Isoptin RR 240mg, 20 comprimate, Abbott

Indicatii
Tratamentul bolii coronariene (afectiune caracterizata prin aport insuficient de oxigen catre miocard), incluzand:

• angina pectorala cronica stabila (angina de efort);
• angina pectorala instabila:
• angina agravata, angina de repaus, angina vasospastica (angina Prinzmetal);
• angina precoce post-infarct la pacientii fara insuficienta cardiaca, in cazul in care beta-blocantele adrenergice sunt contraindicate.
• Preventia tulburarilor de ritm cardiac cum sunt tahicardie paroxistica supraventriculara, fibrilatie atriala/ flutter atrial cu conducere atrio-ventriculara rapida (cu exceptia sindromului Wolff-Parkinson-White). Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Dozaj
Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustata individual in functie de severitatea afectiunii. Experienta clinica de lunga durata demonstreaza ca doza medie zilnica pentru toate indicatiile este cuprinsa in intervalul de dozaj 240 mg - 360 mg.

Doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 480 mg in cazul tratamentului de lunga durata; in cazul tratamentului de scurta durata se poate administra o doza mai mare.

Tratamentul cu verapamil nu trebuie intrerupt brusc. Se recomanda scaderea treptata a dozei.

Pentru pacientii care necesita doze mai mari (de la 240 mg pana la 480 mg clorhidrat de verapamil pe zi), trebuie administrate alte formulari cu concentratii adecvate ale substantei active.

Adulti

Boala coronariana, tahicardie paroxistica supraventriculara, fibrilatie atriala si flutter atrial

Doza recomandata este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrata in 1-2 prize.

Hipertensiune arteriala

Doza recomandata este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrata in 1-2 prize.

Grupe speciale de pacienti
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea administrarii verapamilului comprimate cu eliberare prelungita la copii si adolescenti.

Insuficienta renala

Datele disponibile in prezent sunt detaliate la pct. 4.4.

La pacientii cu insuficienta renala, clorhidratul de verapamil trebuie administrat cu prudenta, sub monitorizare atenta.

Insuficienta hepatica

In functie de severitatea afectarii hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este intarziata, ceea ce determina intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienti doza trebuie ajustata si tratamentul trebuie initiat cu doza minima eficace (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele filmate vor fi inghitite intregi, cu lichid, preferabil in timpul mesei sau imediat dupa masa. Comprimatele filmate nu trebuie supte sau mestecate.

Contraindicatii
Verapamilul este contraindicat in:

• hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti;
• soc cardiogen;
• bloc AV de grad II si III, cu exceptia pacientilor cu pacemaker artificial functional;
• boala nodului sinusal, cu exceptia pacientilor cu pacemaker artificial functional;
• insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie scazuta sub 35%, si/sau presiune capilara pulmonara blocata la mai mult de 20 mm Hg (cu exceptia cazului in care apare secundar la o tahicardie supraventriculara care cedeaza la terapia cu verapamil);
• fibrilatie atriala/ flutter atrial in prezenta unei cai accesorii (de exemplu, asociate cu sindrom Wolff-Parkinson-White sau sindrom Lown-Ganong-Levine). Acesti pacienti prezinta riscul de a
• dezvolta tahiaritmie ventriculara inclusiv fibrilatie ventriculara la administrare de clorhidrat de verapamil;
• asocierea cu ivabradina (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Infarct miocardic acut
Se recomanda utilizarea cu precautie a clorhidratului de verapamil la pacienti cu infarct miocardic

acut complicat cu bradicardie, hipotensiune arteriala marcata sau disfunctie ventriculara stanga.

Se recomanda administrarea cu prudenta in urmatoarele cazuri:

Bloc cardiac/bloc atrio-ventricular (AV) gradul I/bradicardie/asistolie
Clorhidratul de verapamil afecteaza activitatea nodulului sinoatrial (SA) si a celui atrio-ventricular (AV) si prelungeste timpul de conducere atrio-ventricular. Se recomanda utilizarea cu precautie

deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III (contraindicatie) sau a unui bloc de ramura unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesita discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat de verapamil si, la nevoie, instituirea unei terapii adecvate.

Clorhidratul de verapamil afecteaza nodurile AV si AS si rareori poate produce bloc AV gradul II sau III, bradicardie, si, in cazuri extreme, asistola. Acest efect este mult mai probabil sa apara la pacientii cu sindrom de nod sinusal (boala nodala SA), cu frecventa mai mare la pacientii in varsta.

Atiaritmice, beta-blocante
Potentarea reciproca a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de scadere a ritmului cardiac, inducerea insuficientei cardiace si a hipotensiunii arteriale). Bradicardie asimptomatica (36 batai/minut) cu pacemaker atrial a fost observata la un pacient caruia i s-au administrat concomitent picaturi oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) si clorhidrat de verapamil.

Digoxin
Daca verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusa. „Vezi sectiunea „Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune”.

Insuficienta cardiaca
Insuficienta cardiaca la pacienti cu fractia de ejectie mai mare de 35%, trebuie compensata inaintea initierii tratamentul cu verapamil si trebuie tratata adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.

Inhibitorii de HMG-CoA reductaza („statine”) – A se vedea sectiunea „Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune”. Boli care afecteaza transmiterea neuromusculara
Clorhidratul de verapamil trebuie folosit cu prudenta la pacientii la care transmiterea neuromusculara este afectata (miastenia gravis, sindrom Lambert-Earton, distrofia musculara progresiva Duchenne).

Altele

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala
Desi s-a demonstrat in studii comparative solide, efectuate la pacienti in stadii terminale de insuficienta renala, ca insuficienta renala nu influenteaza farmacocinetica clorhidratului de verapamil la pacienti in stadii terminale de insuficienta renala, mai multe cazuri raportate sugereaza ca verapamil trebuie utilizat cu prudenta, sub monitorizare atenta, la pacientii cu functie renala alterata.

Clorhidratul de verapamil nu se elimina prin dializa.

Insuficienta hepatica
Se recomanda utilizarea cu prudenta la pacienti cu functie hepatica sever alterata (vezi, de asemenea, sectiunea „Doze si mod de administrare” in insuficienta hepatica).

Interactiuni
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat ca verapamilul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 si CYP2C18. S-a demonstrat ca verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 si a glicoproteinei P (P-gp).

Au fost raportate interactiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinand cresterea concentratiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, in timp inductorii CYP3A4 au determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacientii trebuie monitorizati in ceea ce priveste interactiunile medicamentoase.

Urmatorul tabel prezinta o lista de interactiuni medicamentoase posibile pe baza proprietatilor farmacocinetice:

Interactiuni potentiale asociate administrarii verapamilului

Alte interactiuni medicamentoase si informatii suplimentare despre interactiunile medicamentoase. Agenti antivirali HIV
Datorita potentialului inhibitor al metabolizarii unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate in infectia HIV, cum este ritonavirul, concentratiile plasmatice ale verapamilului pot sa creasca. Se recomanda administrarea cu prudenta sau scaderea dozei de verapamil.

Litiu
La administrarea concomitenta a clorhidratului de verapamil cu litiu a fost raportata sensibilitate crescuta la efectele litiului (neurotoxicitate) fie cu nicio modificare, fie cu o crestere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea, adaugarea in schema de tratament clorhidratului de verapamil la pacientii aflati in tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scaderea nivelului seric al litiului. Pacientii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizati cu atentie.

Blocante neuromusculare
Datele clinice si studiile pe animale sugereaza ca clorhidratul de verapamil poate potenta activitatea blocantelor neuromusculare (curarizante si depolarizante). Poate fi necesara scaderea dozei de clorhidrat de verapamil si/sau doza blocantelor neuromusculare atunci cand produsele medicamentoase sunt administrate concomitent.

Acid acetilsalicilic
Tendinta crescuta la sangerare.

Etanol (alcool etilic)
Cresterea concentratiilor plasmatice ale alcoolului etilic.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina, atorvastatina/lovastatina) la pacientii carora li se administreaza verapamil trebuie inceput cu doza minima eficace si crescut treptat. Trebuie luata in considerare o scadere a dozei de statina si o reajustare in functie de concentratiile plasmatice ale colesterolului, daca tratamentul cu verapamil este adaugat pacientilor carora li se administreaza deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina, atorvastatina sau lovastatina).

Nu exista date clinice directe in vivo de interactiune cu atorvastatina si verapamil, cu toate acestea, exista o mare probabilitate ca verapamilul sa influenteze proprietatile farmacocinetice ale atorvastatinei si in aceeasi masura ale simvastatinei si lovastatinei.

Trebuie luate masuri de precautie la administrarea concomitenta a atorvastatinei cu verapamil.

Fluvastatina, pravastatina si rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 si este putin probabila interactiunea acestora cu verapamilul.

Sarcina
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice adecvate si bine controlate privind utilizarea verapamilului la

femeile gravide. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte sau toxicitate asupra functiei de reproducere. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt intotdeauna predictibile la oameni, acest medicament trebuie folosit in timpul sarcinii numai daca este absolut necesar (vezi sectiunea Date de siguranta preclinice).

Alaptarea
Verapamil traverseaza bariera feto-placentara si poate fi detectat in sangele din vena ombilicala la nastere.

Clorhidratul de verapamilul/metabolitii se excreta in laptele matern. Date limitate obtinute in urma administrarii pe cale orala la femeile care alapteaza, arata ca doza transferata la copil este scazuta (0,1-1% din doza orala administrata mamei) si ca utilizarea verapamilului poate fi compatibila cu alaptarea.

Un risc pentru nou-nascuti/sugari nu poate fi exclus. Din cauza potentialului de aparitie al reactiilor adverse la sugari, verapamil trebuie folosit in timpul alaptarii doar daca este esential pentru mama. Sunt dovezi care indica faptul ca verapamilul creste secretia de prolactina si poate determina cresterea galactoreei in cazuri izolate.

Condus auto
In functie de raspunsul individual la tratament, clorhidratul de verapamil poate influenta capacitatea de reactie pana la afectarea capacitatii de a conduce vehicule, de a folosi utilaje si de a lucra in conditii riscante.

Aceasta situatie apare in special la initierea tratamentului, la cresterea dozei, in cazul trecerii de la alt tratament la tratamentul cu verapamil sau in cazul asocierii cu alcool etilic. Verapamilul poate creste concentratia alcoolului etilic in sange si poate intarzia eliminarea lui. Prin urmare, efectele alcoolului etilic pot fi exagerate consumat concomitent cu verapamil.

Reactii adverse
Reactiile adverse raportate au fost clasificate in functie de aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1 /10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, ameteli, tulburari gastro-intestinale: greata, constipatie si dureri abdominale precum si bradicardie, tahicardie, palpitatii, hipotensiune arteriala, inrosirea fetei, edeme periferice si oboseala.

Reactiile adverse raportate din studiile clinice cu verapamil si din activitatile de supraveghere dupa punerea pe piata

1 A fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareza) dupa punerea pe piata asociat administrarii concomitente de verapamil cu colchicina. Acest lucru poate fi cauzat de colchicina care a traversat bariera hemato-encefalica, datorita inhibarii CYP3A4 si P-gp de catre verapamil. Vezi pct. 4.5.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Hipotensiune arteriala, bradicardie pana la bloc AV de grad inalt si bloc sinoatrial, hiperglicemie, stupoare si acidoza metabolica.

Ca urmare a supradozajului s-au inregistrat decese.

Tratament

Tratamentul in cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie sa fie in principal de sustinere si individualizat. Astfel, administrarea parenterala de calciu, stimularea beta adrenergica si lavajul gastro-intestinal au fost utilizate in tratamentul supradozajului cu verapamil. Reactiile hipotensive cu importanta clinica sau blocul AV grad ridicat trebuiesc tratate cu agenti vasopresori, respectiv stimulare cardiaca. Asistola trebuie tratata prin masuri obisnuite incluzand stimulare beta adrenergica (de exemplu, clorhidrat de isoproterenol), alti agenti vasopresori sau resuscitare cardiopulmonara.

Pacientii trebuie supravegheati si spitalizati timp de pana la 48 ore din cauza posibilitatii absorbtiei prelungite in cazul formularilor cu eliberare lenta.

Clorhidrat de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08D A01

Clorhidratul de verapamil este o pulbere de culoare alba sau aproape alba, cristalina. Este practic lipsita de miros si are gust amar. Este solubil in apa, usor solubil in cloroform, putin solubil in alcool, practic insolubil in eter.

Denumirea chimica a clorhidratului de verapamil este benzenacetonitril, α-[3 - [{2- (3,4 - dimetoxifenil) etil} metilamino] propil] -3,4-dimetoxi-α-(1-metiletil) clorhidrat.

Are o greutate moleculara de 491,07 si formula moleculara este C27H38N204 • HCI.

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
Verapamil inhiba influxul ionilor de calciu (si posibil ionilor de sodiu) prin canalele lente in celulele miocardice conductile si contractile si in celulele musculare vasculare netede. Efectul antiaritmic al verapamil pare sa fie urmarea actiunii asupra canalelor lente din celulele sistemului cardiac conductil.

Activitatea electrica prin nodurile sinoatrial si atrioventricular, depinde intr-o proportie semnificativa de influxul de calciu din canalele lente. Prin inhibarea acestui influx, verapamilul incetineste conducerea AV si prelungeste perioada refractara efectiva din nodul AV in raport cu rata fiziologica a acestuia. Acest efect conduce la o reducere a frecventei ventriculare la pacientii cu flutter atrial si/ sau fibrilatie atriala si la un raspuns ventricular rapid. Prin intreruperea reintrarii in nodul AV, verapamil poate restabili ritmul sinusal normal la pacientii cu tahicardii paroxistice supraventriculare, incluzand sindromul Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Verapamil nu are efect asupra conducerii prin cai accesorii.

Siguranta si eficacitate clinica

Verapamilul nu altereaza potentialul de actiune atrial normal sau timpul de conducere intraventriculara, dar deprima amplitudinea, viteza de depolarizare si conducerea in fibrele atriale deprimate.

In cordul de iepure izolat, concentratia de verapamil care afecteaza semnificativ fibrele nodale SA sau fibrele din regiunea superioara si de mijloc a nodului AV are efect minim asupra fibrelor din nodul AV inferior (regiunea NH) si nu are efect asupra potentialului de actiune atrial sau al fasciculului His.

Verapamilul nu induce spasm arterial periferic si nici nu modifica nivelul total de calciu seric.

Verapamilul reduce postsarcina si contractilitatea miocardica. La majoritatea pacientilor, incluzand pacientii cu boala cardiaca organica, actiunea inotrop negativa a verapamilului este contracarata prin reducerea postsarcinii cu indicele cardiac neredus in cele mai multe cazuri. Totusi, la pacientii cu disfunctie cardiaca severa moderata pana la severa (presiune pulmonara stabila mai mare de 20 mm Hg, fractia de ejectie mai mica de 30%), este posibil sa apara agravarea acuta a insuficientei cardiace. Efectele terapeutice cu potential maxim apar la un interval de 3-5 minute dupa administrarea verapamilului injectabil, in bolus.

Clorhidratul de verapamil blocheaza influxul trans-membranar de ioni de calciu in celulele miocardice si ale musculaturii netede a vaselor. El diminueaza cererea miocardica de oxigen prin

interventia directa in procesele metabolice care consuma energie din miocard si indirect, prin reducerea incarcarii cardiace.

Efectul de blocare al canalelor de calciu in musculatura neteda a arterelor coronariene creste irigarea miocardului, chiar si in ariile de post-stenoza si amelioreaza spasmul coronarian.

Actiunea antihipertensiva a verapamilului se bazeaza pe scaderea rezistentei vasculare periferice, fara tahicardie reflexa. Valorile normale ale tensiunii arteriale sunt semnificativ afectate.

Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, in special in aritmiile supraventriculare. El intarzie conducerea in nodul atrioventricular. Rezultatul, in functie de tipul de aritmiei, este restabilirea ritmului cardiac sinusal si/sau normalizarea frecventei ventriculare. Frecventa normala a contractiilor cardiace nu este afectata sau este usor scazuta.

Proprietati farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constand in parti egale de enatiomer R si enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12 metaboliti identificati in urina, are 10% pana la 20% din activitatea farmacologica a verapamilului si reprezinta 6% din medicamentul eliminat. Concentratiile plasmatice la echilibru ale norverapamilului si verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsa dupa 3-4 zile, in cazul administrarii unei doze pe zi.

Absorbtie
Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subtire dupa administrare orala. Biodisponibilitatea sistemica medie a compusului nemodificat dupa o singura doza de verapamil cu eliberare imediata este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungita este de aproximativ 33%, datorita unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de aproximativ 2 ori mai mare la administrarea repetata. Nivelurile plamatice maxime ale verapamilului sunt atinse in 1-2 ore dupa administrarea formularii cu eliberare imediata si in 4-5 ore dupa administrare formularii cu eliberare intarziata. Concentratia plasmatica maxima a norverapamilului este atinsa dupa aproximativ 1 ora si respectiv 5 ore de la administrarea formularii cu eliberare imediata si respectiv a celei cu eliberare intarziata. Prezenta alimentelor nu are nici un efect asupra biodisponibilitatii verapamilului.

Distributie
Verapamilul este larg distribuit in tesuturi, volumul de distributie variind intre 1,8 – 6,8 l/kg la subiectii sanatosi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.

Metabolizare
Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indica faptul ca verapamilul este metabolizat de catre citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 si CYP2C18. La subiectii sanatosi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic extensiv, fiind identificati 12 metaboliti, majoritatea fiind prezenti doar in urme. Metabolitii majori identificati sunt diferiti N- sau O- derivati dezalchilati. Dintre acesti metaboliti, doar norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului- parinte), observat pe un studiu pe caini.

Eliminare
Dupa administrarea perfuziei intravenoase, verapamilul este eliminat bi-exponential, cu o faza de distributie devreme rapida (timp de injumatatire de aproximativ 4 minute) si o faza de eliminare terminala mai lenta (timp de injumatatire de 2 – 5 ore).

Dupa administrarea orala, timpul de injumatatire la eliminare este de 3 – 7 ore.

Aproximativ 50% din doza administrata este eliminata renal in 24 ore, 70% in 5 zile. Pana la 16% din doza este excretata prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretata renal este eliminata sub forma de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este aproape la fel de mare ca si fluxul sanguin hepatic, aproximativ 1l/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 l/h/kg).

Grupe speciale de pacienti
Varstnici: varsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacientii hipertensivi. Timpul de injumatatire la eliminare poate fi prelungit la varstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al verapamilului nu este dependent de varsta.

Insuficienta renala: functia renala alterata nu are nici un efect asupra farmacocineticii verapamilului, dupa cum s-a aratat in studiile comparative la pacientii cu insuficienta renala in stadiu final si subiectii cu rinichi sanatosi. Verapamilul si norverapamilul nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializa.

Insuficienta hepatica: timpul de injumatatire al verapamilului este prelungit la pacientii cu functie hepatica alterata, datorita cleranace-ului oral mai mic si datorita unui volum de distributie mai mare.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea asupra functiei de reproducere

Au fost efectuate studii de reproducere la iepuri si sobolani, cu doze orale de verapamil de pana la 1,5 (15 mg/kg si zi) si respectiv de pana la 6 ori mai mari (60 mg/kg si zi) decat doza orala zilnica administrata la om si nu s-au evidentiat efecte teratogene. Totusi, la sobolani, administrarea de doze umane multiple a avut efect embriocid si de retardare a cresterii si dezvoltarii fetale, ca urmare a reactiilor adverse materne, ce au avut ca efect reducerea cresterii in greutate a femelei gestante. S-a demonstrat ca aceasta doza orala cauzeaza hipotensiune la sobolani. Nu sunt disponibile date clinice din studii adecvate si bine controlate la femei gravide.

Toxicitate dupa doza unica (toxicitate acuta)

Testarea toxicitatii dupa doza unica a clorhidratului de verapamil a fost efectuata la diferite specii de animale.

Toxicitatea medie dupa doza unica (DL50 in mg/kg) a fost:

DL50 (doza letala 50) in sens conventional este doza calculata pentru a determina moartea a 50% din animalele expuse.

Toxicitate dupa doze repetate (toxicitate subcronica si cronica)

Au fost efectuate studii de toxicitate subcronica si cronica pe sobolan si caine. La doze mari (≥30 mg/kg), clorhidrat de verapamil a determinat modificari lenticulare si/sau leziuni ale liniilor de sutura si cataracta la cainii de vanatoare. Aceste modificari nu au fost observate la nici o alta specie de animale. Nu s-au raportat pana in prezent cazuri de cataracta la om avand ca etiologie administrarea clorhidratului de verapamil.

Mutagenicitate si carcinogeneza

Studiile in vitro si in vivo nu au evidentiat nici o dovada privind potentialul mutagen al clorhidratului de verapamil.

Un studiu pe termen lung efectuat la sobolan nu a evidentiat nici o dovada a potentialului carcinogen al clorhidratului de verapamil.