Jylamvo solutie orala 2mg/ml, 60ml, Therakind

Jylamvo este utilizat pentru urmatoarele indicatii:

In bolile reumatologice si dermatologice

• Poliartrita reumatoida activa la pacienti adulti.

• Forme poliartritice de artrita juvenila idiopatica (AJI) severa, activa, la adolescenti si copii cu varsta de 3 ani si peste, In cazul In care raspunsul la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

• Psoriazis sever, refractar la tratament si invalidant, care nu raspunde suficient la alte forme de tratament, cum sunt fototerapia, terapia cu psoraleni si radiatii ultraviolete A (PUVA) si cu retinoizi, precum si artrita psoriazica severa la pacienti adulti.

  In oncologie

• Tratament de Intretinere In caz de leucemie limfoblastica acuta (LLA) la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 3 ani si peste

Metotrexatul trebuie prescris doar de catre medici cu experienta In utilizarea metotrexatului si care Inteleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Doze

Boli reumatologice si dermatologice

In tratamentul bolilor reumatologice sau dermatologice, Jylamvo (metotrexat) trebuie administrat doar o data pe saptamana. Erorile cu privire la doze si scheme terapeutice In utilizarea Jylamvo (metotrexat) pot avea ca efect reactii adverse grave, inclusiv decesul. Va rugam sa cititi foarte atent aceasta sectiune din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca pacientii sau persoanele care au grija de pacienti vor putea

respecta schema de administrare o data pe saptamana.

Medicul care prescrie acest medicament trebuie sa specifice In prescriptie ziua administrarii.

Doza si durata tratamentului sunt determinate individual, In functie de tabloul clinic al pacientului si de tolerabilitatea la metotrexat. Tratamentul poliartritei reumatoide active, AJI severe, psoriazisului sever si artritei psoriazice severe constituie un tratament de durata.

Nu trebuie depasita o doza saptamanala de 25 mg (12,5 ml). Dozele mai mari de 20 mg (10 ml)/saptamana pot fi asociate cu o crestere semnificativa a toxicitatii, In special supresia maduvei osoase.

Este indicata si administrarea concomitenta de suplimente de acid folic 5 mg, de doua ori pe saptamana (In afara de ziua administrarii).

Doza la pacientii adulti cu poliartrita reumatoida

Doza initiala recomandata este de 7,5 mg (3,75 ml) metotrexat o data pe saptamana.

In functie de gradul individual de activitate a bolii si de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta treptat cu cate 2,5 mg (1,25 ml) pe saptamana.

Raspunsul la tratament este de asteptat sa apara dupa aproximativ 4-8 saptamani.

Dupa obtinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusa treptat, pana la cea mai mica doza de Intretinere eficace posibila.

Simptomele pot reveni dupa Intreruperea tratamentului.

Doza la copiii si adolescentii cu forme poliartritice de artrita juvenila idiopatica

Pacientii cu AJI trebuie trimisi Intotdeauna la o unitate de reumatologie specializata In tratamentul copiilor/adolescentilor.

Doza recomandata este 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² suprafata corporala (SC) per saptamana. In tratamentul cazurilor refractare, doza saptamanala poate fi crescuta pana la 20 mg (10 ml)/m² SC per saptamana. Cu toate acestea, In cazul cresterii dozei, se recomanda o frecventa mai mare de monitorizare.

Dozele la adultii cu forme severe de psoriazis si pacientii adulti cu artrita psoriazica

Se recomanda administrarea unei doze-test 2,5-5 mg (1,25-2,5 ml) cu o saptamana Inainte de initierea tratamentului, pentru a detecta reactiile adverse care apar precoce.

Daca, dupa o saptamana, rezultatele testelor de laborator corespunzatoare au valori normale, tratamentul poate fi initiat. Doza initiala recomandata este de 7,5 mg (3,75 ml) metotrexat o data pe saptamana. Doza trebuie marita treptat dar, In general, nu trebuie depasita o doza saptamanala de 25 mg de metotrexat. Doza uzuala este de 10 mg-25 mg (5 ml-12,5 ml), administrata o data pe saptamana. Dozele care depasesc 20 mg (10 ml) pe saptamana pot fi asociate cu o crestere semnificativa a toxicitatii, In special cu supresia maduvei osoase.

In general, raspunsul la tratament este de asteptat sa apara dupa aproximativ 4-8 saptamani. Dupa obtinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusa treptat, pana la cea mai mica doza de Intretinere eficace posibila.

Oncologie

Doza pentru leucemie limfoblastica acuta

Metotrexatul In doza mica este utilizat In tratamentul de Intretinere pentru LLA la copii cu varsta de 3 ani si peste, adolescenti si adulti In cadrul unor protocoale complexe In asociere cu alte medicamente citostatice. Tratamentul trebuie sa respecte protocoalele actuale de tratament.

Dozele unice uzuale acceptate au valori cuprinse In intervalul 20-40 mg (10-20 ml)/m² suprafata corporala.

Daca metotrexatul este administrat In asociere cu scheme de chimioterapie, doza trebuie sa tina cont de orice toxicitate de suprapunere cu cele ale celorlalte medicamente din schema chimioterapica. Dozele mai mari trebuie administrate parenteral.

Copii si adolescenti

Metotrexatul trebuie utilizat cu precautie la pacientii copii si adolescenti. Tratamentul trebuie sa urmeze protocoalele de terapie pentru copii si adolescenti publicate curent (vezi pct. 4.4).

Dozele se bazeaza, de regula, pe suprafata corporala a pacientului si tratamentul de Intretinere reprezinta un tratament pe termen lung.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala

Metotrexatul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.4).

Doza trebuie ajustata dupa cum urmeaza la pacientii cu poliartrita reumatoida, artrita juvenila idiopatica, psoriazis si artrita psoriazica. De asemenea, pentru indicatia oncologica, trebuie sa se aplice recomandarile din protocoalele publicate.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Metotrexatul trebuie administrat doar cu cea mai mare precautie sau deloc la pacienti cu afectiune hepatica existenta sau anterioara semnificativa, In special daca este cauzata de alcool. Daca valorile bilirubinemiei sunt mai mare de 5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotrexatul este contraindicat (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea la copii cu varsta sub 3 ani, deoarece nu sunt disponibile date suficiente

privind eficacitatea si siguranta la aceasta grupa de pacienti.

Varstnici

Reducerea dozelor trebuie luata In considerare la pacientii varstnici (cu varsta de 65 de ani si peste) din cauza functiei hepatice si renale reduse, precum si a rezervelor reduse de acid folic care apar odata cu cresterea varstei. In plus, se recomanda monitorizarea stricta a pacientilor, pentru a observa semnele precoce posibile de toxicitate (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 si 5.2).

Pacienti cu acumulari patologice de lichid (efuziune pleurala, ascita)

Intrucat timpul de Injumatatire plasmatica al metotrexatului poate fi prelungit de patru ori la pacienti cu acumulari patologice de lichid, poate fi necesar sa se reduca doza si, In unele cazuri, chiar sa se Intrerupa administrarea metotrexatului (vezi pct. 4.4 si 5.2). Procentul de reducere a dozei trebuie decis de la caz la caz.

Mod de administrare

Jylamvo este numai pentru uz oral.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fara alimente.

Solutia este livrata gata de utilizare si trebuie Inghitita cu apa, pentru a elimina orice resturi de

metotrexat din cavitatea bucala.

Este livrata o seringa dozata pentru administrare orala, cu capacitatea de 10 ml, pentru masurarea precisa a dozei prescrise (vezi Prospectul).

In cazul In care administrarea orala nu este eficace, este indicata trecerea la forma farmaceutica cu administrare parenterala. Aceasta se poate face prin utilizarea de metotrexat sub forma farmaceutica cu administrare intramusculara sau subcutanata si se recomanda la pacienti care prezinta absorbtie inadecvata a formei farmaceutice de metotrexat cu administrare orala sau care nu tolereaza bine administrarea orala.

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

• Insuficienta hepatica (valorile bilirubinemiei sunt mai mare de 5 mg/dl [85,5 µmol/l], vezi pct. 4.2)

• Abuz de alcool

• Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, vezi pct. 4.2)

• Tulburari sanguine preexistente, cum sunt hipoplazie a maduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie sau anemie semnificativa

• Imunodeficienta

• Infectii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza si infectia cu HIV

• Stomatite, ulcere ale cavitatii bucale si ulcere gastrointestinale active

• Alaptare (vezi pct. 4.6)

• Vaccinare concomitenta cu vaccinuri cu virusuri vii

  Contraindicatii suplimentare pentru indicatii non-oncologice

• Sarcina (vezi pct. 4.6)

Medicul care prescrie acest medicament trebuie sa specifice In prescriptie ziua administrarii. Medicul care prescrie acest medicament trebuie sa se asigure ca pacientii Inteleg faptul ca Jylamvo (metotrexat) trebuie administrat doar o data pe saptamana.

Pacientii trebuie instruiti cu privire la importanta respectarii administrarii o data pe saptamana.

Pacientii trebuie monitorizati corespunzator In timpul tratamentului, astfel Incat indiciile unor posibile efecte toxice sau reactii adverse sa poata fi detectate si evaluate cu minima Intarziere.

Prin urmare, metotrexatul trebuie administrat doar de sau sub supravegherea medicilor ale caror cunostinte si experienta includ tratamentul cu antimetaboliti.

Monitorizarea stricta este indicata In special dupa radioterapie anterioara (In special la nivelul pelvisului), In caz de insuficienta functionala a sistemului hematopoietic (de exemplu dupa radioterapie sau chimioterapie anterioara), stare generala afectata, precum si la pacienti foarte varstnici si copii foarte mici.

Din cauza posibilitatii unor reactii toxice severe sau chiar letale, pacientii trebuie informati In detaliu de catre medicul curant cu privire la riscurile implicate (inclusiv semne si simptome precoce de toxicitate) si la masurile de siguranta recomandate. Pacientii trebuie informati ca trebuie sa anunte imediat medicul daca apar orice simptome de supradozaj si ca simptomele de supradozaj trebuie monitorizate (inclusiv prin analize de laborator regulate).

Administrarea de doze mai mari de 20 mg (10 ml)/saptamana poate fi asociata cu o crestere semnificativa a toxicitatii, In special supresie a maduvei osoase.

Din cauza excretiei Intarziate a metotrexatului la pacientii cu insuficienta renala, acestia trebuie tratati cu precautie deosebita si doar cu doze mici de metotrexat (vezi pct. 4.2).

Metotrexatul trebuie utilizat doar cu mare precautie sau deloc la pacienti cu afectiune hepatica semnificativa, In special daca este/a fost cauzata de alcool.

Fertilitate

S-a raportat ca metotrexatul a cauzat afectare a fertilitatii, oligospermie, disfunctie menstruala si amenoree la om In timpul tratamentului si pe o scurta perioada dupa Incetarea acestuia, afectand spermatogeneza si ovogeneza In timpul perioadei de administrare - efecte care par a fi reversibile la Intreruperea tratamentului.

Teratogenitate - Riscul asupra functiei de reproducere

S-a raportat ca metotrexatul cauzeaza la om embriotoxicitate, avort si malformatii ale fatului. Prin urmare, aspectele privind efectele posibile asupra reproducerii, avortul si malformatiile congenitale trebuie discutate cu pacientele aflate la varsta fertila (vezi pct. 4.6).

Pentru alte indicatii decat cele oncologice, absenta sarcinii trebuie confirmata Inainte de administrarea Jylamvo. In cazul tratamentului femeilor aflate la varsta fertila, masurile de contraceptie eficace trebuie utilizate In timpul tratamentului si timp de cel putin sase luni dupa acesta.

Pentru recomandari privind contraceptia la barbati, vezi pct. 4.6.

Examene si masuri de siguranta recomandate

Inainte de Inceperea sau de reluarea tratamentului dupa o perioada de recuperare Hemoleucograma cu formula leucocitara diferentiala si numarul de trombocite, enzimele hepatice, albumina serica, radioscopie toracica si alte examene ale functiei renale. Daca este indicat clinic, tuberculoza si hepatitele B si C trebuie excluse.

In timpul tratamentului

Analizele urmatoare trebuie efectuate saptamanal In primele doua saptamani, apoi o data la doua saptamani timp de o luna; apoi, In functie de numarul de leucocite si de stabilitatea pacientului, cel putin o data pe luna, In urmatoarele sase luni si ulterior cel putin o data la trei luni.

In cazul cresterii dozei, trebuie avuta In vedere o frecventa mai mare de monitorizare. In special pacientii varstnici trebuie monitorizati, la intervale de timp scurte, pentru depistarea semnelor precoce de toxicitate (vezi pct. 4.2).

• Examinarea gurii si gatului pentru depistarea de modificari ale mucoasei.

• Hemoleucograma cu formula leucocitara diferentiala si numar trombocite. Supresia hematopoiezei din cauza administrarii de metotrexat poate aparea brusc si la doze aparent sigure. Orice scadere marcata a numarului de leucocite sau trombocite impune Intreruperea imediata a tratamentului si terapie de sustinere adecvata. Pacientii trebuie Incurajati sa raporteze medicului lor toate indiciile si simptomele care sugereaza infectia. La pacientii tratati concomitent cu medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomida), hemoleucograma si trombocitele trebuie monitorizate cu atentie.

• Analize ale functiei hepatice

  Tratamentul nu trebuie initiat sau trebuie Intrerupt daca exista rezultate anormale persistente sau semnificative la testele functiei hepatice, ale altor investigatii non-invazive pentru fibroza hepatica sau ale biopsiilor hepatice.

  Cresterile tranzitorii ale transaminazelor pana la de doua sau trei ori fata de limita superioara a normalului au fost raportate la pacienti cu o frecventa de 13-20 %. Cresterea persistenta a enzimelor hepatice si/sau o scadere a albuminei serice pot indica hepatotoxicitate severa. In cazul unei cresteri persistente a enzimelor hepatice, trebuie luata In considerare reducerea dozei sau Intreruperea tratamentului.

  Modificarile histologice, fibroza si, mai rar, ciroza hepatica pot sa nu fie precedate de valori anormale ale analizelor functiei hepatice. Exista situatii In evolutia cirozei In care transaminazele sunt normale. Prin urmare, trebuie luate In considerare metode noninvazive de diagnostic pentru monitorizarea starii ficatului, In plus fata de analizele functiei hepatice.

  Biopsia hepatica trebuie luata In considerare pentru fiecare caz In parte, avandu-se In vedere comorbiditatile pacientului, antecedentele medicale si riscurile legate de biopsie. Factorii de risc pentru hepatotoxicitate includ consumul excesiv de alcool In antecedente, cresterea persistenta a enzimelor hepatice, antecedentele de afectiune hepatica, antecedentele familiale de afectiuni hepatice ereditare, diabet zaharat, obezitate, consumul de medicamente sau substante chimice hepatotoxice In antecedente si tratamentul prelungit cu metotrexat.

  Nu trebuie administrate alte medicamente hepatotoxice In cursul tratamentului cu metotrexat decat daca este In mod clar necesar. Consumul de alcool trebuie evitat (vezi pct. 4.3 si 4.5). Este necesara o monitorizare mai stricta a enzimelor hepatice la pacientii carora li se administreaza concomitent alte medicamente hepatotoxice.

  Se recomanda precautie speciala la pacientii cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece In timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatica s-a dezvoltat In cazuri izolate, fara nicio crestere a transaminazelor.

• Functia renala trebuie monitorizata prin examene ale functiei renale si analize ale urinei. Daca valorile creatininei serica sunt crescute, doza trebuie redusa. Daca clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min, nu trebuie administrat tratamentul cu metotrexat (vezi pct. 4.2 si 4.3).

  Tratamentul cu doze moderate si mari de metotrexat nu trebuie initiat la valori ale pH-ului urinar sub 7,0. Alcalinizarea urinei trebuie testata prin monitorizarea repetata a pH-ului (valoare mai mare sau egala cu 6,8) cel putin In primele 24 de ore dupa ce se Incepe administrarea metotrexatului.

• Examenul aparatului respirator - pacientii trebuie monitorizati pentru simptome de dereglare a functiei pulmonare si trebuie efectuate examene ale functiei pulmonare daca este necesar. Simptomele legate de plamani (In special tusea seaca, neproductiva) sau manifestarile de pneumonita nespecifica care apar In timpul tratamentului cu metotrexat pot fi un indiciu de leziuni potential periculoase si necesita Intreruperea tratamentului si monitorizare atenta. Desi tabloul clinic este variabil, pacientii cu boli pulmonare induse de metotrexat prezinta, de regula, febra, tuse, dispnee sau hipoxemie. Trebuie efectuata o radiografie toracica pentru a se putea exclude o infectie. Poate interveni pneumonia interstitiala acuta sau cronica, adesea In asociere cu eozinofilia sanguina, fiind raportate cazuri de deces. Pacientii trebuie informati In legatura cu riscurile de pneumonie si sfatuiti sa contacteze imediat medicul daca se confrunta cu tuse persistenta sau dispnee persistenta.

In plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat In indicatii reumatologice si conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculita si alte comorbiditati. Atunci cand se suspecteaza prezenta unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea In vedere efectuarea unor investigatii prompte, In vederea confirmarii diagnosticului.

Administrarea metotrexatului trebuie Intrerupta la pacientii cu simptome pulmonare si trebuie

efectuat imediat un examen (inclusiv radiografie toracica) pentru a exclude infectia si tumorile. Daca se suspecteaza o boala pulmonara indusa de metotrexat, trebuie initiat tratamentul cu corticosteroizi si nu trebuie reluat tratamentul cu metotrexat.

Simptomele pulmonare necesita o diagnosticare rapida si Intreruperea terapiei cu metotrexat. Bolile pulmonare induse de metotrexat, cum sunt pneumonitele, pot interveni acut si oricand In timpul tratamentului, nu sunt Intotdeauna complet reversibile si au fost deja observate la toate dozele (inclusiv doze mici de 7,5 mg (3,75 ml)/saptamana).

Infectiile oportuniste se pot produce In timpul tratamentului cu metotrexat, inclusiv pneumonia cu Pneumocystis jiroveci, care poate avea si o evolutie letala. Daca un pacient prezinta simptome pulmonare, trebuie luata In considerare posibilitatea pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci.

Este necesara o precautie speciala la pacientii cu functie pulmonara afectata.

O precautie deosebita este necesara, de asemenea, In prezenta unor infectii cronice inactive (de exemplu herpes zoster, tuberculoza, hepatita B sau C) deoarece este posibil sa se produca activarea acestor infectii.

Insuficienta renala si pacienti cu risc de insuficienta renala

Intrucat metotrexatul se elimina prin rinichi, se asteapta sa apara concentratii plasmatice crescute In

caz de insuficienta renala, fapt ce poate duce la reactii adverse severe.

Daca exista posibilitatea de insuficienta renala (de exemplu la pacienti varstnici), monitorizarea trebuie sa aiba loc la intervale mai scurte. Aceasta se aplica In special In cazul In care sunt administrate concomitent medicamente care influenteaza eliminarea metotrexatului, cauzeaza afectare renala (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot duce la insuficienta a hematopoiezei.

Daca sunt prezenti factori de risc, de exemplu tulburari ale functiei renale, inclusiv insuficienta renala usoara, nu este recomandata administrarea concomitenta a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. De asemenea, deshidratarea poate intensifica toxicitatea metotrexatului.

(Vezi monitorizarea functiei renale)

Sistemul imunitar

Din cauza efectului asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica raspunsul la vaccinari si rezultatele la testele imunologice. Nu trebuie administrate concomitent vaccinuri care contin virusuri vii.

Limfoame maligne

Limfoamele maligne pot aparea la pacienti carora li s-a administrat o doza redusa de metotrexat, caz In care terapia trebuie Intrerupta. Daca limfoamele nu regreseaza spontan, trebuie initiat tratament citotoxic.

Efuziuni pleurale sau ascite

Efuziunile pleurale si ascitele trebuie drenate Inainte de initierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 4.2).

Afectiuni care cauzeaza deshidratare, de exemplu varsaturi, diaree sau stomatita

Afectiunile care cauzeaza deshidratarea, de exemplu varsaturile, diareea sau stomatita, pot mari toxicitatea, din cauza concentratiilor plasmatice crescute de substante active. In acest caz, tratamentul cu metotrexat trebuie Intrerupt, pana la disparitia simptomelor.

Este important sa se determine orice crestere a concentratiilor plasmatice ale substantei active In decurs de 48 de ore de la terapie, In caz contrar putand sa apara toxicitatea ireversibila indusa de metotrexat.

Diareea si stomatita ulcerativa pot fi indicii ale unor efecte toxice si necesita Intreruperea tratamentului, In caz contrar pot interveni enterita hemoragica si moartea prin perforarea intestinului. La aparitia hematemezei, a scaunelor de culoare neagra sau a sangelui In scaune, tratamentul trebuie Intrerupt.

Administrare de suplimente de acid folic

Daca apare toxicitatea acuta indusa de metotrexat, pacientii pot necesita tratament cu acid folinic. La pacientii cu poliartrita reumatoida sau psoriazis, administrarea de suplimente de acid folic sau acid folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului, manifestata prin simptome gastro-intestinale, stomatita, alopecie si valori serice mari ale enzimelor hepatice.

Se recomanda verificarea concentratiei plasmatice de vitamina B12 Inainte de a Incepe administrarea de suplimente de acid folic, In special la adultii cu varsta peste 50 de ani, deoarece aportul de acid folic poate masca un deficit de vitamina B12.

Vitamine

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care contin acid folic, acid folinic sau derivatele lor pot reduce eficacitatea metotrexatului (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Dermatita si arsura solara

Dermatita indusa de radiatii si arsura solara pot reapare In timpul terapiei cu metotrexat (reactii de revenire). Leziunile psoriazice se pot agrava In timpul tratamentului concomitent cu radiatii UV si metotrexat.

Toxicitate cutanata

Reactii cutanate severe, ocazional letale, inclusiv necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell) sau sindrom Stevens-Johnson au fost raportate dupa administrarea de doze unice sau repetate de metotrexat.

Encefalopatie/leucoencefalopatie

Intrucat s-au produs cazuri de encefalopatie/leucoencefalopatie la pacienti cu neoplasm tratati cu metotrexat, aceasta nu se poate exclude nici la pacientii tratati pentru indicatiile non-oncologice.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) au fost raportate la pacienti tratati cu metotrexat, In special In cazul administrarii concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letala si trebuie luata In considerare In diagnosticul diferential la pacientii imunocompromisi cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Avertizari referitoare la excipienti

Acest medicament contine metil para-hidroxibenzoat (E219) si etil para-hidroxibenzoat (E214). Poate

cauza reactii alergice (posibil Intarziate).

Riscul de interactiune Intre medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene si metotrexat trebuie luat In considerare la pacienti tratati cu doza redusa de metotrexat, In special In cazul insuficientei functiei renale. Daca este necesar un tratament asociat, trebuie monitorizate hemoleucograma si functia renala. Trebuie procedat cu precautie In cazul In care medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene si metotrexatul se administreazaconcomitent In decurs de 24 de ore, deoarece In acest caz concentratiile plasmatice de metotrexat pot sa creasca si, drept urmare, toxicitatea poate creste. Studiile la animale au aratat ca administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv a acidului salicilic, a dus la o secretie tubulara renala redusa a metotrexatului si, In consecinta, a potentat efectele sale toxice. Cu toate acestea, In cadrul unor teste clinice In care s-au administrat ca adjuvant medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si acid salicilic pacientilor cu poliartrita reumatoida nu s-a observat o crestere a incidentei reactiilor adverse. Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat In timpul terapiei cu metotrexat In doza redusa, dar numai sub supraveghere medicala stricta.

Pacientii care utilizeaza medicamente potential hepatotoxice In timpul tratamentului cu metotrexat (de exemplu leflunomida, azatioprina, sulfasalazina si retinoizi) trebuie monitorizati atent pentru hepatotoxicitate crescuta. Consumul de alcool trebuie evitat In timpul tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 4.4). Consumul regulat de alcool si administrarea suplimentara de medicamente hepatotoxice maresc probabilitatea unor reactii adverse hepatotoxice la metotrexat.

Administrarea suplimentara de medicamente hematotoxice (de exemplu metamizol) mareste probabilitatea unor reactii adverse hematotoxice severe la metotrexat.

Trebuie avute In vedere interactiunile farmacocinetice Intre metotrexat, anticonvulsive (concentratii

plasmatice reduse de metotrexat) si 5-fluoruracil (timp de Injumatatire plasmatica crescut al 5-fluoruracil).

Salicilatii, fenilbutazona, difenilhidantoina (= fenitoina), barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivatele de amidopirina, sulfonamidele, diureticele tiazide, hipoglicemiantele cu administrare orala, doxorubicina si acidul p-aminobenzoic deplaseaza metotrexatul din legatura cu albumina serica si astfel maresc biodisponibilitatea si, prin urmare, toxicitatea (crestere indirecta a dozei).

Probenecidul si acizii organici slabi pot reduce, de asemenea, secretia tubulara a metotrexatului, cauzand si o crestere indirecta a dozei.

Antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina si cefalotina pot, In cazuri individuale, reduce clearance-ul renal al metotrexatului, astfel Incat pot aparea concentratii plasmatice crescute de metotrexat, Insotite de toxicitate hematologica si gastrointestinala.

Antibioticele cu administrare orala, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul si antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbtia intestinala a metotrexatului sau pot interfera cu circulatia enterohepatica, prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului bacterian.

In cazul unui tratament (anterior) cu medicamente care pot avea reactii adverse asupra maduvei osoase (de exemplu sulfamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamina), trebuie luata In considerare posibilitatea unor tulburari hematopoietice.

Terapia concomitenta cu medicamente care pot cauza deficit de acid folic (de exemplu sulfamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la toxicitate crescuta a metotrexatului. O atentie deosebita trebuie acordata In consecinta pacientilor cu deficit preexistent de acid folic.

Reciproc, administrarea concomitenta cu medicamente care contin acid folinic sau preparate cu vitamine care contin acid folic sau derivatele sale poate influenta eficacitatea metotrexatului.

Administrarea asociata de metotrexat si sulfasalazina poate Imbunatati efectul metotrexatului, deoarece sulfasalazina cauzeaza inhibarea sintezei acidului folic. Aceasta poate avea ca efect un risc crescut de reactii adverse, desi, In mai multe studii, acest lucru s-a observat numai In cazuri individuale.

Ciclosporina poate potenta eficacitatea si toxicitatea metotrexatului. Exista un risc de suprimare excesiva a imunitatii, cu risc de proliferare limfatica In cazul administrarii concomitente.

Administrarea oxidului nitric potenteaza efectul metotrexatului asupra metabolismului folatilor, ceea ce determina toxicitate crescuta, cum sunt formele severe, imprevizibile de mielosupresie si stomatita si, In cazul administrarii intratecale, neurotoxicitate crescuta, severa si impredictibila. Cu toate ca acest efect poate fi redus prin administrarea folinatului de calciu, administrarea concomitenta a oxidului nitric si metotrexatului trebuie evitata.

Administrarea concomitenta de inhibitori ai pompei de protoni, cum sunt omeprazol sau pantoprazol,

poate duce la interactiuni: administrarea concomitenta a metotrexatului si omeprazolului a dus la eliminarea renala Intarziata a metotrexatului. Intr-un caz In care metotrexatul a fost administrat concomitent cu pantoprazol, eliminarea renala a metabolitului 7-hidroximetotrexat a fost inhibata si au aparut mialgia si tremorul.

Administrarea concomitenta de procarbazina In timpul terapiei cu doza mare de metotrexat creste riscul de afectare a functiei renale.

Consumul excesiv de bauturi care contin cafeina sau teofilina (cafea, bauturi cu cafeina, ceai negru) trebuie evitat In timpul terapiei cu metotrexat, deoarece efectul metotrexatului poate fi redus prin interactiunea posibila Intre metotrexat si metilxantina la nivelul receptorilor de adenozina.

Terapia concomitenta cu metotrexat si leflunomida poate mari riscul de pancitopenie.

In special In cazul chirurgiei ortopedice, unde riscul de infectie este ridicat, terapia concomitenta cu

metotrexat si medicamente imunomodulatoare trebuie administrata cu prudenta.

Colestiramina poate mari eliminarea non-renala a metotrexatului, prin interferenta cu circulatia enterohepatica.

Posibilitatea unui clearance Intarziat al metotrexatului trebuie luata In considerare In cazul

administrarii asociate cu alte medicamente citostatice.

Radioterapia In timpul utilizarii metotrexatului poate mari riscul de necroza a tesutului moale sau oaselor.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, In timpul terapiei concomitente cu metotrexat trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de teofilina.

Administrarea concomitenta a mercaptopurinei si metotrexatului poate mari biodisponibilitatea mercaptopurinei, posibil ca rezultat al inhibarii metabolizarii mercaptopurinei.

Avand In vedere posibilele sale efecte asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate induce Inregistrarea de rezultate false In ceea ce priveste eficacitatea vaccinurilor si valorile analizelor (proceduri imunologice pentru evaluarea reactiei imunitare). In timpul terapiei cu metotrexat trebuie evitata vaccinarea concomitenta cu vaccinuri care contin virusuri vii (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Femei aflate la varsta fertila/contraceptia la femei

Femeile nu trebuie sa ramana gravide In timpul terapiei cu metotrexat si trebuie sa foloseasca metode eficace de contraceptie In timpul tratamentului cu metotrexat si timp de cel putin 6 luni dupa aceea (vezi pct. 4.4). Inainte de Inceperea tratamentului, femeile aflate la varsta fertila trebuie informate cu privire la riscul de malformatii asociate cu adminsitrarea metotrexatului si trebuie exclusa cu certitudine posibilitatea unei sarcini, prin luarea masurilor adecvate, de exemplu un test de sarcina,. In timpul tratamentului, testele de sarcina trebuie repetate dupa cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, In orice situatie In care nu s-a utilizat nicio masura de contraceptie). Pacientele aflate la varsta fertila trebuie sfatuite cu privire la prevenirea si planificarea sarcinii.

Contraceptia la barbati

Nu se cunoaste daca metotrexatul este prezent In materialul seminal. Metotrexatul s-a dovedit a fi genotoxic In studiile la animale, prin urmare riscul efectelor genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi complet exclus. Experienta clinica limitata nu indica un risc crescut de malformatii sau avort In urma expunerii paterne la doze mici de metotrexate (sub 30 mg [15 ml]/saptamana). Pentru doze mai mari, datele existente nu sunt suficiente pentru estimarea riscului de malformatii sau avort In urma expunerii paterne.

Ca masuri de precautie, pacientilor de sex masculin activi sexual sau partenerelor acestora li se recomanda sa utilizeze masuri adecvate de contraceptie In timpul tratamentului pacientilor de sex masculin si timp de 6 luni dupa Intreruperea administrarii metotrexatului.

Sarcina

Metotrexatul este contraindicat In timpul sarcinii In indicatiile non-oncologice (vezi pct. 4.3). Cu toate acestea, In cazul In care apare sarcina In timpul tratamentului cu metotrexat si pana la sase luni dupa aceea, trebuie oferite recomandari medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul si trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltarii normale a fatului. In studii la animale, metotrexatul a prezentat toxicitate asupra functie de reproducere, In special In timpul primului trimestru de gestatie (vezi pct. 5.3). S-a dovedit ca metotrexatul are efect teratogen la om; s-a raportat ca a cauzat moartea fatului, avorturi si/sau malformatii congenitale (de exemplu malformatii craniofaciale, cardiovasculare, la nivelul sistemului nervos central si legate de extremitati).

Metotrexatul este un teratogen puternic la om, prezentand risc crescut de avorturi spontane, limitare a cresterii intrauterine si malformatii congenitale In cazul In care expunerea apare In timpul sarcinii.

• S-au raportat avorturi spontane la 42,5% dintre femeile gravide expuse la tratamentul cu doze mici de metotrexat (sub 30 mg [15 ml]/saptamana), comparativ cu o frecventa raportata de 22,5% la pacientele carora li s-au administrat alte medicamente In locul metotrexatului, pentru afectiuni compatibile.

• Malformatii congenitale majore au aparut la 6,6% dintre nou-nascutii vii ale caror mame au fost expuse la tratamentul cu doze mici de metotrexat (sub 30 mg [15 ml]/saptamana) In timpul sarcinii, comparativ cu o frecventa raportata de 4% dintre nou-nascutii vii ale caror mame li s-au administrat alte medicamente In locul metotrexatului, pentru afectiuni compatibile.

Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat In timpul sarcinii la doze mai mari de 30 mg (15 ml)/week, dar se anticipeaza o frecventa mai mare de avorturi si malformatii congenitale, In special la doze utilizate In indicatii oncologice.

Atunci cand administrarea metotrexatului a fost Intrerupta Inainte de conceptie s-au raportat sarcini normale.

Atunci cand se utilizeaza In indicatii oncologice, metotrexatul nu trebuie administrat In timpul sarcinii, In special In timpul primului trimestru de sarcina. In fiecare caz In parte, trebuie evaluat beneficiul tratamentului In raport cu riscul potential pentru fat. Daca medicamentul se utilizeaza In timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida In administrarii metotrexatului, pacienta trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.

Alaptarea

Intrucat metotrexatul trece In laptele matern si poate cauza toxicitate la copiii alaptati, tratamentul este contraindicat In perioada de alaptare (vezi pct. 4.3). Daca devine necesara utilizarea In perioada de alaptare, alaptarea trebuie oprita Inainte de tratament.

Fertilitatea

Metotrexatul afecteaza spermatogeneza si ovogeneza si poate scadea fertiliatea. La om, s-a raportat faptul ca metotrexatul provoaca oligospermie, disfunctii menstruale si amenoree. In majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile dupa Intreruperea tratamentului. In cazul indicatiilor oncologice, femeilor care intentioneaza sa ramana gravide li se recomanda sa se adreseze unui centru de consiliere genetica, daca este posibil, Inainte de terapie, iar barbatii trebuie sa ceara informatii cu privire la posibilitatea conservarii spermei, Inainte de Inceperea terapiei, Intrucat metotrexatul poate fi genotoxic la doze mai mari (vezi pct. 4.4).

Metotrexatul are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, deoarece In timpul tratamentului pot sa apara tulburari ale sistemului nervos central, cum sunt oboseala, episoade de ameteala sau somnolenta.

Rezumatul profilului de siguranta

In general, se considera ca incidenta si gravitatea reactiilor adverse sunt legate de doza.

In tratamentul antineoplazic, supresia medulara si mucozita sunt efectele toxice predominante limitatoare de doza ale metotrexatului. Gravitatea acestor reactii depinde de doza, modul si durata de administrare a metotrexatului. In general, mucozita apare dupa aproximativ 3 pana la 7 zile de la administrarea metotrexatului, iar leucopenia si trombocitopenia apar cateva zile mai tarziu. La pacienti cu mecanisme de eliminare neafectate, insuficienta medulara si mucozita sunt, In general, reversibile In decurs de 14 pana la 28 de zile.

Cele mai grave reactii adverse la metotrexat includ supresia maduvei osoase, toxicitatea pulmonara, hepatotoxicitatea, toxicitatea renala, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, socul anafilactic si sindromul Stevens-Johnson.

Reactiile adverse cel mai frecvent observate (foarte frecvente) la metotrexat includ tulburari gastro- intestinale (de exemplu stomatita, dispepsie, dureri abdominale, greata, pierdere a apetitului alimentar) si valori anormale ale functiilor hepatice [de exemplu valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALAT), aspartat aminotransferazei (ASAT), crestere a concentratiilor plasmatice de bilirubina, fosfataza alcalina]. Alte reactii adverse frecvente sunt leucopenie, anemie, trombopenie, cefalee, oboseala, somnolenta, pneumonie, alveolita/pneumonita interstitiala, adesea asociate cu eozinofilie, ulcere la nivelul cavitatii bucale, diaree, exanteme, eriteme si prurit.

Aparitia reactiilor adverse si gravitatea acestora depind de valoarea dozei si frecventa administrarii metotrexatului. Cu toate acestea, Intrucat reactiile adverse grave se pot produce chiar la doze mici, este esential ca medicul curant sa-i monitorizeze Indeaproape pe pacienti (vezi pct. 4.4).

Cele mai multe reactii adverse sunt reversibile, daca sunt detectate precoce. Daca se produc asemenea reactii adverse, trebuie redusa doza sau Intrerupt tratamentul si luate masuri adecvate (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie reluata doar cu deosebita prudenta, dupa evaluarea atenta a necesitatii tratamentului si cu vigilenta crescuta fata de posibila recurenta a toxicitatii.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Frecventele din tabel sunt definite In conformitate cu conventia MedDRA:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100)

Rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000) Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a gravitatii.

1 pot fi reversibile – vezi pct. 4.4

2 limfom/tulburari limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom si alte tulburari limfoproliferative al caror numar s-a redus dupa ce tratamentul cu metotrexat a fost Intrerupt.

3 raportari In cazul utilizarii de metotrexat ca tratament In indicatii reumatologice si conexe

4 vezi observatiile privind biopsia hepatica la pct. 4.4

Copii si adolescenti

Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii si adolescenti se anticipeaza sa fie similare cu cele observate la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat In Anexa V.

Simptomele supradozajului

Simptomele observate dupa supradozajul cu forme farmaceutice cu administrare orala evoca

predominant afectarea sistemelor hematopoietic si gastro-intestinal.

Simptomele includ leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie medulara, mucozita, stomatita, ulceratie la nivelul cavitatii bucale, greata, varsaturi, ulceratie gastrointestinala si sangerare.

Au fost raportate cazuri de supradozaj, uneori letale, din cauza administrarii orale gresite a metotrexatului zilnic , In loc de administrare saptamanala. In aceste cazuri, simptomele care au fost raportate frecvent sunt reactii hematologice si gastrointestinale.

Exista rapoarte privind decese ca urmare a septicemiei, socului septic, insuficientei renale si anemiei aplastice.

Abordarea terapeutica a supradozajului

Folinatul de calciu este antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice adverse ale metotrexatului. In cazul unui supradozaj accidental, trebuie administrata intravenos sau intramuscular o doza de folinat de calciu egala sau mai mare decat doza In exces de metotrexat, In interval de 1 ora si administrarea trebuie continuata pana cand concentratie plasmatica de metotrexat este sub 10-7 mol/l.

In cazul unui supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea si alcalinizarea urinei, pentru a preveni precipitarea metotrexatului si/sau a metabolitilor sai la nivelul tubilor renali. Nici hemodializa si nici dializa peritoneala nu s-au dovedit ca Imbunatatesc eliminarea metotrexatului. S-a raportat ca s-a realizat clearance-ul eficient al metotrexatului prin hemodializa intermitenta In faza acuta, folosind un aparat de dializa cu flux mare.