Itraconazol 100mg, 15 capsule, Slavia Pharm

Indicatii

Afectiuni ginecologice: candidoza vulvovaginala;

Afectiuni dermatologice si oftalmologice: pitiriasis versicolor, dermatomicoze, keratite fungice si candidoze orale, onicomicoze cauzate de dermatofiti sau levuri;

Micoze sistemice: aspergiloze si candidoze sistemice, criptococoze (incluzand meningita cu criptococcus), histoplasmoze, sporotrichoze, paracoccidioidomicoze, blastomicoze si alte tipuri rare de micoze sistemice sau tropicale.

Dozaj

Doze

Pentru fiecare indicatie, schemele de tratament la adulti, sunt dupa cum urmeaza:

Raspunsul clinic si micologic optim pentru infectiile cutanate, vulvovaginale si orofaringiene este atins dupa 1 - 4 saptamani de la incetarea tratamentului si dupa 6 - 9 luni de la incetarea tratamentului pentru infectiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii si mucoasele membranare este mai lenta decat din plasma.

Infectii fungice sistemice

Durata tratamentului pentru infectiile fungice sistemice ar trebui sa fie ajustata in functie de raspunsul clinic si micologic la terapie:

Afectarea absorbtiei la pacientii cu SIDA si la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scazut al itraconazolului in sange si la lipsa de eficacitate. In asemenea cazuri este indicata monitorizarea nivelului sanguin si, daca este necesar, o crestere a dozei de itraconazol.

Onicomicoze

Acestea pot fi tratate prin folosirea unui tratament de tip intermittent sau continuu.

Regimuri intermitente

Acestea constau din administrarea de 200 mg de doua ori/zi, pentru 1 saptamana. Pentru infectiile unghiilor de la maini sunt recomandate 2 serii de tratament, iar pentru infectiile unghiilor de la picioare, 3 serii. Fiecare serie va fi urmata de o perioada de pauza de 3 saptamani. Evaluarea raspunsului se va face prin evaluarea unghiei nou crescute dupa tratament.

Tratament continuu

200 mg /zi timp de 3 luni.

Rata de eliminare a itraconazolului prin piele si unghii este mai lenta decat cea plasmatica. Raspunsul clinic optim este atins dupa 2-4 saptamani de tratament pentru infectiile cutanate si la 6-9 luni pentru cele unghiale.

Micoze sistemice

Durata tratamentului antifungic in infectiile sistemice va fi stabilita in functie de tipul de micoza si raspunsul la tratament:

Scaderea aciditatii gastrice

Absorbtia itraconazolului este diminuata atunci cand aciditatea gastrica este scazuta. Pentru informatii la pacientii cu aclorhidrie si la pacientii cu tratament cu antiacide vezi pct. 4.4.

Administrarea la copii si adolescenti

Deoarece datele despre utilizarea itraconazolului la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii este recomandata numai daca potentialele beneficii depasesc riscurile (vezi pct. 4.4.).

Profilaxia infectiilor fungice: nu exista date referitoare la copii cu neutropenie. Date limitate de toxicitate sunt disponibile doar la doze mai mici de 5mg/kgc pe zi, administrate in 2 prize (vezi pct. 4.8).

Administrarea la varstnici

Deoarece datele despre utilizarea itraconazolului la varstnici sunt limitate, utilizarea lui la aceasta categorie de pacienti este recomandata numai daca potentialele beneficii depasesc riscurile (vezi pct. 4.4.). In general, se recomanda ca selectia dozei la un pacient varstnic sa reflecteze gradul de modificare a functiei hepatice, renale si cardiace, precum si medicatia concomitenta sau alte afectiuni concomitente.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazolului administrat oral la pacientii cu disfunctie renala. Biodisponibilitatea orala a itraconazolului poate fi mai mica la pacientii cu insuficienta renala; poate fi luata in considerare o ajustare a dozei. Vezi pct. 4.4.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazolului administrat oral la pacientii cu disfunctie hepatica. Itraconazolul este metabolizat predominant in ficat. Timpul de injumatatire terminal al itraconazolului la pacientii cirotici este oarecum prelungit. Biodisponibilitatea orala la acesti pacienti este oarecum scazuta. Trebuie administrat cu precautie la aceasta populatie de pacienti. Poate fi luata in considerare o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2, Proprietati farmacocinetice, Populatii speciale, Insuficienta hepatica).

Mod de administrare
Itraconazol Slavia 100 mg se administreaza oral si pentru o absorbtie maxima, trebuie luat imediat dupa masa, cu o cantitate suficienta de apa.

Contraindicatii
Itraconazol Slavia este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate dovedita la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Este contraindicata administrarea concomitenta a substantelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 cu itraconazol. Cresterea concentratiilor plasmatice a acestor medicamente, determinata de coadministrarea cu itraconazol, poate creste sau prelungi atat efectul terapeutic cat si pe cel advers pana la un nivel la care se pot produce situatii potential severe. De exemplu, cresterea concentratiilor plasmatice ale unor medicamente poate prelungi intervalul QT si produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada varfurilor, o aritmie fatala potentiala. Exemplele specifice sunt enumerate la pct. 4.5.

Itraconazol Slavia nu trebuie administrat pacientilor care prezinta simptome ale disfunctiei ventriculare, precum insuficienta cardiaca congestiva (ICC) sau istoric de ICC cu exceptia tratamentului unor infectii cu potential letal sau al altor infectii grave (vezi pct. 4.4).

Itraconazol Slavia nu trebuie utilizat in timpul sarcinii cu exceptia cazurilor cu potential letal (vezi pct. 4.6). Femeile aflate in perioada fertila si care urmeaza tratament cu itraconazol trebuie sa utilizeze metode contraceptive. Contraceptia eficienta trebuie continuata pana la primul ciclu menstrual ulterior incheierii tratamentului cu itraconazol.

Atentionari
Efecte cardiace
In cadrul unui studiu cu itraconazol administrat intravenos care a inclus voluntari sanatosi, s-a

observat o scadere tranzitorie asimptomatica a fractiei de ejectie a ventriculului stang. Aceasta s-a remis inainte de urmatoarea perfuzie.Nu se cunoaste relevanta clinica a acestor observatii in asociere cu formularile orale.

S-a demonstrat ca itraconazolul are un efect inotrop negativ si a fost asociat cu raportari de insuficienta cardiaca congestiva. Insuficienta cardiaca a fost raportata mai frecvent in cazul raportarilor spontane la o doza zilnica totala de 400 mg decat in cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerand astfel faptul ca riscul de insuficienta cardiaca poate creste o data cu cresterea dozei zilnice totale de itraconazol.

Itraconazolul nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva sau cu istoric de insuficienta cardiaca congestiva, cu exceptia cazurilor in care beneficiul terapeutic depaseste in mod clar riscurile. Aceasta evaluare a raportului individual beneficiu/risc trebuie sa ia in considerare factori de risc precum: severitatea afectiunii, doza si durata tratamentului ( de exemplu, doza zilnica totala ) si factorii de risc individual pentru insuficienta cardiaca congestiva. Factorii de risc includ boala cardiaca, precum boala ischemica sau valvulopatie; boala pulmonara semnificativa, precum boalapulmonara obstructiva cronica; insuficienta renala si alte afectiuni insotite de edem. Astfel de pacienti trebuie informati in legatura cu semnele si simptomele insuficientei cardiace congestive, trebuie tratati cu precautie si monitorizati in timpul tratamentului pentru semnele si simptomele de insuficienta cardiaca congestiva. Administrarea itraconazol trebuie intrerupta daca in timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome.

Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare fata de cele ale itraconazolului. In plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canalelor de calciu. De aceea, se recomanda prudenta la administrarea concomitenta a itraconazolului si blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.5) datorita riscului crescut de insuficienta cardiaca congestiva.

Potential de interactiune
Administrarea concomitenta a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificari ale eficacitatii itraconazolului si/sau ale medicamentelor administrate in asociere, efecte cu risc vital si/sau

deces subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru utilizare cu precautie in conditiile asocierii cu itraconazol.

Aciditate gastrica scazuta
Absorbtia itraconazolului este diminuata atunci cand aciditatea gastrica este redusa. La pacientii cu aciditate gastrica redusa, fie datorita bolii (de exemplu pacienti cu aclorhidrie), fie datorita medicamentelor administrate concomitent (pacienti care iau medicamente ce reduc aciditatea gastrica), se recomanda administrarea Itraconazol Slavia 100 mg cu o bautura acida. Activitatea antifungica trebuie monitorizata si doza de itraconazol crescuta in functie de necesitati.

Copii si adolescenti
Datele clinice privind administrarea itraconazolului la copii si adolescenti sunt limitate. itraconazol nu trebuie utilizat la acesti pacienti cu exceptia cazurilor in care beneficiul terapeutic depaseste riscurile posibile.

Varstnici
Datele clinice referitoare la utilizarea de itraconazol in cazul varstnicilor sunt limitate. Se recomanda utilizarea itraconazol la acesti pacienti numai daca se stabileste faptul ca beneficiul potential depaseste riscurile posibile. In general, se recomanda sa fie avuta in vedere selectia dozei pentru un pacient varstnic, reflectand frecventa mai mare a diminuarii functiei hepatice, renale sau cardiace, precum si a comorbiditatii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.

Insuficienta renala
Sunt disponibile date limitate privind administrarea orala a itraconazolului la pacientii cu insuficienta renala. Este necesara prudenta la administrarea medicamentului la aceasta grupa de pacienti.

Biodisponibilitatea orala a itraconazolului poate fi mai redusa la pacientii cu insuficienta renala. Poate fi luata in considerare o ajustare a dozei.

Pacienti cu imunitate scazuta
In cazul unor pacienti cu imunitate scazuta (de exemplu, pacienti cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de organe), biodisponibilitatea orala a itraconazolului poate fi scazuta.

Pacienti cu infectii fungice sistemice cu potential letal imediat
Datorita proprietatilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomanda initierea tratamentului cu itraconazol la pacientii cu infectii sistemice fungice cu potential letal imediat.

Pacienti cu SIDA
In cazul pacientilor cu SIDA care au primit tratament pentru infectii fungice sistemice precum sporotricoza, blastomicoza, histoplasmoza sau criptococoza (meningeala sau non-meningeala) si care prezinta risc de recadere, medicul curant trebuie sa evalueze necesitatea instituirii unui tratament de intretinere.

Efecte hepatice
In timpul utilizarii itraconazolului au aparut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate grava, incluzand unele cazuri de insuficienta hepatica acuta fatala.In majoritatea cazurilor a fost vorba despre pacienti care aveau afectiuni hepatice pre-existente, care fusesera tratati pentru indicatii sistemice, care au prezentat alte afectiuni medicale semnificative si/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienti nu au prezentat factori de risc evidenti pentru afectiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost observate in prima luna de tratament, incluzand cazurile aparute in prima saptamana. Trebuie avuta in vedere monitorizarea functiei hepatice la pacientii care primesc tratament cu itraconazol. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze cu promptitudine medicului orice semne si simptome sugestive pentru hepatita precum anorexie, greata, varsaturi, oboseala, durereri abdominale sau urina inchisa la culoare. La acesti pacienti, tratamentul trebuie oprit imediat si trebuie efectuata testarea functiei hepatice.

La pacientii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afectiuni hepatice active sau care au prezentat hepatotoxicitate in cazul administrarii altor medicamente, se descurajeaza puternic

efectuarea tratamentului cu itraconazol, cu exceptia situatiilor severe sau cu risc vital in care beneficiul estimat depaseste riscul. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice la pacientii cu anomalii preexistente ale functiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate in cazul administrarii altor medicamente.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazolului oral la pacientii cu insuficienta hepatica. Trebuie manifestata prudenta atunci cand medicamentul este administrat la aceasta categorie de pacienti. Se recomanda ca pacientii cu disfunctie hepatica sa fie strict monitorizati in cursul tratamentului cu itraconazol. Se recomanda ca, in momentul stabilirii deciziei de initiere a tratamentului cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, sa fie avut in vedere timpul de injumatatire prin eliminare prelungit al itraconazolului, observat in cadrul studiului clinic in care itraconazolul a fost administrat in doza unica la pacienti cu ciroza hepatica.

Hipersensibilitatea incrucisata
Nu exista informatii privind hipersensibilitatea incrucisata intre itraconazol si alti agenti antifungici derivati de azol. Se recomanda prudenta la prescrierea itraconazol la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la alti azoli.

Itraconazol Slavia 100 mg contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Itraconazol Slavia 100 mg contine Galben amurg FCF (E 110) si Ponceau 4R (E 124). Pot provoca reactii alergice.

Itraconazol Slavia 100 mg contine p-hidroxibenzoat de metil (E 218) si p-hidroxibenzoat de propil (E 216). Pot provoca reactii alergice (chiar intarziate).

Interactiuni
Itraconazolul este metabolizat in principal prin intermediul CYP3A4. Alte substante care fie au aceeasi cale metabolica, fie modifica activitatea CYP3A4 pot influenta farmacocinetica itraconazolului. In mod similar, itraconazolul poate modifica farmacocinetica altor substante care au aceeasi cale metabolica. Itraconazolul este un inhibitor potent al CYP3A4 si un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci cand se utilizeaza medicatie concomitenta, se recomanda consultarea informatiilor referitoare la prescriere, calea de administrare si necesitatea ajustarii eventuale a dozelor.

Medicamente care pot scadea concentratiile plasmatice ale itraconazolului
Medicamentele care reduc aciditatea gastrica (de exemplu, medicamentele care neutralizeaza aciditatea gastrica precum hidroxidul de aluminiu sau suprima secretia acida, precum antagonistii receptorilor H2 si inhibitorii pompei de protoni) deterioreaza absorbtia itraconazolului din Itraconazol Slavia 100 mg.

Se recomanda administrarea itraconazolului cu o bautura acida (precum o cola nedietetica) atunci cand acesta se administreaza cu medicamente care reduc aciditatea gastrica.

Se recomanda ca medicamentele care neutralizeaza aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) sa se administreze cu cel putin 1 ora inainte sau la 2 ore dupa administrarea Itraconazol Slavia 100 mg.

In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea activitatii antifungice si cresterea dozei de itraconazol, dupa necesitati.

Administrarea concomitenta a itraconazolului cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scadea biodisponibilitatea itraconazolului si a hidroxi-itraconazolului la un nivel la care eficacitatea itraconazolului este redusa foarte mult. Exemplele includ:

Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol), rifampicina.

Medicamente anticonvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol), fenobarbital, fenitoina.

Medicamente antivirale: efanvirez, nevirapina.

De aceea, nu se recomanda administrarea unui inductor enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol. Se recomanda evitarea utilizarii acestor medicamente cu 2 saptamani inainte de initierea tratamentului cu itraconazol si in timpul administrarii acestuia, cu exceptia situatiei in care beneficiile depasesc riscurile reducerii potentiale a eficacitatii itraconazolului. In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea activitatii antifungice si cresterea dozei, dupa necesitati.

Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice ale itraconazolului
Inhibitorii potenti de CYP3A4 pot creste biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ:

Medicamente antibacteriene: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.

Medicamente antivirale: darunavir potentat cu ritonavir, fosamprenavir potentat cu ritonavir, indinavir (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol).

Se recomanda utilizarea cu precautie a acestor medicamente cu Itraconazol Slavia 100 mg. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor la care este necesara administrarea concomitenta de itraconazol si un inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne si simptome de crestere sau prelungire a efectelor farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol sa fie scazuta in functie de necesitati. Atunci cand este necesar, se recomanda masurarea concentratiilor plasmatice ale itraconazolului.

Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol
Itraconazolul si metabolitul sau principal, hidroxi-itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra metabolismului medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 si asupra transportului medicamentului, mediat de catre glicoproteina P, care poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente si/sau ale metabolitului/metabolitilor activ(i) in situatia administrarii concomitente cu itraconazol. Aceste concentratii plasmatice crescute pot determina cresterea sau prelungirea efectelor terapeutice, precum si ale celor adverse ale acestor medicamente. Este contraindicata administrarea concomitenta cu itraconazolul, a medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4, cunoscute ca determinand prelungirea intervalului QT, intrucat aceasta asociere poate conduce la tahiaritmii ventriculare, inclusiv la aparitia torsadei varfurilor, o tulburare de ritm cu potential fatal. La intreruperea tratamentului, concentratiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile in decurs de 7 pana la 14 zile, in functie de doza administrata si de durata tratamentului. In cazul pacientilor cu ciroza hepatica sau al subiectilor care primesc tratament cu inhibitori ai CYP3A4, declinul concentratiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales in cazul initierii tratamentului cu medicamente al caror metabolism este influentat de itraconazol.

Medicamentele cu care interactioneaza se clasifica dupa cum urmeaza:

Contraindicate: Medicamente care nu se administreaza in nici o situatie in asociere cu itraconazol si timp de pana la 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu itraconazol.

Nu se recomanda: Se recomanda ca utilizarea medicamentului sa fie evitata in timpul si pana la 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu itraconazol, cu exceptia cazurilor in care beneficiile depasesc riscurile potentiale ale efectelor secundare. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda monitorizarea clinica a semnelor si simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a efectelor secundare ale interactiunii medicamentelor, iar doza se reduce sau se intrerupe tratamentul in functie de necesitati. Cand este necesar, se recomanda masurarea concentratiilor plasmatice.

Utilizarea cu precautie: Se recomanda monitorizarea cu precautie atunci cand medicamentul se administreaza concomitent cu itraconazol. In timpul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor pentru semne si simptome asociate efectelor crescute sau

prelungite sau efectelor secundare ale interactiunii medicamentelor, iar doza se reduce in functie de necesitati. Cand este necesar, se recomanda masurarea concentratiilor plasmatice.

Exemple de medicamente a caror concentratie plasmatica ar putea creste datorita itraconazol, prezentate pe clase de medicamente, cu recomandari privind administrarea concomitenta cu itraconazol:

aVezi de asemenea Medicamente care pot scadea concentratiile plasmatice de itraconazol

bVezi de asemenea Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice de itraconazol

Medicamente ale caror concentratii plasmatice pot fi scazute de itraconazol
Administrarea concomitenta a itraconazolului cu un AINS precum meloxicam poate scadea concentratiile plasmatice ale itraconazolului. Se recomanda utilizarea cu precautie a meloxicamului la administrarea concomitenta cu itraconazol si monitorizarea efectelor sale sau a efectelor secundare. Se recomanda adaptarea in functie de necesitati a dozei de meloxicam, atunci cand acesta se administreaza concomitent cu itraconazol.

Copii si adolescenti

Studiile referitoare la interactiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulti.

Sarcina

Sarcina

Itraconazol Slavia 100 mg nu trebuie folosit in timpul sarcinii decat in cazurile potential letale cand beneficiul terapeutic pentru mama depaseste riscurile potentiale asupra fatului (Vezi pct. 4.3 ).

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de repoducere ( Vezi pct. 5.3. ).

Exista date limitate cu privire la utilizarea Itraconazol Slavia 100 mg in timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii congenitale dupa punerea pe piata a medicamentului. Aceste cazuri au inclus malformatii scheletice, ale tractului genito-urinar, malformatii cardiovasculare si oculare, precum si malformatii cromozomiale si malformatii multiple. Nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate cu Itraconazol Slavia 100 mg.

Datele epidemiologice referitoare la expunerea la Itraconazol Slavia 100 mg in primul trimestru de sarcina – mai ales la pacientele care urmeaza un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovaginala – nu au evidentiat un risc crescut de malformatii in comparatie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la agenti teratogeni cunoscuti.

Femeile aflate in perioada fertila

Femeile aflate in perioada fertila si care urmeaza tratament cu Itraconazol Slavia 100 mg trebuie sa utilizeze metode contraceptive. Contraceptia eficienta trebuie continuata pana la primul ciclu menstrual dupa terminarea tratamentului cu Itraconazol Slavia 100 mg.

Alaptarea

O cantitate foarte mica de itraconazol este excretata in laptele uman. Ca urmare, trebuie evaluate beneficiile preconizate ale terapiei cu Itraconazol Slavia 100 mg comparativ cu riscul potential in alaptare. In cazul in care exista suspiciuni, pacienta nu trebuie sa alapteze.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luata in considerare posibilitatea de reactii adverse, care pot sa apara in unele situatii, cum sunt ameteala, tulburari vizuale si pierderea auzului (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse

Reactiile adverse prezentate mai jos au fost raportate in cadrul studiilor clinice cu itraconazol capsule si/sau in raportarile spontane in timpul supravegherii dupa punerea pe piata pentru toate formularile de itraconazol. In cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienti carora li s-a administrat itraconazol pentru tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cadrul studiilor clinice au fost de origine gastrointestinala, dermatologica si hepatica.

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse la medicament pe aparate, sisteme si organe. In cadrul fiecarei categorii, reactiile adverse la medicament sunt prezentate in functie de incidenta, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In tabel sunt de asemenea incluse reactiile adverse la medicament din raportarile spontane din timpul supravegherii globale dupa punerea pe piata care intrunesc criteriile de frecventa. Spre deosebire de studiile clinice, in cazul raportarilor spontane nu se poate stabili o frecventa exacta. Asadar, frecventa acestor raportari este clasificata ca fiind necunoscuta.

*vezi pct. 4.4.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania.

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
In general, evenimentele adverse raportate in cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate in cazul utilizarii itraconazolului (vezi pct. 4.8).

Tratament

In caz de supradozaj, pacientii trebuie tratati simptomatic, iar tratamentul consta in masuri de sustinere. In cazul in care se considera adecvat, se poate administra carbune activat.

Itraconazolul nu poate fi indepartat prin hemodializa. Nu exista antidot specific.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antimicotice pentru uz sistemic, derivati detriazol. Codul ATC: J02AC02.

Itraconazolul, un derivat triazolic, are un spectru larg de activitate

Studiile in vitro au demonstrat ca itraconazolul impiedica sinteza ergosterolului in celulele fungice. Ergosterolul este o componenta vitala a membranei celulare a fungilor. Afectarea acestei sinteze determina in final efectul antifungic.

Pentru itraconazol, valorile critice au fost stabilite numai pentru Candida spp. dupa cum urmeaza: Specii sensibile ≤ 0,125 μg/ml

Specii cu sensibilitate dependenta de doza 0,25-0,5 μg/ml Specii rezistente ≥ 1 μg/ml

Studiile in vitro demonstreaza ca itraconazolul inhiba cresterea unui spectru larg de fungi patogeni pentru om, in general, la concentratii ≤ 1 μg/ml. Acestea includ: dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), levuri (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Candida spp., inclusiv C. albicans, C. glabrata si C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria biydii, Penicillum marneffei si diverse alte levuri sau fungi.

C. krusei, C. glabrata si C. tropicalis sunt in general cele mai putin sensibile din specia Candida, cu unele izolate care demonstreaza in vitro rezistenta la itraconazol.

Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (de exemplu: Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans si Scopulariopsis spp.

Rezistenta la azoli se dezvolta lent si adesea este rezultatul unor mutatii genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt supraexpresia ERG11, care codifica enzima tinta 14 α-demetilaza, mutatiile punctiforme la nivelul ERG11 care determina afinitate scazuta si/sau supraexpresia transportorului, determinand eflux crescut.

Rezistenta incrucisata intre substante apartinand aceleiasi clase de azoli a fost observata la Candida

spp., totusi, rezistenta la unul dintre membrii clasei nu confera rezistenta la toata clasa. Au fost raportate tulpini rezistente de Aspergillus fumigatus.

Proprietati farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale

Concentratiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse in decurs de 2 pana la 5 ore dupa administrarea orala. Ca o consecinta a farmacocineticii non-lineare, itraconazol se acumuleaza plasmatic dupa administrarea unor doze multiple. In general, concentratiile la starea de echilibru sunt atinse intr-un interval de 15 zile, cu valori ale Cmax de 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml si 2,0 μg/ml dupa administrarea orala a 100 mg o data pe zi, 200 mg o data pe zi si respectiv 200 mg de doua ori pe zi. In general, timpul de injumatatire de eliminare a itraconazol se situeaza in intervalul 16 - 28 ore dupa administrarea unei singure doze si creste la 34 – 42 ore dupa administrarea unor doze repetate. La intreruperea tratamentului, concentratiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape nedecelabil in decurs de 7 - 14 zile, in functie de doza si durata tratamentului. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic total al itraconazol dupa administrarea intravenoasa este 278 ml/min. Clearance-ul itraconazol scade la administrarea unor doze mai mari, datorita metabolismului hepatic saturabil.

Absorbtia

In urma administrarii orale, itraconazolul este absorbit rapid. Concentratiile plasmatice maxime ale medicamentului nemodificat sunt atinse dupa 2 – 5 ore de la administrarea unei doze orale. Biodisponibilitatea absoluta observata a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea orala este maxima atunci cand capsulele sunt administrate imediat dupa o masa principala.

Absorbtia itraconazol capsule este redusa la subiectii cu aciditate gastrica diminuata, precum subiectii care iau medicamente cunoscute ca exercitand un efect supresor asupra secretiei gastrice acide (de exemplu antagonisti ai receptorilor H2, inhibitori ai pompei de protoni) sau subiectii cu aclorhidrie determinata de anumite afectiuni (vezi Atentionari si precautii, precum si Interactiuni). Absorbtia itraconazolului in conditii de repaus alimentar la acesti subiecti este crescuta atunci cand Itraconazol Slavia 100 mg este administrat cu o bautura acida (precum cola nedietetica). Cand Itraconazol Slavia 100 mg a fost administrat in doza unica de 200 mg in conditii de repaus alimentar cu cola nedietetica dupa tratamentul cu ranitidina, un antagonist al receptorului H2, absorbtia itraconazol a fost comparabila cu aceea observata in situatia administrarii itraconazol in monoterapie (vezi Interactiuni).

Distributia

Itraconazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind componentul principal de legatura (99,6% pentru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate deosebita pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub forma libera. Volumul aparent de distributie al itraconazolului este mare (mai mic de 700 l), sugerand distributia sa larga la nivelul tesuturilor: concentratiile din plamani, rinichi, ficat, oase, stomac, splina si muschi s-au demonstrat a fi de doua sau de trei ori mai mari decat concentratiile plasmatice corespunzatoare. Raportul intre valorile cerebrale si cele plasmatice a fost de aproximativ 1 conform rezultatelor obtinute in urma masuratorilor la cainii beagle, iar captarea in tesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de pana la patru ori mai mare. Concentratiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult mai scazute decat la nivelul plasmei, insa eficacitatea impotriva infectiilor prezente in lichidul cefalorahidian a fost demonstrata.

Metabolizarea

Itraconazolul este metabolizat predominant de catre ficat rezultand un numar mare de metaboliti. Studiile in vitro au demonstrat ca CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat in metabolizarea itraconazolului. Unul dintre metabolitii principali este hidroxi-itraconazolul, care are in vitro o activitate antifungica comparabila cu a itraconazolului; concentratiile plasmatice minime ale acestui metabolit sunt de aproape doua ori mai mari decat cele ale itraconazolului.

Excretia

Aproximativ 35% din itraconazol este excretat in principal sub forma de metaboliti inactivi in urina, intr-o saptamana si aproape 54% in fecale. Excretia renala a acestuia reprezinta mai putin de 0,03% din doza, in timp ce excretia fecala a medicamentului nemodificat variaza intre 3-18% din doza. La doze mari, clearance-ul itraconazolului scade datorita saturarii metabolismului hepatic.

Linearitate/non-linearitate

Ca o consecinta a farmacocineticii non-lineare, itraconazolul se acumuleaza in plasma in urma administrarii dozelor multiple. Concentratiile la stare de echilibru sunt atinse in general in decurs de 15 zile, cu valori ale Cmax si ASC de 4 pana la 7 ori mai mari decat cele observate in urma administrarii unei doze unice. In urma administrarii dozelor repetate timpul mediu de injumatatire al itraconazolului este de aproximativ 40 de ore.

Populatii speciale

Insuficienta hepatica:

In cadrul unui studiu farmacocinetic in care au fost inclusi 6 subiecti sanatosi si 12 subiecti cu ciroza, s-a administrat o singura doza de 100 mg itraconazol (o capsula de 100 mg). Intre cele doua grupuri nu s-au observat diferente semnificative statistic ale ASC. La pacientii cu ciroza s-a observat o reducere semnificativa statistic a valorii medii a Cmax (47%) si cresterea de doua ori a timpului de injumatatire (37 ± 17 fata de 16 ±5 ore) a itraconazolului, in comparatie cu subiectii sanatosi.

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacientii cu ciroza. (Vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare si 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Insuficienta renala:

Datele referitoare la utilizarea itraconazolului pe cale orala la pacientii cu insuficienta renala sunt insuficiente. Se recomanda administrarea cu prudenta a acestui medicament la aceasta populatie de pacienti.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat toxicitate genica, carcinogenicitate primara sau afectarea fertilitatii. In cazul dozelor mari, s-au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar mononuclear dar cu relevanta scazuta pentru utilizarea clinica propusa. S-a demonstrat ca itraconazolul, administrat in doze mari, provoaca o crestere doza - dependenta a toxicitatii materne, a embriotoxicitatii si teratogenicitatii la sobolani si soareci. In urma administrarii cronice de itraconazol s-a observat o scadere globala a densitatii minerale osoase la cainii tineri, iar la sobolani o scadere a activitatii osoase la nivelul oaselor late, ingustarea zonei compacte a oaselor mari si o fragilitate osoasa crescuta.