Indicatii
Isoprinosine Ewopharma este indicat pentru tratamentul deprimarii imunitatii sau disfunctiei imunitare mediate celular si simptomatologiei clinice asociate cu:
- infectii respiratorii virale, primare si secundare, stari imunodepresive, gripa;
- infectii cauzate de virusuri herpes: virus Herpes simplex tip 1si 2(HSV), virusul varicelo-zosterian (VZV), infectii cauzate de Citomegalovirus (CMV) si virusul Epstein-Barr (VEB)
- condiloame genitale (condyloma acuminata) – leziuni externe (excluzind localizarile perianale sau meatale) ca monoterapie sau ca adjuvant la procedeele conventionale topice sau chirurgicale;
- tratament adjuvant in infectii cutaneo-mucoase, vulvo-vaginale (subclinice) sau endocervicale provocate de Papilomavirus uman (HPV) ;
- Hepatita virala
- Varicela severa sau complicata; Rubeola severa sau complicata;
- Panencefalita sclerozanta subacuta (PESS)
Dozaj
Acest medicament este destinat exclusiv administrarii orale.
Dozajul
Doza se stabileste in functie de greutatea corporala a pacientului si de gravitatea afectiunii. Doza zilnica trebuie divizata in doze administrate la intervale regulate.
Adulti si varstnici
Doza zilnica recomandata este 50 mg – 100 mg/kg, de obicei 3 g pana la maximum 4 g administrate oral fractionate in 3 - 4 prize.
Copii peste varsta de 1 an 50 mg /kg zilnic
Datorita formei farmaceutice inadecvate, isoprinosina sub forma de comprimate nu este recomandata la copii cu varsta sub 6 ani.
Durata tratamentului
Afectiuni acute
In afectiunile cu evolutie de scurta durata, tratamentul trebuie continuat inca 1 sau 2 zile dupa ameliorarea simptomelor, sau mai mult timp, in functie de decizia medicului. Durata uzuala a tratamentului este de 5 - 14 zile.
Afectiuni cu evolutie de lunga durataTratamentul trebuie administrat inca 1-2 saptamani dupa ameliorarea simptomelor sau mai mult, in functie de decizia medicului.
Afectiuni recidivante
In faza initiala a tratamentului, doza recomandata este aceeasi cu cea utilizata in cazul afectiunilor acute.
In timpul tratamentului de intretinere, doza poate fi scazuta la 500 - 1000 mg (1-2 comprimate) pe zi. Daca apar semnele initiale sau recidiva, se reinitiaza tratamentul cu dozele pentru faza acuta si continuate 1-2 zile dupa ameliorarea simptomelor. Aceste doze pot fi repetate de cateva ori daca este necesar, conform evaluarii starii clinice efectuata de medic si la recomandarea acestuia.
Afectiuni cronice
Doze de 50 mg/kg si zi, administrate fractionat, dupa cum este prezentat mai jos.
Cazuri asimptomatice: 30 zile de tratament, 60 zile de pauza.
Simptome usoare: 60 zile de tratament, 30 zile de pauza.
Simptome severe: 90 zile de tratament, 30 zile de pauza.
Daca este necesar, aceste doze pot fi repetate si pacientul trebuie monitorizat in acelasi mod ca pentru afectiunile recidivante.
Dozele recomandate in indicatiile speciale
Condiloame genitale externe (condiloma acuminata) sau infectii endocervicale asociate cu HPV Doza zilnica recomandata este de 3 g (2 comprimate de 3 ori pe zi), timp de 14 - 28 de zile, sau ca adjuvant la procedurile coventionale topice sau chirurgicale, conform urmatoarelor scheme de tratament:
1. 14 - 28 zile in tratament continuu la pacientii cu “risc scazut”, permitand ca pana la 2 luni sau mai mult de la finalizarea tratamentului sa se atinga remisiunea maxima a leziunii sau
2. 5 zile pe saptamana, 1-2 saptamani consecutiv pe luna, timp de 3 luni, la pacientii cu “risc crescut”1, permitand sa se atinga remisiunea maxima pana la sfarsitul celei de-a 3-a luni de tratament.
1 Profilul pacientelor cu “risc crescut” de recurenta sau displazie cervicala in cazul infectiilor genitale cu HPV este similar si pentru alte conditii si include:
-antecedente de infectie genitala cu HPV>2 ani
-imunodepresie care rezulta din:
-infectii cronice sau recurente in antecedente sau oricare alte BTS (boli cu transmitere sexuala);
-chimioterapie anticanceroasa;
-consum zilnic de alcool in exces.
-diabet zaharat incomplet controlat
-atopie (predispozitie ereditara pentru hipersensibilitate)
-utilizarea contraceptivelor timp indelungat (2 ani sau mai mult)
-concentratii ale folatului eritrocitar sub 660 nmol/l
-parteneri sexuali multipli sau orice schimbare a partenerului de lunga durata
-contact sexual vaginal frecvent (≥ 2-6 ori pe saptamana)
-fara antecedente de condiloame cutanate in copilarie
-sex anal
-varsta sub 20 de ani
-fumat
Dozajul in PESS
100 mg/kg si zi, pana la maximum 3-4 g, in mod continuu, cu monitorizare periodica, pentru evaluarea starii pacientului si a necesitatii continuarii tratamentului.
Pentru a fi mai usoara ingestia, comprimatele trebuie zdrobite si dizolvate in momentul administrarii intr-o mica cantitate de lichid aromat.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la inosina dimepranol acedoben sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1. Guta sau concentratii plasmatice crescute de acid uric.
Atentionari
Isoprinosina poate determina o crestere tranzitorie a concentratiei acidului uric in plasma si urina, care de obicei se mentine in limite normale (utilizand 8 mg % sau respectiv 0,420 mmol/l ca limita superioara), in special la barbati si la pacientii varstnici de ambele sexe. Cresterea concentratiilor plasmatice de acid uric se datoreaza faptului ca la om inosina din medicament este metabolizata in acid uric. Nu se datoreaza unei alterari a enzimei induse de medicament sau functiei renale. De aceea, Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat cu precautie la pacientii cu guta in antecedente, hiperuricemie, urolitiaza sau la cei cu insuficienta renala. In timpul tratamentului, concentratiile plasmatice de acid uric ale acestor pacienti trebuie monitorizate periodic.
La unii pacienti pot sa apara reactii de hipersensibilitate (urticarie, angioedem, anafilaxie). Tratamentul cu Isoprinosine trebuie oprit imediat in aceste cazuri.
In cazul tratamentului pe termen lung este posibil sa se formeze calculi renali.
Concentratiile de acid uric din plasma si urina, functia ficatului, hemoleucograma si functia renala trebuie monitorizate periodic la toti pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung cu Isoprinosine Ewopharma.
Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate contine amidon de grau, ce poate contine gluten in cantitati neglijabile (in urme) si de aceea se considera ca poate fi administrat in siguranta pacientilor cu boala celiaca. Pacientii cu alergie la grau (diferita de boala celiaca) nu vor utiliza acest medicament.
Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate contine manitol, ce poate produce un efect laxativ usor.
Interactiuni
Medicamentul trebuie utilizat cu precautie cu inhibitori ai xantinoxidazei sau cu uricozurice, inclusiv cu diuretice.
Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat dupa, dar nu concomitent cu tratamentul cu imunosupresoare, deoarece poate aparea o influenta farmacocinetica asupra efectelor terapeutice dorite.
Administrarea concomitenta cu zidovudina (azidotimidina) creste formarea nucleotidului zidovudina prin mecanisme multiple, care implica biodisponibilitatea plasmatica crescuta a zidovudinei si fosforilarea intracelulara crescuta a monocitelor din sangele uman. Prin urmare, Isoprinosine Ewopharma comprimate amplifica efectul zidovudinei.
Sarcina
La om, nu sunt disponibile studii controlate care sa monitorizeze riscul fetal si efectele asupra fertilitatii. Nu se cunoaste daca inosine dimepranol acedoben se excreta in laptele uman. De aceea, inosina acedoben dimepranol nu trebuie administrat in timpul sarcinii sau alaptarii, cu exceptia cazului in care medicul decide ca beneficiul terapeutic matern depaseste riscul potential asupra fatului.
Condus auto
Isoprinosine Ewopharma nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Singura reactie adversa observata frecvent in timpul tratamentului cu Isoprinosine Ewopharma atat la adulti, cat si la copii este o crestere tranzitorie (de obicei se mentine in limite normale) a concentratiilor acidului uric in urina si plasma care, de obicei, revin la valorile initiale la cateva zile dupa terminarea tratamentului.
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Foarte frecvente
Investigatii diagnostice: cresterea concentratiilor de acid uric in plasma si urina.
Frecvente
Tulburari gastro-intestinale: greata, varsaturi, discomfort epigastric;
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: fatigabilitate, indispozitie
Investigatii diagnostice: cresterea valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline sau ale ureei sanguine;
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: prurit, eruptii cutanate tranzitorii;
Tulburari ale sistemului nervos: cefalee, vertij
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: artralgii.
Mai putin frecvente
Tulburari gastro-intestinale: diaree, constipatie; Tulburari ale sistemului nervos:, somnolenta, insomnie; Tulburari psihice: nervozitate
Tulburari renale si ale cailor urinare: poliurie.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate dupa punerea pe piata. Frecventa de aparitie a acestora este necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari gastro-intestinale: durere epigastrica
Tulburari ale sistemului imunitar: angioedem, hipersensibilitate, urticarie, reactie anafilactica
Tulburari ale sistemului nervos: ameteala
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: eritem
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosina acedoben dimepranol. In studiile de toxicitate efectuate la animale, cu exceptia cresterii concentratiilor de acid uric din organism, este putin probabil aparitia reactiilor adverse severe. Tratamentul instituit consta in tratament simptomatic si masuri de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale de uz sistemic, cu actiune directa, cod ATC: J05AX05 Isoprinosina este un derivat purinic de sinteza cu proprietati imunomodulatoare si antivirale, care rezulta
in vivo dintr-o crestere aparenta a raspunsurilor imune ale gazdei la medicament.
In studiile clinice, s-a demonstrat ca inosina acedoben dimepranol normalizeaza (la valorile normale ale pacientului) deprimarea imunitatii sau a disfunctiei imunitare mediate celular prin evocarea raspunsului de tip Th1, care initiaza maturarea limfocitului T si prin diferentierea si potentarea raspunsurilor proliferative induse in celulele mitogene sau antigen-activate. In mod similar, s-a observat ca medicamentul moduleaza citotoxicitatea limfocitului T si a celulelor natural-killer, functiile celulelor CD8+ supresoare si CD4+ helper, precum si cresterea numarului de IgG si de markeri ai complementului de suprafata. Inosina acedoben dimepranol creste sinteza de citokine IL-1 si accelereaza producerea de IL-2, regland in vitro expresia receptorului IL-2. In vivo, isoprinosina creste semnificativ secretia endogena de γ-IFN si scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat ca potenteaza chemotaxia neutrofilelor, monocitelor si macrofagelor si fagocitoza.
In vivo, inosina acedoben dimepranol amplifica potentarea sintezei proteice deprimate a ARNm din limfocite si a capacitatii de translatie, in timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizeaza la valori neclarificate inca de: (1) incorporarea acidului orotic mediat de inosina in poliribozomi; (2) inhibarea acidului poliadenilic atasat ARNm viral si (3) reorganizarea moleculara a complexelor de proteine transmembranare implicate in transducerea eficientã a semnalului activator prin intermediul receptorilor specifici celulelor T, in particulele plasmatice intramembranare (IMP), rezultand o crestere de aproximativ trei ori a densitatii.
In vitro, inosina acedoben dimepranol inhiba fosfodiesteraza GMPc numai la concentratii mari, si la concentratii care nu exercita efecte imunofarmacologice in vivo.
Proprietati farmacocinetice
Fiecare componenta a complexului inosina-acedoben-dimepranol a medicamentului manifesta proprietati farmacologice diferite.
Absorbtie: La om, dupa administrare orala, inosina acedoben dimepranol este absorbita rapid si complet (≥90%) din tractul gastro-intestinal si apare in sange. In mod similar, dupa administrarea orala la maimutele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor DIP [N,N-dimetilamino-2- propanol] si PAcBA [acid p-acetamidobenzoic] se regasesc in urina.
Distributie: Cand medicamentul a fost administrat la maimute, materialul radiomarcat a fost regasit in urmatoarele tesuturi, in ordinea descresterii activitatii specifice: rinichi, plaman, ficat, inima, splina, testicule, pancreas, creier si muschii scheletici.
Metabolizare: La subiectii umani la care s-a administrat o doza orala de un gram inosina acedoben dimepranol, au fost gasite urmatoarele concentratii plasmatice de DIP si respectiv de PAcBA: 3,7 μg/ml (la 2 ore) si 9,4 μg/ml (la 1 ora). In studiile de tolerabilitate a dozei la om, cresterea maxima a uricemiei
dupa administrarea dozei ca masura a inosinei derivata din medicament nu este liniara si poate varia cu
±10% in decurs de 1 - 3 ore.
Eliminare: Dupa administrarea a 4 g pe zi, excretia urinara in 24 ore a PAcBA si a metabolitului sau principal la starea de echilibru a reprezentat aproximativ 85% din doza administrata. 95% din radioactivitatea derivata din DIP din urina s-a regasit ca DIP si DIP N-oxid nemodificate. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 3,5 ore pentru DIP si 50 minute pentru PAcBA. La om, metabolitii principali sunt N-oxid pentru DIP si o-acilglucuronida pentru PAcBA. Deoarece componenta de inosina este metabolizata pe calea degradarii purinice in acid uric, experimentele radiomarcate la om nu sunt adecvate. La animale, pana la aproximativ 70% din inosina administrata oral poate fi regasita sub forma de acid uric urinar, iar restul sub forma de metaboliti normali, xantina si hipoxantina.
Biodisponibilitate/ASC: Dupa atingerea starii de echilibru, regasirea in urina a jumatatii de PAcBA si a metabolitului sau a fost mai mare sau egal 90% din valoarea asteptata pentru solutie. Regasirea DIP si a metabolitului sau a fost mai mare sau egal 76%. Valorile plasmatice ale ASC au fost mai mare sau egal 88% pentru DIP si mai mare sau egal 77% pentru PAcBA.
Date preclinice de siguranta
Inosina acedoben dimepranol a demonstrat un profil scazut de toxicitate in studiile de toxicitate acuta, subacuta si cronica la soarece, sobolan, caine, pisica si maimuta la doze de pana la 1500 mg/kg si zi si a produs cea mai mica doza orala acuta DL50 la de 50 ori doza terapeutica maxima de 100 mg/kg si zi).
Studiile de toxicitate pe termen lung efectuate la soarece si sobolan nu au evidentiat potential carcinogen.
Testele standard de mutagenitate si studiile in vivo la soarece si sobolan, precum si studiile in vitro pe limfocite din sangele uman nu au evidentiat potential mutagen.
In studiile cu doze de pana la de 20 ori doza terapeutica maxima recomandata la om (100 mg/kg si zi) efectuate la soarece, sobolan si iepure nu s-a evidentiat toxicitate perinatala, embriotoxicitate, teratogenitate sau afectarea functiei de reproducere, in urma administrarii parenterale continue (vezi, de asemenea, si pct 4.6).