrarea concomitenta a ticlopidinei cu urmatoarele medicamente necesita precautii speciale si monitorizare stricta clinica si de laborator:

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (cresc activitatea antiagreganta plachetara si efectele negative ale AINS de natura gastroduodenala)

alte antiagregante plachetare (cresc activitatea antiagreganta plachetara)

derivatii de acid salicilic (in special acidul acetilsalicilic) (cresc activitatea antiagreganta si efectul derivatilor salicilatilor asupra mucoasei gastroduodenala). Pentru cazul special de implantare a stent- ului vezi pct. 4.2 si 4.4;

anticoagulante orale (se combina activitatea anticoagulanta cu cea antiagreganta plachetara). Este necesara efectuarea mai frecventa a INR.

heparine (combinarea activitatii anticoagulante cu cea antiagreganta); in cazul heparinei nefractionate este necesara determinarea frecventa a testului APTI

Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei ISRS

Deoarece ISRS influenteaza activarea plachetara si cresc riscul de sangerare, administrarea concomitenta a ISRS si ticlopidinei trebuie efectuata cu prudenta.

Pentoxifilina:

Din cauza riscului crescut de sangerare, administrarea concomitenta a pentoxifilinei si ticlopidinei trebuie efectuata cu prudenta.

Asocieri care necesita precautie:

Teofilin

Ticlopidina creste concentratia plasmatica a teofilinei (scade clearance-ul teofilinei) cu risc de supradozaj. Daca asocierea celor doua medicamente este inevitabila este necesara monitorizarea regulata a concentratiei plasmatice a teofilinei si, eventual, ajustarea dozei de teofilina in timpul si dupa intreruperea tratamentului cu ticlopidina.

Digoxina

Concentratia plasmatica a digoxinei este usor scazuta, cu aproximativ 15% (eficacitatea terapeutica nu este afectata);

Fenitoina

Studiile in vitro au demonstrat ca ticlopidina nu modifica legarea de proteinele plasmatice a fenitoinei. Totusi, legarea de proteinele plasmatice a ticlopidinei si a metabolitilor sai nu a fost studiata in vivo. In unele cazuri asocierea ticlopidinei cu fenitoina a determinat cresterea concentratiei plasmatice a fenitoinei si a toxicitatii acesteia; se recomanda controlul concentratiei plasmatice a fenitoinei.

Ketamina

Administrarea concomitenta a ticlopidinei cu ketamina poate creste concentratia plasmatica a ketaminei, in special prin inhibarea metabolismului ketaminei prin CYP2B6 de catre ticlopidina (vezi pct. 5.1)

Ciclosporina

In cazuri foarte rare a fost raportata scaderea concentratiei plasmatice a ciclosporinei, de aceea trebuie monitorizata concentratia plasmatica a ciclosporinei in cazul administrarii concomitente.

Alte asocieri :

Timpul de injumatatire al antipirinei care este metabolizata prin intermediul citocromului P450 este prelungit cu 25% la administrarea concomitenta cu ticlopidina. Este de asteptat acelasi lucru si pentru alte substante metabolizate pe aceeasi cale. Este necesara ajustarea dozelor in special pentru substantele cu index terapeutic ingust, mai ales la inceputul si la intreruperea administrarii concomitente.

Administrarea concomitenta a ticlopidinei cu medicamente antiacide determina scaderea concentratiei plasmatice a ticlopidinei cu 20-30%.

Tratamentul cronic cu cimetidina creste semnificativ concentratia plasmatica a ticlopidinei.

La persoanele sanatoase, administrarea indelungata a fenobarbitalului nu afecteaza activitatea antiplachetara a ticlopidinei.

La administrarea concomitenta a ticlopidinei cu medicamente beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu si diuretice nu s-au observat interactiuni clinic semnificative.

Studii in vitro demonstreaza ca ticlopidina nu interactioneaza cu legarea de proteinele plasmatice a propranololului.

Sarcina

Sarcina

Nu exista date clinice adecvate privind utilizarea ticlopidinei la femeile gravide.

Studiile preclinice la animale au demonstrat o toxicitate asupra functiei de reproducere la doze mari materne (vezi pct. 5.3). Utilizarea Ipaton nu se recomanda in timpul sarcinii, decat daca starea clinica a femeii insarcinate necesita tratament cu ticlopidina.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca ticlopidina se excreta in laptele matern. Datele disponibile bazate pe experimente la sobolani au verificat excretia ticlopidinei in laptele matern. Utilizarea Ipaton nu este recomandata in timpul alaptarii. In timpul tratamentului cu Ipaton – daca este absolut necesar – alaptarea trebuie intrerupta.

Fertilitatea

Nu a fost observata afectarea fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Ocazional, acest medicament poate determina ameteli, slabiciune, somnolenta, tinitus si poate reduce puterea de concentrare. De aceea restrictia sau interzicerea conducerii vehiculelor si folosirea utilajelor cu risc crescut de accidente trebuie determinata individual de catre medic.

Reactii adverse
A fost utilizata urmatoarea conventie pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa: foarte frecvente (mai putin sau egal 1/10), frecvente (mai putin sau egal 1/100 si mai mult 1/10), mai putin frecvente (mai putin sau egal 1/1000 si mai mult 1/100), rare (mai putin sau egal 1/10000 si mai mult 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

1 Numarul celulelor sanguine a fost strict monitorizat in cadrul a 2 studii clinice mari efectuate pe 2048 pacienti cu AIT/accident cerebral vascular tratati cu ticlopidina (studii clinice multicentrice controlate CATS si TASS) (vezi pct. 4.4)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

In timpul tratamentului cu ticlopidina exista un risc de hemoragie datorita proprietatilor farmacodinamice ale sale. In cazul unui supradozaj se recomanda lavaj gastric si tratament suportiv.

Daca este necesara o corectie prompta a timpului de sangerare prelungit, administrarea unei transfuzii trombocitare poate anula efectele ticlopidinei (vezi pct. 4.4).

Ticlopidina nu este dializabila.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antitrombotice, antiagregante plachetare, codul ATC: B01AC05. Mecanism de actiune

Ticlopidina este un inhibitor al agregarii plachetare. Inhiba agregarea trombocitelor indusa prin ADP, prin blocarea receptorilor P2Y12 si ca o consecinta se prelungeste timpul de sangerare. Efectul este dependent de doza. Aceasta activitate nu este prezenta in vitro. Efectul este semnificativ numai in vivo si are un singur metabolit activ verificat. Nu inhiba ciclooxigenaza.

Ticlopidina este un inhibitor puternic al citocromului P450 (CYP2B6), astfel actiunea inhibitorie este mai putin extinsa in cadrul sistemului enzimatic CYP2C19 si CYP2D6.

Timpul de sangerare determinat prin metoda Ivy creste de doua ori. Prelungirea timpului de sangerare fara compresie nu este la fel de mare.

La majoritatea pacientilor, timpul de sangerare si alte teste ale functiilor plachetare revin la valorile normale dupa mai putin de o saptamana de la intreruperea tratamentului.

Prin administrarea a 250 mg ticlopidina de doua ori pe zi efectul antiagregant plachetar apare in primele 2 zile si este maxim dupa 5-8 zile de la inceperea tratamentului. La doze terapeutice ticlopidina determina inhibarea agregarii plachetare indusa prin ADP (2,5 µmol/l), intr-un procent de 50-70%. Dozele mai mici determina o inhibare a agregarii plachetare mai redusa.

Efectul de scadere a riscului de evenimente cardiovasculare a fost studiat in diverse studii clinice orb controlate.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrarea orala a unei doze unice, ticlopidina este absorbita rapid si aproape total la nivelul tractului gastro-intestinal.

Concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa aproximativ 2 ore.

Metabolizare

Administrarea acestui medicament dupa masa creste biodisponibilitatea sa. Dupa administrari repetate de 250 mg de doua ori pe zi concentratia plasmatica la echilibru se realizeaza in mai putin de 7-10 zile.

Eliminare

Timpul de injumatatire prin eliminare este de aproximativ 30-50 ore. Inhibarea agregarii plachetare nu este in corelatie cu concentratiile plasmatice ale medicamentului. Ticlopidina se metabolizeaza la nivel hepatic, 50-60% din doza administrata este eliminata prin urina, si 20-30% este eliminata prin fecale.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea asupra functiei de reproducere

In cadrul studiilor de toxicitate asupra functiei de reproducere la sobolani, soareci si iepuri nu a fost dovedit niciun potential teratogenic.

Au fost observate la amebele specii efectele fetotoxice (cresterea incidentei reabsorbtiei fetale, intarzierea dezvoltarii fetale, intarzierea osificarii). La soareci a fost administrata doza maxima (200 mg ticlopidina/kgc/zi) si sobolanii au primit o doza toxica materna (400 mg/kgc/zi). Nu au fost observate efecte fetale la iepuri chiar la doze toxice materne de 200 mg/kgc/zi.

Nu a fost observata nicio afectare a fertilitatii.

Mutagenitate/Carcinogenitate

Nu exista dovezi privind potentialul mutagen sau carcinogen al ticlopidinei.