Januvia 50mg, 28 comprimate, Merck

Indicatii
Pentru pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2, Januvia este indicat pentru imbunatatirea controlului

glicemic:

sub forma de monoterapie:

la pacienti controlati inadecvat doar prin dieta si exercitiu fizic si pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorita contraindicatiilor sau intolerantei.

sub forma de terapie orala dubla in asociere cu:

metformin, cand dieta si exercitiul fizic plus metforminul in monoterapie nu realizeaza un

control glicemic adecvat.

o sulfoniluree, cand dieta si exercitiul fizic plus sulfonilureea in monoterapie la doza maxima tolerata nu realizeaza un control glicemic adecvat si cand metforminul nu poate fi utilizat datorita contraindicatiilor sau intolerantei.

un agonist al receptorilor gama activati de proliferatorul peroxizomilor (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindiona), cand utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzatoare si cand dieta si exercitiul fizic plus agonistul PPARγ in monoterapie nu realizeaza un control glicemic adecvat.

sub forma de terapie orala tripla in asociere cu:

o sulfoniluree si metformin, cand dieta si exercitiul fizic plus terapia dubla cu aceste

medicamente nu realizeaza un control glicemic adecvat.

un agonist PPARγ si metformin, cand utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzatoare si cand dieta si exercitiul fizic plus terapia dubla cu aceste medicamente nu realizeaza un control

glicemic adecvat.

Januvia este indicat, de asemenea, sub forma de terapie adaugata tratamentului cu insulina (cu sau

fara metformin), cand dieta si exercitiul fizic plus doza stabila de insulina nu realizeaza un control

glicemic adecvat.

Dozaj
Doze

Doza este de sitagliptin 100 mg o data pe zi. In cazul administrarii in asociere cu metformin si/sau un agonist PPARγ, doza de metformin si/sau de agonist PPARγ trebuie mentinuta, iar Januvia trebuie administrat concomitent.

In cazul in care Januvia este administrat in asociere cu o sulfoniluree sau cu insulina, trebuie avuta in vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulina, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

In cazul in care este omisa o doza de Januvia, aceasta trebuie administrata imediat dupa ce pacientul isi aminteste. Nu trebuie administrata o doza dubla in aceeasi zi.

Grupuri speciale de pacienti

Insuficienta renala

Atunci cand se are in vedere utilizarea de sitagliptin in asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate conditiile de utilizare a acestuia la pacientii cu insuficienta renala.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (rata de filtrare glomerulara [RFG] 60 pana la mai putin de 90 ml/minut).

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala moderata (RFG 45 pana la mai putin de 60 ml/minut).

La pacientii cu insuficienta renala moderata (RFG 30 pana la mai putin de 45 ml/minut), doza de Januvia este de 50 mg, o data pe zi.

La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG 15 pana la mai putin de 30 ml/minut) sau cu boala renala in stadiu terminal (BRST) (RFG mai mic de 15 ml/minut), inclusiv acei pacienti care necesita hemodializa sau dializa peritoneala, doza de Januvia este de 25 mg, o data pe zi. Tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.

Deoarece este necesara ajustarea dozei pe baza functiei renale, se recomanda evaluarea functiei renale inainte de initierea tratamentului cu Januvia si periodic dupa aceea.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Januvia nu a fost evaluat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si se recomanda prudenta (vezi pct. 5.2).

Cu toate acestea, deoarece sitagliptin este eliminat in principal pe cale renala, nu este de asteptat ca insuficienta hepatica severa sa afecteze farmacocinetica sitagliptin.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta.

Copii si adolescenti

Sitagliptinul nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani din cauza dovezilor insuficiente cu privire la eficacitate. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2. Sitagliptinul nu a fost studiat la pacienti copii cu varsta sub 10 ani.

Mod de administrare

Januvia se poate administra cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Atentionari
Generale

Januvia nu trebuie utilizat la pacienti cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatita acuta

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociata cu riscul de a dezvolta pancreatita acuta. Pacientii trebuie informati despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominala severa, persistenta. Remisiunea pancreatitei a fost observata dupa intreruperea administrarii de sitagliptin (cu sau fara tratament de sustinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatita necrotica sau hemoragica si/sau deces. Daca se suspecteaza pancreatita, Januvia si alte medicamente potential suspecte trebuie intrerupte; daca pancreatita acuta este confirmata, tratamentul cu Januvia nu trebuie reluat. Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de pancreatita.

Hipoglicemia in cazul utilizarii in asociere cu alte medicamente antihiperglicemice

In studiile clinice in care s-a administrat Januvia in monoterapie si in cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinand hipoglicemie (de exemplu, metformin si/sau un agonist PPARγ), frecventele de aparitie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacientii la care s-a administrat placebo. A fost observata aparitia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin in asociere cu insulina sau cu o sulfoniluree. De aceea, pentru a diminua riscul

hipoglicemiei trebuie avuta in vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulina

(vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Sitagliptin este excretat pe cale renala. Pentru a atinge concentratii plasmatice ale sitagliptin similare celor ale pacientilor cu functie renala normala, sunt recomandate doze mai mici la pacientii cu

RFG mai mic de 45 ml/minut, precum si la pacientii cu BRST necesitand hemodializa sau dializa peritoneala

(vezi pct. 4.2 si 5.2).

Atunci cand se are in vedere utilizarea de sitagliptin in asociere cu un alt medicament antidiabetic,

trebuie verificate conditiile de utilizare a acestuia la pacientii cu insuficienta renala.

Reactii de hipersensibilitate

Dupa punerea pe piata, la pacientii tratati cu sitagliptin au fost raportate reactii de hipersensibilitate

grave. Aceste reactii includ anafilaxie, edem angioneurotic si afectiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reactii a avut loc in primele 3 luni dupa initierea tratamentului, unele raportari inregistrandu-se dupa prima doza. In cazul in care este suspectata o reactie de hipersensibilitate, tratamentul cu Januvia trebuie intrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate si trebuie initiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

Pemfigoid bulos

Dupa punerea pe piata, la pacientii carora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptin, au existat raportari privind aparitia pemfigoidului bulos. In cazul in care este suspectata aparitia pemfigoidului bulos, administrarea Januvia trebuie intrerupta.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugereaza ca riscul pentru interactiunile clinic semnificative prin administrarea asociata a acestor medicamente este mic.

Studiile in vitro au aratat ca principala enzima responsabila pentru metabolizarea limitata a sitagliptin este CYP3A4, cu contributia CYP2C8. La pacientii cu functie renala normala, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joaca doar un rol mic in clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ in eliminarea sitagliptin in insuficienta renala severa sau boala renala in stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol,

itraconazol, ritonavir, claritromicina) sa altereze farmacocinetica sitagliptin la pacientii cu insuficienta renala severa sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 in insuficienta renala nu au fost evaluate intr-un studiu clinic.

Studiile in vitro privind transportul au aratat ca sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p si al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de catre probenecid, desi riscul interactiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitenta de inhibitori OAT3 nu a fost evaluata in vivo.

Metformin: Administrarea concomitenta a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat in mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacientii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporina: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg

sitagliptin concomitent cu o doza orala unica de 600 mg ciclosporina a crescut ASC si Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificari ale farmacocineticii sitagliptin nu

au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat in mod semnificativ. Asadar, nu sunt de asteptat interactiuni semnificative cu alti inhibitori ai glicoproteinei-p.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Digoxina: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentratiilor plasmatice de digoxina. Dupa

administrarea zilnica a 0,25 mg digoxina concomitent cu 100 mg de sitagliptin zilnic, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut in medie cu 11 %, iar Cmax plasmatica in medie cu 18 %. Nu se recomanda ajustarea dozei de digoxina. Cu toate acestea, pacientii cu risc de toxicitate digoxinica trebuie monitorizati atunci cand sitagliptinul si digoxina sunt administrate concomitent.

Datele sugereaza ca in vitro, sitagliptin nu inhiba, nici nu induce izoenzimele CYP450. In studii clinice, sitagliptin nu a influentat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizand dovezi in vivo ale unei capacitati reduse de interactiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 si transportorului cationic organic (organic cationic transporter - OCT). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea sitagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au indicat

toxicitate reproductiva la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Datorita lipsei datelor la om, Januvia nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca sitagliptin este excretat in laptele uman. Studiile la animale au indicat excretia

sitagliptin in laptele matern. Januvia nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Datele la animale nu sugereaza un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilitatii masculine si

feminine. Nu exista date disponibile la om.

Condus auto
Januvia nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci cand conduceti vehicule si folositi utilaje trebuie avut in vedere ca au fost raportate ameteala si somnolenta.

In plus, pacientii trebuie atentionati asupra riscului de hipoglicemie atunci cand Januvia este utilizat in asociere cu o sulfoniluree sau cu insulina.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Au fost raportate reactii adverse grave, incluzand pancreatita si reactii de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportata la utilizarea in asociere cu sulfoniluree (4,7 % - 13,8 %) si insulina (9,6 %) (vezi pct. 4.4).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe si sisteme si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabel 1. Frecventa reactiilor adverse observata in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo Frecventa reactiei adverse Reactie adversa si in experienta dupa punerea pe piata pentru sitagliptin in monoterapie

*Reactiile adverse au fost observate prin supravegherea dupa punerea pe piata.

Vezi pct. 4.4.
Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranta cardiovasculara.

Descrierea reactiilor adverse suspectate

In plus fata de reactiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reactii adverse, fara referire la relatia de cauzalitate cu medicamentele, care au aparut in proportie de cel putin 5 % si mai frecvent la pacientii tratati cu sitagliptin si care au inclus infectii ale tractului respirator superior si nazofaringite. Au fost raportate reactii adverse suplimentare, fara referire la relatia de cauzalitate cu medicamentele, care au aparut mai frecvent la pacientii carora li s-a

administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5 %, dar au aparut cu o incidenta mai mare de 0,5 % la

sitagliptin fata de cea din grupul de control) ce au inclus osteoartrita si dureri la nivelul extremitatilor.

Unele reactii adverse au fost observate mai frecvent in studiile privind utilizarea in asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decat in studiile privind utilizarea de sitagliptin in monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecventa de aparitie: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree si metformin), gripa (frecvente la asocierea cu insulina (cu sau fara metformin)), greata si varsaturi (frecvente la asocierea cu metformin), flatulenta (frecvente la asocierea cu metformin sau pioglitazona), constipatie (frecvente la asocierea cu sulfoniluree si metformin), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazona sau pioglitazona si metformin in combinatie), somnolenta si

diaree (mai putin frecvente la asocierea cu metformin) si xerostomie (mai putin frecvente la asocierea

cu insulina (cu sau fara metformin)).

Copii si adolescenti

In studiile clinice cu sitagliptin efectuate la pacienti copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2, profilul reactiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulti.

Studiul TECOS privind siguranta cardiovasculara

Studiul care evalueaza efectele cardiovasculare in urma administrarii sitagliptin (TECOS) a inclus 7332 pacienti carora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic daca valoarea la momentul initial a RFCe a fost 30 si mai mic de 50 ml/minut/1,73 m2), si 7339 pacienti tratati cu placebo din populatia in intentie de tratament. Ambele tratamente au fost adaugate la schema terapeutica obisnuita care urmareste standardele regionale pentru valorile HbA1c si factorii de risc CV. Incidenta globala a evenimentelor adverse grave la pacientii carora li s-a administrat sitagliptin a fost similara cu cea in cazul pacientilor care au utilizat placebo.

In populatia in intentie de tratament, printre pacientii care utilizau insulina si/sau o sulfoniluree la momentul initial, incidenta hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacientii carora li s-a administrat sitagliptin si 2,5% la pacientii carora li s-a administrat placebo; printre pacientii care nu au utilizat insulina si/sau o sulfoniluree la momentul initial, incidenta hipoglicemiei severe a fost de 1% la pacientii tratati cu sitagliptin si 0,7% la pacientii tratati cu placebo. Incidenta evenimentelor confirmate de aparitie a pancreatitei a fost de 0,3% la pacientii carora li s-a administrat sitagliptin si 0,2% la pacientii carora li s-a administrat placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In studii clinice controlate, cu subiecti sanatosi, au fost administrate doze unice de pana la 800 mg sitagliptin. In unul dintre studii au fost observate, la o doza de 800 mg sitagliptin, cresteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. In studiile clinice nu exista experienta cu doze mai mari de 800 mg. In studii clinice de Faza 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului in doze de pana la 600 mg pe zi pentru perioade de pana la 10 zile si 400 mg pe zi pentru perioade de pana la 28 zile nu au fost observate reactii adverse clinice avand legatura cu doza.

In cazul supradozajului, este rezonabila aplicarea masurilor obisnuite de sustinere, de exemplu indepartarea substantei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinica (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) si, daca este necesar, instituirea tratamentului de sustinere.

Sitagliptin se elimina in proportie mica prin dializa. In studii clinice, intr-o sedinta de 3 pana la 4 ore

de hemodializa a fost indepartata aproximativ 13,5 % din doza. Daca este cazul, trebuie avuta in

vedere hemodializa prelungita. Nu se cunoaste daca sitagliptin este dializabil prin dializa peritoneala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei (DPP-4), codul ATC: A10BH01.

Mecanism de actiune

Januvia face parte dintr-o clasa de medicamente antihiperglicemiante orale, denumita inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observata cu acest medicament poate fi mediata prin cresterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) si polipeptidul insulinotrop dependent de glucoza (PIG), sunt eliberati din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentratiile lor cresc ca raspuns la ingestia de alimente. Acesti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat in reglarea fiziologica a homeostaziei glucozei. Cand concentratiile glucozei in sange sunt normale sau crescute, PGL-1 si PIG cresc sinteza si eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin cai de semnalizare intracelulara care implica AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat imbunatatirea raspunsului celulelor beta la glucoza si stimularea biosintezei si eliberarii insulinei. In cazul unor concentratii mai mari de insulina, preluarea glucozei in tesuturi este crescuta. In plus, PGL-1 reduce secretia de glucagon din celulele alfa pancreatice.

Concentratiile reduse de glucagon, impreuna cu concentratiile mai mari de insulina, duc la o productie hepatica mai redusa de glucoza, determinand scaderea glicemiei. Efectele PGL-1 si PIG sunt dependente de glucoza, astfel incat atunci cand concentratiile glucozei in sange sunt mici nu se observa stimularea eliberarii de insulina si supresia secretiei de glucagon de catre PGL-1. Atat pentru PGL-1 cat si pentru PIG, stimularea eliberarii de insulina este intensificata atunci cand glucoza creste peste concentratiile normale. In plus, PGL-1 nu afecteaza raspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 si PIG este limitata de enzima DPP-4, care hidrolizeaza rapid hormonii incretinici in metaboliti inactivi. Sitagliptin impiedica hidroliza hormonilor incretinici de catre DPP-4, crescand astfel concentratiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 si PIG. Prin cresterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creste eliberarea de insulina si scade valorile de glucagon, intr-un mod dependent de glucoza. La pacientii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificari ale valorilor insulinei si glucagonului determina scaderea hemoglobinei A1c (HbA1c) si scaderea glicemiei á jeun si postprandiale. Mecanismul dependent de glucoza al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creste secretia de insulina chiar daca valorile glucozei sunt mici si poate determina hipoglicemie la pacientii cu diabet zaharat tip 2 si la subiectii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent si inalt selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentratii terapeutice nu inhiba enzimele inrudite DPP-8 sau DPP-9.

Intr-un studiu cu durata de doua zile efectuat la subiecti sanatosi, sitagliptin administrat in monoterapie a crescut concentratiile formei active de PGL-1, in timp ce metforminul administrat in monoterapie a crescut concentratiile formei active de PGL-1 si ale PGL-1 total in proportii similare. Administrarea asociata de sitagliptin si metformin a avut un efect aditiv asupra concentratiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu si metforminul, a crescut concentratiile formei active de PIG.

Eficacitate si siguranta clinica

Per global, sitagliptinul a imbunatatit controlul glicemic atunci cand a fost utilizat sub forma de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat la pacienti adulti cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei monoterapiei cu sitagliptin au fost efectuate doua studii. Tratamentul cu sitagliptin in doza de 100 mg administrat o data pe zi in monoterapie a fost asociat cu ameliorari semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) si ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) in cadrul a doua studii clinice, unul cu durata de 18 saptamani si celalalt cu durata de 24 saptamani. S-a observat imbunatatirea markerilor surogat ai functiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulina-insulina si parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranta la glucoza cu determinari frecvente. Incidenta observata a hipoglicemiei la pacientii tratati cu sitagliptin a fost similara cu placebo. In cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporala nu a crescut fata de cea initiala in niciunul dintre studii, comparativ cu o usoara scadere inregistrata la pacientii carora li s-a administrat placebo.

In cadrul a doua studii clinice cu durata de 24 saptamani in care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adaugata, intr-unul in asociere cu metformin si in celalalt in asociere cu pioglitazona, sitagliptinul in doza de 100 mg o data pe zi a determinat imbunatatiri semnificative ale parametrilor glicemici in comparatie cu placebo. Modificarea greutatii corporale fata de momentul initial a fost similara la pacientii tratati cu sitagliptin comparativ cu placebo. In aceste studii, incidenta hipoglicemiei raportate a fost similara la pacientii tratati cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 saptamani controlat cu placebo a fost conceput sa evalueze eficacitatea si siguranta administrarii sitagliptinului (100 mg o data pe zi) adaugat la glimepirida in monoterapie sau glimepirida in asociere cu metformin. Adaugarea sitagliptinului fie la glimepirida in monoterapie, fie la glimepirida si metformin a determinat imbunatatiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacientii tratati cu sitagliptin au prezentat o crestere modesta a greutatii corporale comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 26 saptamani controlat cu placebo a fost conceput sa evalueze eficacitatea si siguranta administrarii sitagliptinului (100 mg o data pe zi) adaugat la asocierea dintre pioglitazona si metformin. Adaugarea sitagliptinului la pioglitazona si metformin a determinat imbunatatiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutatii corporale fata de valoarea initiala a fost similara la pacientii tratati cu sitagliptin comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. Incidenta hipoglicemiei a fost de asemenea similara la pacientii tratati cu sitagliptin sau cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 saptamani controlat cu placebo a fost conceput sa evalueze eficacitatea si siguranta administrarii sitagliptinului (100 mg o data pe zi) adaugat la insulina (la o doza stabila pentru cel putin 10 saptamani) cu sau fara metformin (cel putin 1500 mg). La pacienti utilizand insulina premixata, doza zilnica medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienti utilizand insulina non-premixata (cu durata de actiune intermediara/lunga), doza zilnica medie a fost de 44,3 U pe zi. Adaugarea sitagliptinului la insulina a determinat imbunatatiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativa a greutatii corporale fata de valoarea initiala in niciunul dintre grupuri.

Intr-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 saptamani, controlat cu placebo, administrarea initiala de sitagliptin 50 mg de doua ori pe zi in asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de doua ori pe zi) a determinat imbunatatiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora in monoterapie. Scaderea greutatii corporale in cazul administrarii sitagliptinului in asociere cu metformin a fost similara cu cea observata la administrarea metforminului in monoterapie sau la administrarea placebo; la pacientii carora li s-a administrat sitagliptin in monoterapie nu s-a inregistrat nicio modificare fata de valoarea initiala. Incidenta hipoglicemiei in cadrul grupurilor de tratament a fost similara.

Tabel 2. Rezultatele HbA1c in urma monoterapiei si terapiei asociate in studii clinice controlate cu placebo*

* toti pacientii din populatia tratata (o analiza intentie-de-tratament).

media celor mai mici patrate ajustata pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice si valorii initiale.

p mai mic de 0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere.

§ HbA1c (%) la saptamana 18.

HbA1c (%) la saptamana 24.

# HbA1c (%) la saptamana 26.

¶ media celor mai mici patrate ajustata pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixata fata de non-premixata [cu durata de actiune intermediara sau lunga]) si valoarea initiala. Interactiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului si insulinei) nu au fost semnificative (p mai mare de 0,10).

Un studiu cu durata de 24 saptamani, controlat activ (cu metformin) a fost conceput sa evalueze eficacitatea si siguranta administrarii sitagliptinului 100 mg o data pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacientii cu control glicemic inadecvat prin dieta si exercitiu fizic si carora nu li se administreaza tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel putin 4 luni).

Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scaderea valorii HbA1c fata de valorile medii initiale de 7,2 % a fost de -0,43 % pentru sitagliptin si -0,57 % pentru metformin (per analiza protocol). Incidenta globala a reactiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7 % la pacientii tratati cu sitagliptin, comparativ cu

12,6 % la pacientii tratati cu metformin. Incidenta hipoglicemiei nu a fost diferita in mod semnificativ intre cele doua grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3 %; metformin, 1,9 %). Greutatea corporala a scazut fata de valoarea initiala in ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -

1,9 kg).

Intr-un studiu care a comparat eficacitatea si siguranta asocierii sitagliptin 100 mg administrat o data pe zi sau glipizida (o sulfoniluree) la pacientii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei in reducerea HbA1c. Doza medie de glipizida utilizata in grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienti necesitand o doza de glipizida 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai multi pacienti din grupul tratat cu sitagliptin au intrerupt tratamentul datorita lipsei eficacitatii fata de grupul tratat cu glipizida.

Pacientii care au fost tratati cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativa a greutatii corporale fata de valoarea initiala comparativ cu o crestere semnificativa in greutate a pacientilor carora li s-a administrat glipizida (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). In acest studiu, raportul proinsulina/insulina, un marker al eficientei sintezei si eliberarii insulinei, a fost imbunatatit cu

sitagliptin si deteriorat in tratamentul cu glipizida. Incidenta hipoglicemiei in grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mica decat in grupul tratat cu glipizida (32,0 %).

Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 saptamani, care a inclus 660 de pacienti, a fost conceput sa evalueze eficacitatea si siguranta economisirii insulinei in cazul administrarii de sitagliptin (100 mg o data pe zi) impreuna cu insulina glargin cu sau fara metformin (cel putin

1500 mg) in timpul intensificarii tratamentului cu insulina. Valoarea initiala a HbA1c a fost 8,74% si valoarea initiala a dozei de insulina a fost 37 UI/zi. Pacientii au fost instruiti sa-si determine doza de insulina glargin pe baza valorilor glicemiei din sangele capilar in conditii de repaus alimentar. La saptamana 24, cresterea dozei zilnice de insulina a fost de 19 UI/zi la pacientii tratati cu sitagliptin si de 24 UI/zi la pacientii tratati cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacientii tratati cu sitagliptin si insulina (cu sau fara metformin) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacientii tratati cu placebo si insulina (cu sau fara metformin), o diferenta de -0,45% [II 95%: -0,60, -0,29]. Incidenta hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacientii tratati cu sitagliptin si insulina (cu sau fara metformin) si 36,8% la pacientii tratati cu placebo si insulina (cu sau fara metformin). Diferenta s-a datorat in principal unui procent mai mare al pacientilor din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferenta privind incidenta hipoglicemiei severe.

Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 sau 50 mg o data pe zi cu cea de glipizida 2,5 pana la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa.

Acest studiu a inclus 423 pacienti cu insuficienta renala cronica (valoarea estimata a ratei de filtrare glomerulara mai mic de 50 ml/minut). Dupa 54 saptamani, reducerea medie a valorii HbA1c fata de valorile

initiale a fost de -0,76 % pentru sitagliptin si -0,64 % pentru glipizida (analiza per protocol). In acest

studiu, eficacitatea si profilul de siguranta ale administrarii de sitagliptin 25 sau 50 mg o data pe zi au fost, in general, similare celor observate in alte studii de monoterapie efectuate la pacienti cu functia renala normala. Incidenta hipoglicemiei in grupul tratat cu sitagliptin (6,2 %) a fost semnificativ mai mica decat in grupul tratat cu glipizida (17,0 %). De asemenea, a existat o diferenta semnificativa intre grupuri privind modificarea greutatii corporale fata de valoarea initiala (-0,6 kg pentru sitagliptin; +1,2 kg pentru glipizida).

Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 mg o data pe zi cu cea de glipizida 2,5 pana la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienti cu BRST care erau dializati. Dupa 54 saptamani, reducerea medie a valorii HbA1c fata de valorile initiale a fost de -0,72 % pentru sitagliptin si -0,87 % pentru glipizida. In acest studiu, eficacitatea si profilul de siguranta ale administrarii de sitagliptin

25 mg o data pe zi au fost, in general, similare celor observate in alte studii de monoterapie efectuate

la pacienti cu functia renala normala. Incidenta hipoglicemiei nu a fost diferita in mod semnificativ

intre cele doua grupuri de tratament (sitagliptin, 6,3 %; glipizida, 10,8 %).

Intr-un alt studiu care a inclus 91 pacienti cu diabet zaharat tip 2 si cu insuficienta renala cronica (clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/minut), siguranta si tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptin 25 sau 50 mg o data pe zi au fost, in general, similare cu placebo. In plus, dupa 12 saptamani, reducerile

medii ale valorilor HbA1c (sitagliptin, -0,59 %; placebo, -0,18 %) si GJ (sitagliptin, -25,5 mg/dl; placebo, -3,0 mg/dl) au fost, in general, similare celor observate in alte studii de monoterapie efectuate la pacienti cu functia renala normala (vezi pct. 5.2).

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienti din populatia in intentie de tratament cu o valoare a HbA1c 6,5 pana la 8% cu boala CV confirmata care au utilizat sitagliptin (7332)

100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic daca valoarea la momentul initial a RFCe a fost 30 si

mai mic de 50 ml/minut/1,73 m2) sau placebo (7339) adaugate la schema terapeutica obisnuita care urmareste standardele regionale pentru valorile HbA1c si factorii de risc CV. Pacientii cu o valoare a RFCe

mai mic de 30 ml/minut/1,73 m2 nu au fost inclusi in studiu. Populatia de studiu a cuprins 2004 pacienti cu varsta 75 ani si 3324 pacienti cu insuficienta renala (RFCe mai mic de 60 ml/minut/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferenta globala medie estimata a valorii HbA1 intre grupurile care au utilizat

sitagliptin si placebo a fost de 0,29% (0,01), 95% II (-0,32, -0,27); p mai mic de 0,001.

Criteriul final principal de evaluare cardiovasculara a fost o asociere a primei aparitii de deces

cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru

angina instabila. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculara au inclus prima aparitie de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima aparitie a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinata de toate cauzele;

internari in spital pentru insuficienta cardiaca congestiva.

Dupa o perioada mediana de urmarire de 3 ani, atunci cand a fost adaugata la schema terapeutica obisnuita, sitagliptinul, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficienta cardiaca comparativ cu schema terapeutica obisnuita fara sitagliptin la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Ratele de aparitie a efectelor cardiovasculare compuse si efectele secundare cheie

* Rata incidentei la 100 pacient-ani este calculata ca 100 × (numarul total de pacienti care prezinta 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numarul total de pacient-ani de urmarire).

Bazat pe modelul Cox stratificat in functie de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care incearca sa demonstreze ca indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferentelor privind indicii de risc.

Analiza spitalizarii pentru insuficienta cardiaca a fost ajustata pentru pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca la momentul initial.

Copii si adolescenti

Un studiu cu durata de 54 saptamani, dublu orb, a fost realizat pentru a evalua eficacitatea si siguranta sitagliptinului 100 mg, administrat o data pe zi, la pacienti copii si adolescenti (cu varsta de 10 pana la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, carora nu li s-a administrat un tratament antihiperglicemic timp de cel putin 12 saptamani (cu HbA1c 6,5% pana la 10%) sau care au utilizat o doza stabila de insulina cel putin 12 saptamani (cu HbA1c 7% pana la 10%). Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra sitagliptin 100 mg o data pe zi sau placebo, timp de 20 saptamani.

Valoarea initiala medie a HbA1c a fost 7,5%. Tratamentul cu sitagliptin 100 mg nu a determinat o imbunatatire semnificativa a HbA1c la momentul de evaluare la 20 saptamani. Scaderea valorii HbA1c la pacientii tratati cu sitagliptin (N=95) a fost 0,0% comparativ cu 0,2% la pacientii tratati cu placebo (N=95), o diferenta de -0,2% (II 95%: -0,7, 0,3). Vezi pct. 4.2.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala a unei doze de 100 mg la subiecti sanatosi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentratiile plasmatice maxime (Tmax median) inregistrate la 1-4 ore dupa administrarea dozei, ASC plasmatic mediu al sitagliptinului a fost de 8,52 µMora, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absoluta a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitenta cu sitagliptin a unei mese bogate in lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, Januvia poate fi administrat cu sau fara alimente.

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut proportional cu doza. Relatia de proportionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax si C24hr (Cmax a crescut mai mult decat proportional cu doza, iar C24hr a crescut mai putin decat proportional cu doza).

Distributie

Volumul mediu de distributie la starea de echilibru, dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecti sanatosi, este de 198 litri. Fractia de sitagliptin care se leaga in mod reversibil de proteinele plasmatice este mica (38 %).

Metabolizare

Sitagliptin se elimina in principal nemodificat prin urina, iar metabolizarea este minora. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimina sub forma nemodificata prin urina.

Dupa administrarea orala a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretata ca metaboliti ai sitagliptin. Au fost detectati sase metaboliti, in concentratii foarte mici, si nu este de asteptat ca acestia sa contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestata de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul ca principala enzima responsabila de metabolizarea limitata a sitagliptin este CYP3A4, cu o contributie a CYP2C8.

Datele au aratat ca in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 si nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare

Dupa administrarea la subiecti sanatosi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrata a fost eliminata prin materiile fecale (13 %) sau urina (87 %), in interval de o saptamana de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, dupa administrarea orala a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin dupa administrarea de doze repetate este minima. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptin se produce in principal prin excretie renala si implica mecanismul de secretie tubulara activa. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 hOAT-3), care ar putea fi implicat in eliminarea renala a sitagliptin. Relevanta clinica a hOAT-3 in transportul sitagliptin nu a fost stabilita. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicata si in medierea eliminarii renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin.

Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhiba OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (pana la 250 µM), la concentratii plasmatice terapeutice relevante. Intr-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentratiilor plasmatice de digoxina indicand faptul ca sitagliptin poate fi un inhibitor usor al glicoproteinei-p.

Caracteristici la grupurile speciale de pacienti

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacientii cu diabet zaharat tip 2 sunt, in general, similari celor inregistrati la subiectii sanatosi.

Insuficienta renala

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienti cu diverse grade de insuficienta renala cronica, comparativ cu subiecti normali, sanatosi din grupul de control. Studiul a inclus pacienti cu insuficienta renala usoara, moderata si severa, dar si pacienti cu BRST care efectueaza hemodializa. Suplimentar, efectele insuficientei renale asupra proprietatilor farmacocinetice ale sitagliptinului la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si insuficienta renala usoara, moderata sau severa (inclusiv cu BRST) au fost evaluate utilizand analize farmacocinetice populationale.

Comparativ cu subiectii normali, sanatosi din grupul de control, la pacientii cu insuficienta renala usoara (RFG 60 pana la mai putin de 90 ml/minut), ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ 1,2 ori si respectiv, de 1,6 ori, la pacientii cu insuficienta renala moderata (RFG 45 pana la mai putin de 60 ml/minut). Deoarece cresterile de aceasta amploare nu sunt relevante clinic, la acesti pacienti

nu este necesara ajustarea dozei.

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ 2 ori la pacientii cu insuficienta renala moderata (RFG 30 pana la mai mic de 45 ml/minut), si de aproximativ 4 ori la pacientii cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 30 ml/minut), inclusiv la pacientii cu BRST care efectueaza hemodializa. Sitagliptin a fost indepartat in proportie redusa prin hemodializa (13,5 % intr-o sedinta de 3 pana la 4 ore de hemodializa initiata la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentratii plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacientilor cu functie renala normala, sunt recomandate doze mai mici la pacientii cu RFG mai mic de 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (scor Child-Pugh 9) nu este necesara ajustarea dozei de Januvia. Nu exista experienta clinica la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimina in principal renal, nu este de asteptat ca insuficienta hepatica severa sa influenteze farmacocinetica sitagliptin.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta. O analiza farmacocinetica populationala a datelor provenite din studii de faza I si II a indicat faptul ca varsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiectii varstnici (65 pana la 80 ani) au avut concentratii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiectii mai tineri.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica sitagliptinului (doza unica de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigata la

pacienti copii si adolescenti (cu varsta de 10 pana la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La aceasta populatie, valoarea ASC a sitagliptinului din plasma, in functie de doza, a fost cu aproximativ 18% mai mica, comparativ cu cea a pacientilor adulti cu diabet zaharat de tip 2, pentru o doza de 100 mg. Comparativ cu pacientii adulti, pe baza relatiei-platou FC/FD (farmacocinetica/farmacodinamie) dintre doza de 50 mg si 100 mg, aceasta nu este considerata a fi o diferenta semnificativa clinic. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptin la pacienti copii cu varsta mai mica de 10 ani.

Alte caracteristici ale pacientilor

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex, rasa sau indice de masa corporala (IMC). Aceste

caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de faza I si a unei analize farmacocinetice populationale a datelor provenite din studii de faza I si II.

Date preclinice de siguranta
La valori de expunere sistemica de 58 ori mai mari decat nivelul de expunere la om au fost observate toxicitati renale si hepatice la rozatoare in timp ce, la valori de 19 ori mai mari decat cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la sobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decat nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru aceasta anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 saptamani la sobolani.

Nu se cunoaste relevanta acestor date pentru specia umana. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decat nivelele clinice de expunere au fost observate la caini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugereaza o toxicitate neurologica, cum sunt respiratia cu gura deschisa, salivatie, varsaturi spumoase, albe, ataxie, tremuraturi, activitate redusa si/sau postura cifotica. In plus, la nivele de expunere sistemica de aproximativ 23 ori mai mari decat nivelul de expunere umana a fost observata histologic o foarte usoara pana la usoara degenerare a muschilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat niciun efect pentru aceasta anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

In studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietati genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la soareci. La sobolani s-a inregistrat, la nivele de expunere sistemica de 58 ori mai mari decat nivelul de expunere la om, o incidenta crescuta a adenoamelor si carcinoamelor hepatice.

Deoarece s-a demonstrat ca hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la sobolani, este probabil ca aceasta incidenta crescuta a tumorilor hepatice la sobolani sa fie secundara toxicitatii cronice hepatice la aceasta doza mare. Datorita limitei mari de siguranta (nivel de 19 ori mai mare decat nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat aceasta anomalie), aceste modificari neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii si femelele de sobolan, la care sitagliptin a fost administrat inainte de si pe durata perioadei de imperechere, nu au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii.

Intr-un studiu de dezvoltare pre-/postnatala efectuat la sobolani, sitagliptin nu a demonstrat reactii adverse.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemica de 29 ori mai mari decat nivele de expunere la om, o incidenta usor crescuta, legata de tratament, a malformatiilor costale fetale (absenta unor