Ivabradine Zentiva 5mg, 56 comprimate, Zentiva

Indicatii
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile

Ivabradina este indicata pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulti cu boala arteriala coronariana si ritm sinusal normal si frecventa cardiaca 70 batai pe minut (bpm).

Ivabradina este indicata:

• la adulti care au intoleranta sau contraindicatie la beta-blocante sau
• in asociere cu beta-blocante la pacienti insuficient controlati cu o doza optima de beta-blocant. Tratamentul insuficientei cardiace cronice

Ivabradina este indicata in insuficienta cardiaca cronica clasa II-IV NYHA cu disfunctie sistolica, la pacienti adulti cu ritm sinusal si a caror frecventa cardiaca este 75bpm, in asociere cu terapia standard incluzand beta-blocante sau atunci cand tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este tolerat (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile

Se recomanda ca decizia de a initia sau de a modifica tratamentul sa se bazeze pe datele disponibile provenind din masurari in serie ale frecventei cardiace, ECG si monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.

Doza initiala de ivabradina nu trebuie sa depaseasca 5 mg de doua ori pe zi la pacientii cu varsta sub 75 ani.

Dupa trei-patru saptamani de tratament, daca pacientul este inca simptomatic, in cazul in care doza initiala este bine tolerata si frecventa cardiaca in repaus se mentine peste 60 bpm, doza poate fi crescuta pana la urmatoarea doza mai mare, la pacientii tratati cu doza de 2,5 mg sau 5 mg de doua ori pe zi.

Doza de intretinere nu trebuie sa depaseasca 7,5 mg de doua ori pe zi.

Daca simptomele de angina pectorala nu se amelioreaza in decurs de 3 luni dupa inceperea tratamentului, tratamentul cu ivabradina trebuie intrerupt.

In plus, daca exista doar un raspuns limitat din punct de vedere al simptomelor si nu exista o reducere relevanta clinic a frecventei cardiace in repaus in decurs de trei luni, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca in timpul tratamentului frecventa cardiaca scade sub 50 bpm in repaus sau pacientul prezinta simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameteli, oboseala sau hipotensiune arteriala, doza trebuie diminuata treptat, pana la cea mai mica doza de 2,5 mg de doua ori pe zi (o jumatate de comprimat de 5 mg de doua ori pe zi). Dupa reducerea dozei, frecventa cardiaca trebuie monitorizata (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie intrerupt in cazul in care persista scaderea frecventei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate ca doza a fost redusa.

Tratamentul insuficientei cardiace cronice

Tratamentul trebuie initiat numai la pacientii cu insuficienta cardiaca stabila.

Este recomandat ca medicul curant sa aiba experienta in tratarea insuficientei cardiace cronice. Doza de initiere recomandata este de 5 mg ivabradina de doua ori pe zi. Dupa doua saptamani de tratament, doza poate fi marita la 7,5 mg de doua ori pe zi, daca frecventa cardiaca se mentine peste 60 bpm in repaus, sau diminuata la 2,5 mg de doua ori pe zi (o jumatate de comprimat de 5 mg de doua ori pe zi), daca frecventa cardiaca se mentine sub 50 bpm in repaus sau in cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameteli, oboseala sau hipotensiune arteriala. Daca frecventa cardiaca este intre 50 si 60 bpm, trebuie pastrata doza de 5 mg de doua ori pe zi.

Daca, in timpul tratamentului, frecventa cardiaca scade persistent sub 50 bpm in repaus sau daca pacientul prezinta simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuata treptat pana la urmatoarea doza mai mica, la pacientii tratati cu doza de 7,5 mg de doua ori pe zi sau cu doza de 5 mg de doua ori pe zi. Daca frecventa cardiaca este persistent crescuta peste 60 bpm in repaus, doza poate fi crescuta pana la urmatoarea doza mai mare, la pacientii tratati cu doza de 2,5 mg de doua ori pe zi sau cu doza de 5 mg de doua ori pe zi.

Tratamentul trebuie intrerupt daca frecventa cardiaca se mentine sub 50 bpm sau daca persista simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La pacienti cu varsta de 75 de ani si peste, daca este necesar, trebuie avuta in vedere o doza de initiere mai mica (2,5 mg de doua ori pe zi, adica o jumatate de comprimat de 5 mg, de doua ori pe zi), inainte de a creste doza.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala si clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date despre pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Prin urmare, ivabradina trebuie administrata cu precautie la acesti pacienti.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu este necesara ajustarea dozei. Trebuie luate precautii atunci cand ivabradina se administreaza la pacienti cu insuficienta hepatica moderata. Ivabradina este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa, deoarece in lipsa studiilor la aceasta categorie de pacienti, se poate anticipa o expunere sistemica importanta (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ivabradinei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent pentru tratamentul insuficientei cardiace cronice sunt descrise la pct 5.1 si 5.2, dar nu pot fi facute recomandari cu privire la schema terapeutica.

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile. Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrare oral, de doua ori pe zi, adica dimineata si seara, in timpul meselor (vezi pct.5.2).

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Frecventa cardiaca de repaus mai mica de 70 batai pe minut inaintea inceperii tratamentului.
• Soc cardiogen.
• Infarct miocardic acut.
• Hipotensiune arteriala severa (mai putin de 90/50 mmHg).
• Insuficienta hepatica severa.
• Sindromul sinusului bolnav.
• Bloc sino-atrial.
• Insuficienta cardiaca acuta sau instabila.
• Dependenta de pacemaker (frecventa cardiaca impusa exclusiv de pacemaker).
• Angina pectorala instabila.
• Bloc AV gradul 3.
• Administrare concomitenta cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitori de proteaza HIV (nelfinavir, ritonavir) si nefazodona (vezi pct. 4.5 si 5.2),
• Administrare concomitenta cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderati ai CYP3A4, cu proprietati de reducere a frecventei cardiace (vezi pct. 4.5),
• Sarcina, alaptare si femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri de contraceptie adecvate (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Absenta beneficiului in ceea ce priveste rezultatele clinice la pacientii cu angina pectorala cronica stabila

Ivabradina este indicata numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile, deoarece ivabradina nu are beneficii in ceea ce priveste evenimentele cardiovasculare, de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauza cardiovasculara (vezi pct. 5.1).

Masurarea frecventei cardiace

Dat fiind faptul ca frecventa cardiaca poate fluctua considerabil in timp, atunci cand se determina frecventa cardiaca in repaus, inaintea initierii tratamentului cu ivabradina si pentru pacientii tratati cu ivabradina la care este necesara modificarea dozei, trebuie luate in considerare masurarea in serie a frecventei cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplica si pacientilor cu frecventa cardiaca mica, in special atunci cand frecventa cardiaca scade sub 50 bpm, sau dupa reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Aritmii cardiace

Ivabradina nu este eficace in tratamentul sau preventia aritmiilor cardiace si, foarte probabil, isi pierde eficacitatea atunci cand se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu tahicardie ventriculara sau supraventriculara). Prin urmare, ivabradina nu se recomanda la pacientii cu fibrilatie atriala sau alte aritmii cardiace care interfereaza cu functia nodului sinusal.

La pacientii tratati cu ivabradina, riscul de aparitie a fibrilatiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilatia atriala a fost mai frecventa la pacientii care utilizeaza concomitent amiodarona sau antiaritmice puternice de clasa I. Se recomanda monitorizarea clinica regulata a pacientilor tratati cu ivabradina, pentru aparitia fibrilatiei atriale (sustinuta sau paroxistica), inclusiv monitorizarea ECG, daca este indicata clinic (de exemplu: in cazul agravarii anginei pectorale, palpitatiilor, pulsului neregulat).

Pacientii trebuie informati asupra semnelor si simptomelor de fibrilatie atriala si trebuie sfatuiti sa se adreseze medicului daca acestea apar.

Daca fibrilatia atriala apare in timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile si riscurile continuarii tratamentului cu ivabradina trebuie atent reevaluat.

Pacientii cu insuficienta cardiaca cronica cu defecte de conducere intraventriculara (bloc de ramura stanga, bloc de ramura dreapta) si desincronizare ventriculara trebuie atent monitorizati.

Utilizarea la pacienti cu bloc AV gradul 2

Ivabradina nu este recomandata la pacienti cu bloc AV gradul 2.

Utilizarea la pacienti cu frecventa cardiaca mica

Tratamentul cu ivabradina nu trebuie initiat la pacientii cu o frecventa cardiaca de repaus mai mica de 70 bpm (vezi pct. 4.3).

Daca, in timpul tratamentului, frecventa cardiaca de repaus scade si se mentine la valori sub 50 bpm sau daca pacientul prezinta simptome de bradicardie, cum sunt ameteli, oboseala sau hipotensiune arteriala, doza trebuie redusa treptat sau, in cazul in care scaderea frecventei cardiace este sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persista, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Administrare concomitenta cu blocante ale canalelor de calciu

Utilizarea concomitenta a ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecventa cardiaca, de exemplu verapamil sau diltiazem, este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.5). Nu exista date de siguranta privind administrarea concomitenta de ivabradina cu nitrati si blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentara a ivabradinei in cazul administrarii concomitente cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost inca stabilita (vezi pct. 5.1).

Insuficienta cardiaca cronica

Insuficienta cardiaca trebuie sa fie stabila inainte de a lua in considerare tratamentul cu ivabradina. Ivabradina trebuie utilizata cu precautie la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru aceasta grupa de pacienti.

Accident vascular cerebral

Nu este recomandata administrarea ivabradinei imediat dupa un accident vascular cerebral, deoarece nu exista date disponibile pentru astfel de situatii.

Functia vizuala

Ivabradina influenteaza functia retiniana. Nu exista dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lunga durata cu ivabradina asupra retinei (vezi pct 5.1). Trebuie luata in considerare oprirea tratamentului daca apare o deteriorare brusca a functiei vizuale. Trebuie luate precautii speciale in cazul pacientilor cu retinita pigmentara.

Pacienti cu hipotensiune arteriala

Sunt disponibile date limitate cu privire la pacientii cu hipotensiune arteriala usoara pana la moderata, prin urmare, ivabradina trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti. Ivabradina este contraindicata la pacientii cu hipotensiune arteriala severa (tensiunea arteriala mai putin de 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).

Fibrilatie atriala aritmii cardiace

Nu exista dovezi de risc de bradicardie (excesiva) la revenirea la ritmul sinusal in momentul in care se initiaza cardioversia farmacologica la pacientii tratati cu ivabradina. Cu toate acestea, in absenta unor date mai ample, cardioversia electrica in conditii de non-urgenta trebuie efectuata la 24 de ore dupa ultima doza de ivabradina.

Utilizarea la pacienti cu sindrom QT prelungit congenital sau tratati cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Utilizarea ivabradinei la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei tratati cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitata (vezi pct. 4.5). Daca administrarea concomitenta se dovedeste necesara, trebuie efectuata o monitorizare cardiaca atenta.

Reducerea frecventei cardiace produsa de ivabradina poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate duce la aritmii severe, in special Torsada varfurilor.

Pacienti hipertensivi care necesita modificari ale tratamentului tensiunii arteriale

Cand se fac modificari ale tratamentului la pacienti cu insuficienta cardiaca cronica tratati cu ivabradina, tensiunea arteriala trebuie monitorizata la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Administrari concomitente nerecomandate

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Medicamente utilizate in tratamentul unor boli cardiovasculare si care prelungesc intervalul QT (de exemplu chinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodarona).

Medicamente utilizate in tratamentul altor boli decat cele cardiovasculare si care prelungesc intervalul QT (de exemplu pimozida, ziprasidona, sertindol, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenos).

Administrarea concomitenta a ivabradinei cu medicamentele mai sus mentionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitata, deoarece prelungirea intervalului QT poate fi exacerbata prin reducerea frecventei cardiace.Daca administrarea concomitenta se dovedeste necesara, trebuie efectuata o monitorizare cardiaca atenta (vezi pct. 4.4).

Administrari concomitente ce necesita prudenta

Diuretice care elimina potasiul (diuretice tiazidice si diuretice de ansa)

Hipokaliemia poate creste riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinatia rezultata de hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru aparitia aritmiilor severe, in special la pacientii cu sindrom QT prelungit, fie congenital sau indus de substanta.

Interactiuni farmacocinetice

Ivabradina este metabolizata doar de catre CYP3A4 si este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom. S-a demonstrat ca ivabradina nu influenteaza metabolizarea si concentratiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori usori, moderati si puternici). Inhibitorii si inductorii CYP3A4 pot interactiona cu ivabradina si, din punct de vedere clinic, ii pot influenta semnificativ metabolizarea si farmacocinetica. Studiile cu privire la interactiuni au stabilit ca inhibitorii CYP3A4 maresc concentratiile plasmatice ale ivabradinei, in timp ce inductorii le scad. Concentratiile plasmatice mari de ivabradina se pot asocia cu risc de bradicardie excesiva (vezi pct. 4.4).

Administrari concomitente contraindicate Inhibitori puternici ai CYP3A4

Este contraindicata administrarea concomitenta a ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum

sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolide (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de proteaza HIV (nelfinavir, ritonavir) si nefazodona (vezi pct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o data pe zi) si josamicina (1 g de doua ori pe zi), au marit expunerea plasmatica medie la ivabradina de 7 pana la 8 ori.

Inhibitori moderati ai CYP3A4

Studiile despre interactiuni specifice efectuate la voluntari sanatosi si la pacienti au demonstrat ca administrarea concomitenta a ivabradinei cu medicamente care reduc frecventa cardiaca, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o crestere a expunerii la ivabradina (o crestere de 2 pana la 3 ori a ASC) si la o reducere suplimentara a frecventei cardiace cu 5 bpm. Administrarea concomitenta a ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Administrari concomitente nerecomandate

Expunerea la ivabradina a fost de 2 ori mai mare in cazul administrarii concomitente cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat in timpul tratamentului cu ivabradina.

Administrari concomitente care necesita prudenta Inhibitori moderati ai CYP3A4

Administrarea concomitenta a ivabradinei cu alti inhibitori CYP3A4 moderati (de exemplu, fluconazol) se poate avea in vedere la o doza de initiere de 2,5 mg de doua ori pe zi si daca frecventa cardiaca de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecventei cardiace.

Inductori CYP3A4

Inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicina, barbiturice, fenitoina, Hypericum perforatum [sunatoare]) pot scadea expunerea la ivabradina si efectul acesteia. Administrarea concomitenta cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradina. Administrarea concomitenta a dozei de ivabradina 10 mg de doua ori pe zi cu sunatoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei cu jumatate. Consumul de sunatoare trebuie restrictionat in timpul tratamentului cu ivabradina.

Alte tipuri de administrari concomitente

Studiile asupra interactiunilor specifice nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii si farmacodinamiei ivabradinei in cazul administrarii concomitente cu urmatoarele medicamente: inhibitori de pompa de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductaza (simvastatina), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipina, lacidipina), digoxina si warfarina. In plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii si farmacodinamiei digoxinei, warfarinei si asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

In studiile clinice pivot de faza III, o serie de medicamente au fost administrate concomitent in mod curent cu ivabradina, fara a se dovedi afectarea sigurantei tratamentului: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonisti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitrati cu durata de actiune scurta si lunga, inhibitori de HMG CoA reductaza, fibrati, inhibitori de pompa de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic si alte medicamente antitrombotice.

Copii si adolescenti

Studiile privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Aceste studii au evidentiat efecte embriotoxice si teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Studiile la animale au demonstrat ca ivabradina se excreta in lapte. In consecinta, ivabradina este contraindicata in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Femeile care necesita tratament cu ivabradina trebuie sa intrerupa alaptarea si sa opteze pentru alta cale de alimentatie a copilului.

Fertilitatea

Studiile la sobolan nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Ivabradina nu influenteaza sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a folosi utilaje.

Pentru evaluarea unei posibile influente a ivabradinei asupra performantelor legate de conducerea vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sanatosi, in care nu s-a evidentiat nicio modificare a capacitatii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, in urma experientei dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de afectare a capacitatii de a conduce vehicule, din cauza simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene de luminozitate tranzitorie, constand in special in fosfene (vezi pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene de luminozitate trebuie luata in considerare cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje in situatii in care pot aparea variatii bruste ale intensitatii luminii, in special in cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cele mai frecvente la ivabradina sunt fenomenele de luminozitate (fosfene) (14,5%) si bradicardia (3,3%). Acestea sunt dependente de doza si au legatura cu efectul farmacologic al medicamentului.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Pe durata studiilor clinice au fost raportate urmatoarele reactii adverse si care sunt clasificate folosind urmatoarele grupe de frecventa: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100); rare (1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

*Frecventa calculata din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate in urma raportarii spontane

Descrierea reactiilor adverse selectate

Fenomene de luminozitate (fosfene)

Fenomenele de luminozitate (fosfene) au fost raportate de catre 14,5% dintre pacienti si descrise ca o stralucire intensa, tranzitorie, perceputa intr-o zona limitata a campului vizual. Acestea sunt declansate, de regula, de variatii bruste ale intensitatii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aura, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini stralucitoare colorate sau imagine multipla (persistenta la nivelul retinei). Aparitia fosfenelor are loc, in general, in primele doua luni de tratament, dupa care acestea se pot produce in mod repetat. Fosfenele au fost, in general, de intensitate usoara pana la moderata. Aceste fenomene s-au rezolvat in timpul tratamentului sau dupa tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvandu-se in timpul tratamentului. Mai putin de 1% dintre pacienti si-au schimbat obiceiurile zilnice sau au intrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.

Bradicardie

Bradicardia a fost raportata de catre 3,3% dintre pacienti, in special in primele 2 pana la 3 luni de la initierea tratamentului. 0,5% dintre pacienti au avut un episod sever de bradicardie, cu valori ale frecventei cardiace sub sau egale cu 40 bpm.

Fibrilatie atriala

In studiul SIGNIFY, fibrilatia atriala a fost observata la 5,3% dintre pacientii tratati cu ivabradina, comparativ cu 3,8% dintre cei la care s-a administrat placebo. Intr-o analiza combinata a tuturor studiilor clinice de faza II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durata de cel putin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 pacienti, incidenta aparitiei fibrilatiei atriale a fost de 4,86% la pacientii tratati cu ivabradina, comparativ cu 4,08% in grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, II 95% [1,15-1,39].

Tensiune arteriala crescuta

In studiul SHIFT, mai multi pacienti tratati cu ivabradina au avut episoade de crestere a tensiunii arteriale (7,1%), comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo (6,1%). Aceste episoade au aparut mai frecvent la scurt timp dupa modificarea tratamentului pentru tensiune arteriala, au fost tranzitorii si nu au influentat efectul tratamentului cu ivabradina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Supradozajul poate determina bradicardie severa si prelungita (vezi pct. 4.8).

Abordare terapeutica

Bradicardia severa trebuie tratata simptomatic, in cadru specializat. In cazul unui episod de bradicardie cu toleranta hemodinamica redusa, se poate recurge la un tratament simptomatic care sa includa administrarea intravenoasa de medicamente stimulante beta-adrenergice, de exemplu, izoprenalina.

Daca este necesar, se poate institui electrostimularea cardiaca temporara.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: terapie cardiaca, alte medicamente pentru afectiuni cardiace; codul ATC: C01EB17.

Mecanism de actiune

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecventa cardiaca si care actioneaza prin inhibarea selectiva si specifica a curentului If de pacemaker cardiac ce controleaza depolarizarea diastolica spontana in nodul sinusal si regleaza frecventa cardiaca. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fara efecte asupra timpului de conducere intra-atriala, atrioventriculara sau intraventriculara sau asupra contractilitatii miocardice sau a repolarizarii ventriculare.

Ivabradina poate interactiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemanator curentului If cardiac. Participa la rezolutia temporala la nivelul sistemului vizual prin diminuarea raspunsului retinei la stimuli luminosi puternici. In conditii declansatoare (de exemplu, schimbarea rapida a luminozitatii), inhibarea partiala a Ih de catre ivabradina produce fenomenele de luminozitate, care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele de luminozitate (fosfene) sunt descrise ca o stralucire intensa, tranzitorie, intr-o zona limitata a campului vizual (vezi pct. 4.8).

Efecte farmacodinamice

Principala proprietate farmacodinamica a ivabradinei la om este scaderea specifica, dependenta de doza, a frecventei cardiace. Analiza scaderii frecventei cardiace in cazul administrarii de doze de pana la 20 mg de doua ori pe zi indica o tendinta de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severa, cu valori sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele recomandate in mod uzual, reducerea frecventei cardiace este de aproximativ 10 bpm in repaus si in timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac si a consumului miocardic de oxigen. Ivabradina nu influenteaza conducerea intracardiaca, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculara: in studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidentiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculara sau intraventriculara sau asupra intervalelor QT corectate;

la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga (fractie de ejectie ventriculara stanga (FEVS) intre 30 si 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenta nociva asupra FEVS.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea antianginoasa si antiischemica a ivabradinei a fost studiata in cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo si fiecare comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipina). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienti cu angina pectorala cronica stabila, dintre care 2617 au fost tratati cu ivabradina.

Ivabradina administrata in doza de 5 mg de doua ori pe zi si-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort in 3 pana la 4 saptamani de tratament. Eficacitatea a fost confirmata pentru doza de 7,5 mg de doua ori pe zi. In particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de doua ori pe zi a fost stabilit intr-un studiu controlat cu grup de referinta, comparativ cu atenolol: durata totala a efortului la sfarsitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut dupa o luna de tratament cu doza de 5 mg de doua ori pe zi si s-a marit in continuare cu aproape 25 de secunde dupa o perioada suplimentara de 3 luni, in cazul cresterii fortate a dozei la 7,5 mg de doua ori pe zi. In acest studiu, beneficiile antianginoase si antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienti cu varsta de 65 de ani si peste. Eficacitatea tratamentului cu dozele de 5 mg si 7,5 mg de doua ori pe zi a fost constanta pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totala a efortului, timpul pana la aparitia episodului de angina limitant, timpul pana la aparitia episodului de angina si timpul pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST) si a fost insotita de o scadere de aproximativ 70% a frecventei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradina de doua ori pe zi a oferit o eficacitate uniforma pe durata a 24 de ore.

Intr-un studiu randomizat controlat cu placebo efectuat la 889 pacienti, adaugarea de ivabradina la terapia cu atenolol 50 mg o data pe zi a demonstrat eficacitate suplimentara asupra tuturor parametrilor probei de efort, inainte de administrarea dozei urmatoare (dupa 12 ore de la administrarea orala).

Intr-un studiu randomizat controlat cu placebo efectuat la 725 de pacienti, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar fata de tratamentul cu amlodipina 10 mg o data pe zi, inainte de administrarea dozei urmatoare (dupa 12 ore de la administrarea orala), in timp ce la momentul atingerii concentratiei plasmatice maxime (dupa 3-4 ore de la administrarea orala) s-a manifestat un efect suplimentar.

Intr-un studiu randomizat controlat cu placebo efectuat la 1277 de pacienti, adaugarea de ivabradina

la terapia cu amlodipina 5 mg o data pe zi sau cu nifedipina administrata prin sistem gastrointestinal in doza de 30 mg o data pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentara, semnificativa statistic, in ceea ce priveste raspunsul la tratament (definit ca scaderea cu cel putin 3 crize anginoase pe saptamana si/sau cresterea timpului pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST cu cel putin 60 de secunde in timpul testului de efort pe banda de alergare), inainte de administrarea dozei urmatoare (dupa 12 ore de la administrarea orala a ivabradinei) pe parcursul a 6 saptamani de tratament (RC = 1,3, II 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentara in ceea ce priveste rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort inainte de administrarea dozei urmatoare, in timp ce la momentul atingerii concentratiei plasmatice maxime (dupa 3-4 ore de la administrarea orala) s-a manifestat eficacitate suplimentara.

Eficacitatea ivabradinei s-a mentinut in totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni in studiile de evaluare a eficacitatii. Nu au existat semne de toleranta farmacologica (pierderea eficacitatii) in timpul tratamentului sau de fenomene de rebound dupa intreruperea brusca a tratamentului. Efectele antianginoase si antiischemice ale ivabradinei au fost insotite de scaderea dependenta de doza a frecventei cardiace si de scaderea semnificativa a produsului (frecventa cardiaca x tensiunea arteriala sistolica), in repaus si in timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale si a rezistentei vasculare periferice au fost minore si nesemnificative clinic.

Scaderea de durata a frecventei cardiace a fost demonstrata la pacienti tratati cu ivabradina timp de cel putin un an (n = 713). Nu s-au observat influente asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasa si antiischemica a ivabradinei s-a pastrat la pacientii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranta similar fata de restul populatiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienti cu boala arteriala coronariana si disfunctie ventriculara stanga (FEVS mai mic de 40%), ivabradina fiind adaugata la terapia de baza optima, dintre care 86,9% dintre pacienti erau tratati cu beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca nou-aparuta sau agravata. Studiul nu a aratat nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta rezultatului compus primar in grupul de tratament cu ivabradina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradina:placebo 1,00, p=0,945).

Intr-un subgrup post-hoc de pacienti cu angina simptomatica la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranta in ceea ce priveste decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienta cardiaca (12,0% pentru ivabradina, comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienti cu boala arteriala coronariana si fara insuficienta cardiaca cu manifestari clinice (FEVS mai mare de 40%), ivabradina fiind adaugata la terapia de baza optima. A fost utilizata o schema terapeutica cu doze mai mari decat cele aprobate (doza de initiere 7,5 mg de doua ori pe zi (5 mg de doua ori pe zi, daca varsta 75 ani) si crescute pana la 10 mg de doua ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din deces de cauza cardiovasculara si infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidentiat nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta rezultatului compus primar (RCP) in grupul de tratment cu ivabradina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradina/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportata de 17,9% dintre pacientii din grupul tratat cu ivabradina (2,1% la pacientii din grupul cu administrare de placebo). 7,1% dintre pacienti au utilizat verapamil, diltiazem si inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.

O crestere usoara semnificativa statistic a RCP a fost observata intr-un subgrup prestabilit de pacienti cu angina pectorala clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu 2,9%, riscul relativ ivabradina/placebo 1,18, p=0,018), dar nu si in subgrupul populatiei generale cu angina pectorala clasa CCS I (n=14286) (riscul relativ ivabradina/placebo 1,11, p=0,110).

Doza utilizata in studiu, mai mare decat cea aprobata, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Studiul SHIFT a fost un studiu extins, international, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 6505 pacienti adulti cu insuficienta cardiaca cronica stabila (pentru 4 saptamani), clasa NYHA II - IV, cu fractie de ejectie a ventriculului stang redusa (FEVS 35%) si frecventa cardiaca 70 bpm in repaus.

Pacientii utilizau tratament standard, incluzand beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA si/sau antagonisti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) si medicamente antialdosteronice (60%). In grupul de tratament cu ivabradina, 67% dintre pacienti au fost tratati cu doza de 7,5 mg de doua ori pe zi. Durata medie de urmarire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradina a fost asociat cu o reducere medie a frecventei cardiace cu 15 bpm, fata de o valoare initiala de 80 bpm. Diferenta intre valorile frecventei cardiace in grupul de tratament cu ivabradina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 10,8 bpm dupa 28 zile, 9,1 bpm dupa 12 luni si 8,3 bpm dupa 24 luni.

Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativa statistic si clinic cu 18% in ceea ce priveste rezultatul primar compozit alcatuit din mortalitate cardiovasculara si spitalizare pentru agravarea insuficientei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%II [0,75;0,90], p mai mic de 0,0001), evident in 3 luni de la initierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele in ceea ce priveste obiectivul primar sunt reprezentate in principal de insuficienta cardiaca, spitalizarea pentru agravarea insuficientei cardiace (reducere a riscului absolut de 4,7%) si decesul determinat de insuficienta cardiaca (reducere a riscului absolut de 1,1%).

Efectul tratamentului asupra rezultatului primar compozit, asupra componentelor acestuia si asupra rezultatelor secundare

• deces CV
• spitalizare pentru agravarea IC

Reducerea in ceea ce priveste rezultatul primar a fost observata consecvent indiferent de sex, clasa NYHA, etiologia ischemica sau non-ischemica a insuficientei cardiace si de antecedentele privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arteriala.

In subgrupul pacientilor cu FC 75 bpm (n=4150) a fost observata o reducere mai mare in ceea ce priveste criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; II 95% [0,68; 0,85], p mai mic de 0,0001), precum si pentru alte criterii secundare finale de evaluare, inclusiv decesul de orice cauza (rata de risc: 0,83; II 95% [0,72; 0,96], p=0,0109) si decesul CV (rata de risc: 0,83; II 95% [0,71; 0,97], p=0,0166). In acest subgrup de pacienti, profilul de siguranta al ivabradinei este in concordanta cu cel din populatia totala.

Un efect semnificativ a fost observat in ceea ce priveste criteriul principal final de evaluare compus in grupul total al pacientilor care au utilizat tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; II 95% [0,76; 0,94]). In subgrupul pacientilor cu FC 75 bpm si tratati cu doza tinta recomandata de beta- blocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic in ceea ce priveste criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc: 0,97; II 95% [0,74; 1,28]) si alte criterii secundare finale de evaluare, incluzand spitalizarea pentru agravarea insuficientei cardiace (rata de risc: 0,79; II 95% [0,56; 1,10]) sau decesul determinat de insuficienta cardiaca (rata de risc: 0,69; II 95% [0,31; 1,53]).

S-a observat o imbunatatire semnificativa a clasei NYHA la ultima valoare inregistrata, la 887 (28%) dintre pacientii tratati cu ivabradina, comparativ cu 776 (24%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo (p=0,001).

Intr-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienti, informatiile colectate in timpul investigatiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, campurile vizuale statice si kinetice, vederea in culori, acuitatea vizuala), care au vizat documentarea functiei sistemelor de conuri si bastonase si a caii vizuale ascendente la pacientii tratati cu ivabradina mai mult de 3 ani pentru angina pectorala stabila, nu au aratat niciun fel de toxicitate retiniana.

Copii si adolescenti

Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienti copii si adolescenti (17 cu varsta cuprinsa intre [6-12] luni, 36 cu varsta intre [1-3] ani si 63 cu varsta intre [3 - 18] ani) cu insuficienta cardiaca cronica (ICC) si cardiomiopatie dilatativa (CMD), ivabradina fiind adaugata la terapia de baza optima. 74 pacienti au utilizat ivabradina (raport 2:1). Doza de initiere a fost de 0,02 mg/kg de doua ori pe zi in subgrupul de varsta [6-12] luni, 0,05 mg/kg de doua ori pe zi in subgrupele de varsta [1-3] ani si [3-18] ani cu greutatea mai mic de 40 kg si 2,5 mg de doua ori pe zi in subgrupul de varsta [3 18 ani] si greutate 40 kg. Doza a fost ajustata in functie de raspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de doua ori pe zi, 0,3 mg/kg de doua ori pe zi si, respectiv, 15 mg de doua ori pe zi. In acest studiu, ivabradina a fost administrata oral, sub forme farmaceutice lichide sau sub forma farmaceutica de comprimate, de doua ori pe zi. Absenta diferentelor farmacocinetice dintre cele 2 forme farmaceutice a fost demonstrata intr-un studiu deschis, randomizat, cu doua perioade, incrucisat, efectuat la 24 voluntari adulti sanatosi.

O reducere a frecventei cardiace cu 20%, fara bradicardie, a fost obtinuta la 69,9% dintre pacientii din grupul de tratament cu ivabradina, comparativ cu 12,2% in grupul cu administrare de placebo, pe durata perioadei de stabilire treptata a dozei de 2 pana la 8 saptamani (riscul relativ:E=17,24, II 95% [5,91; 50,30]).

Dozele medii de ivabradina care au permis reducerea cu 20% a frecventei cardiace au fost de

0,13 ± 0,04 mg/kg de doua ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de doua ori pe zi si 4,1 ± 2,2 mg de doua ori pe zi pentru subgrupele de varsta [1-3] ani, [3-18] ani si greutate mai mica de 40 kg si respectiv [3-18] ani si greutate 40 kg.

Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 in grupul de tratament cu ivabradina, comparativ cu o crestere de la 35,4% la 42,3% in grupul cu cu administrare de placebo. S-a observat o imbunatatire a clasei NYHA la 37,7% dintre pacientii tratati cu ivabradina, comparativ cu 25,0% dintre pacientii din grupul cu administrare de placebo. Aceste imbunatatiri nu au fost semnificative statistic. Profilul de siguranta, dupa un an, a fost similar cu cel descris la pacientii adulti cu ICC.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale, si nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradina la copii pentru reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinta care contine ivabradina la toate subgrupele de copii si adolescenti in angina pectorala (vezi pct. 4.2 pentru informatii cu privire la utilizarea la copii si adolescenti). Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ivabradina la copii cu varsta cuprinsa intre 0 pana la 6 luni pentru insuficienta cardiaca cronica.

Proprietati farmacocinetice
In conditii fiziologice, ivabradina se elibereaza rapid din comprimate si are o hidrosolubilitate foarte mare (mai mare de 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S, fara bioconversie demonstrata in vivo. Derivatul N - emetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Absorbtie si biodisponibilitate

Ivabradina se absoarbe rapid si aproape complet dupa administrarea orala, cu o concentratie plasmatica maxima atinsa in aproximativ 1 ora, in conditii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absoluta a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorita efectului de prima trecere la nivel intestinal si hepatic.

Consumul de alimente a intarziat absorbtia cu aproximativ 1 ora si a marit expunerea plasmatica cu 20 pana la 30%. Se recomanda administrarea comprimatului in timpul mesei pentru a scadea variabilitatea intraindividuala a expunerii (vezi pct. 4.2).

Distributie

Ivabradina este legata in proportie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distributie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienti. Concentratia plasmatica maxima dupa administrarea repetata a dozei recomandate de 5 mg de doua ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentratia plasmatica medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.

Metabolizare

Ivabradina este metabolizata in proportie mare de catre ficat si intestin prin oxidare numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), care determina o expunere de 40% din cea a substantei nemetabolizate. Metabolizarea ulterioara a acestui metabolit activ implica, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mica pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevanta clinic asupra CYP3A4 si este putin probabil sa modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentratiile plasmatice. Invers, inhibitorii si inductorii potenti ai CYP3A4 pot afecta substantial concentratiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Ivabradina este eliminata cu un timp de injumatatire plasmatica principal de 2 ore (70-75% din ASC) si cu un timp de injumatatire plasmatica efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min si clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excretia metabolitilor se realizeaza intr-o masura similara prin materii fecale si urina. Aproximativ 4% dintr-o doza administrata oral este excretata nemodificata in urina.

Liniaritate/Non-liniaritate

Cinetica ivabradinei este liniara in intervalul de doze de 0,5 24 mg, administrate oral.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu au fost observate diferente farmacocinetice (ASC si Cmax) intre pacientii varstnici ( 65 ani) sau foarte varstnici ( 75 ani) si populatia generala (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Impactul insuficientei renale (clearance-ul creatininei de la 15 pana la 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, in relatie cu contributia mica a clearance-ului renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totala, atat in cazul ivabradinei, cat si al principalului sau metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegata de proteine si a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decat la subiectii cu functie hepatica normala. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica moderata. In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica severa nu exista date disponibile (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Copii si adolescenti

Profilul farmacocinetic al ivabradinei la copii si adolescenti cu insuficienta cardiaca cronica cu varsta intre 6 luni si mai putin de 18 ani, este similar cu farmacocinetica descrisa la adulti, atunci cand se utilizeaza o schema terapeutica bazata pe varsta si greutate.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD)

Analiza relatiei FC/FD a indicat faptul ca frecventa cardiaca scade aproape liniar cu cresterea concentratiilor plasmatice ale ivabradinei si ale S 18982, pentru doze de pana la 15-20 mg de doua ori pe zi. In cazul unor doze mai mari, scaderea frecventei cardiace nu mai este proportionala cu concentratiile plasmatice ale ivabradinei si tinde sa atinga un platou. Expunerile mari la ivabradina, care pot aparea cand ivabradina se administreaza concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pot duce la scaderea excesiva a frecventei cardiace, desi acest risc este mai mic in cazul inhibitorilor moderati de CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.5).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilitatii la sobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice la animale gestante in perioada de organogeneza, s-a observat o incidenta mai mare a defectelor cardiace la fetusii de sobolan si un numar mic de fetusi de iepure cu ectrodactilie. La administrarea de ivabradina (in doza de 2,7 sau 24 mg/kg si zi) timp de un an la caine, s-au observat modificari reversibile ale functiei retiniene, care insa nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste date sunt in concordanta cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interactiunea acesteia cu Ih, curentul activat de hiperpolarizarea in retina, foarte asemanator curentului If de pacemaker cardiac. Alte studii de toxicitate dupa administrarea de doze repetate si de carcinogenitate nu au indicat modificari relevante clinic.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)

Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfasurat in conformitate cu ghidurile europene privind ERM.

Rezultatele acestor evaluari sustin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului si ivabradina nu reprezinta o amenintare pentru mediu.