Karbis 32mg, 30 comprimate, KRKA

Indicatii
Karbis este indicat pentru:

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii adulti.

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta de 6 ani pana la sub 18 ani.

- Tratamentul pacientilor adulti cu insuficienta cardiaca si disfunctie sistolica ventriculara stanga (fractie de ejectie ventriculara stanga ≤ 40%) cand inhibitorii ECA nu sunt tolerati sau ca terapie adaugata la inhibitorii ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda administrarii terapiei optime, cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).

Dozaj
Doze in hipertensiunea arteriala

Doza initiala recomandata si doza uzuala de intretinere de Karbis este de 8 mg o data pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obtinuta in cursul primelor 4 saptamani de la initierea tratamentului. La unii pacienti la care tensiunea arteriala nu este suficient controlata, doza poate fi crescuta la 16 mg o data pe zi si pana la maxim 32 mg o data pe zi.

Tratamentul trebuie ajustat in functie de raspunsul terapeutic (valoarea tensiunii arteriale).

De asemenea, Karbis poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). S-a observat ca asocierea unui diuretic tiazidic cum este hidroclorotiazida determina un efect antihipertensiv aditiv efectului Karbis.

Pacienti varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei initiale recomandate la varstnici.

Pacienti cu hipovolemie

Poate fi luata in considerare administrarea unei doze initiale de 4 mg la pacientii care prezinta risc de aparitie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacientii cu posibila hipovolemie (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, inclusiv la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, doza initiala recomandata de 4 mg. Doza trebuie crescuta treptat in functie de raspunsul terapeutic. Experienta privind utilizarea la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiu terminal (Clcreatinina sub15 ml/min) este limitata (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata se recomanda o doza initiala de 4 mg, administrata o data pe zi. Doza poate fi ajustata in functie de raspunsul terapeutic. Karbis este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si/sau colestaza (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Pacientii de rasa neagra

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra, comparativ cu pacientii care apartin altei rase. Ca urmare, poate fi mai frecvent necesara cresterea treptata a dozei de Karbis si administrarea concomitenta a altor tratamente pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra, decat la pacientii de alta rasa (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu varsta de 6 ani pana la sub 18 ani

Doza zilnica de initiere recomandata este de 4 mg o data pe zi.

La pacientii cu greutate corporala sub 50 kg: la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta pana la maxim 8 mg o data pe zi.

La pacientii cu greutate corporala ≥50 kg: la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta la 8 mg o data pe zi si apoi la 16 mg o data pe zi, daca este nevoie (vezi pct. 5.1).

Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii si adolescenti.

Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obtinuta in 4 saptamani.

La copiii si adolescentii cu o posibila hipovolemie (de exemplu, pacientii tratati cu diuretice si, in particular cei cu disfunctie renala), tratamentul cu Karbis trebuie initiat sub monitorizare medicala atenta si trebuie luata in considerare administrarea unei doze initiale mai mici (vezi pct. 4.4).

Karbis nu a fost studiat la copiii si adolescentii cu rata de filtrare glomerulara sub 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti de rasa neagra

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai mic la pacientii de rasa neagra, comparativ cu pacientii de alta rasa (vezi pct. 5.1).

Copii cu varsta sub 1 an pana la sub 6 ani

La copiii cu varsta sub 1 an pana la sub 6 ani nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea medicamentului.

Datele disponibile pana in prezent sunt descrise la pct. 5.1, insa nu se pot face recomandari cu privire la doze.

Karbis este contraindicat la copiii cu varsta sub 1 an (vezi pct 4.3). Doze in insuficienta cardiaca

Doza initiala recomandata de Karbis este 4 mg, administrata o data pe zi. Cresterea treptata a acestei doze

pana la doza tinta de 32 mg, o data pe zi sau pana la doza maxima tolerata se efectueaza prin dublarea dozei la intervale de cel putin 2 saptamani (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluarea functiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei si potasemiei.

Karbis poate fi administrat impreuna cu alte tratamente pentru insuficienta cardiaca, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice si digitalice sau cu o combinatie a acestor medicamente. Karbis poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda administrarii terapiei optime, cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati. Combinatia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseste potasiul si Karbis nu este recomandata si trebuie avuta in vedere numai dupa evaluarea atenta a posibilelor beneficii si riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei initiale la varstnici sau la pacientii cu hipovolemie, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata.

Mod de administrare Administrare orala.

Karbis trebuie administrat o data pe zi, cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este modificata de alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la candesartan sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Insuficienta hepatica severa si/sau colestaza.

Copii cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).

Administrarea concomitenta a Karbis cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Insuficienta renala

Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renina-angiotensina-aldosteron, la pacientii susceptibili tratati cu Karbis, pot aparea modificari ale functiei renale.

In cazul in care Karbis este utilizat la pacientii hipertensivi cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei si creatininemiei. Experienta privind utilizarea la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiu terminal (Clcreatininei sub 15 ml/min) este limitata. La acesti pacienti dozele de Karbis trebuie crescute treptat cu precautie, cu monitorizarea atenta a tensiunii arteriale.

Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluarea periodica a functiei renale, in special la pacientii cu varsta de 75 ani sau peste si la pacientii cu insuficienta renala. Pe parcursul cresterii treptate a dozei de Karbis, se recomanda monitorizarea potasemiei si creatininemiei. Studiile clinice privind insuficienta cardiaca nu au inclus pacienti avand creatininemia peste 265 micromol/l ( peste 3 mg/dl).

Utilizarea la copii si adolescenti, inclusiv la pacientii cu disfunctie renala

Karbis nu a fost studiat la copii si adolescenti cu rata de filtrare glomerulara sub 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA in insuficienta cardiaca

Riscul aparitiei reactiilor adverse, mai ales hipotensiunea arteriala, hiperpotasemie si functie renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), poate creste cand Karbis este utilizat concomitent cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandata tripla combinatie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi si candesartan. Utilizarea acestor combinatii trebuie sa aiba loc numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Hemodializa

In timpul sedintelor de dializa, tensiunea arteriala poate fi influentata in mod special de blocarea receptorului AT1, ca urmare a scaderii volumului plasmatic si a activarii sistemului renina-angiotensina- aldosteron. Ca urmare, la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, dozele de Karbis trebuie crescute treptat si cu atentie, iar tensiunea arteriala trebuie monitorizata.

Stenoza arterei renale

Alte medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, incluzand antagonisti ai receptorilor angiotensinei (ARAII), pot creste uremia si creatininemia la pacientii cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera pe rinichi unic.

Transplant renal

Nu exista experienta referitoare la administrarea Karbis la pacientii carora li s-a efectuat recent transplant renal.

Hipotensiune arteriala

In timpul tratamentului cu Karbis, la pacientii cu insuficienta cardiaca, poate sa apara hipotensiune arteriala. Hipotensiunea arteriala poate, de asemenea, sa apara la pacientii hipertensivi cu hipovolemie, cum sunt cei care utilizeaza doze mari de diuretice. Initierea tratamentului trebuie facuta cu precautie si trebuie avuta in vedere corectarea hipovolemiei.

La copii si adolescenti cu o posibila hipovolemie (de exemplu, pacientii tratati cu diuretice si, in particular cei cu disfunctie renala), tratamentul cu Karbis trebuie initiat sub monitorizare medicala atenta si trebuie luata in considerare administrarea unei doze initiale mai mici (vezi pct. 4.2).

Anestezie si interventii chirurgicale

In timpul anesteziei si al interventiilor chirurgicale, la pacientii tratati cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II poate sa apara hipotensiune arteriala, ca urmare a blocarii sistemului renina-angiotensina.

In cazuri foarte rare, hipotensiunea arteriala poate fi severa, putand fi necesara administrarea intravenoasa de lichide si/sau a medicamentelor vasopresoare.

Stenoza aortica si mitrala (cardiomiopatie hipertrofica obstructiva)

Similar altor vasodilatatoare, se recomanda atentie speciala la pacientii cu stenoza aortica si mitrala semnificativa hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, in general, raspuns terapeutic la administrarea de medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, utilizarea Karbis nu este recomandata.

Hiperkaliemie

Pe baza experientei acumulate in cazul utilizarii altor medicamente care afecteaza sistemul renina- angiotensina-aldosteron, utilizarea concomitenta a candesartanului cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care contin potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste potasemia (de exemplu heparina), poate determina cresterea concentratiei plasmatice a potasiului la pacientii hipertensivi. Este necesara monitorizarea potasemiei.

La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu Karbis, poate sa apara hiperkaliemia. Se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei. Administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseste potasiul, (de exemplu spironolactona) si Karbis nu este recomandata si trebuie luata in considerare numai dupa evaluarea atenta a beneficiilor si riscurilor potentiale.

Sarcina

Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. In afara cazului in care tratamentul cu ARA II este considerat esential, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezinta siguranta stabilita in timpul sarcinii. Cand este diagnosticata o sarcina, tratamentul cu ARA II trebuie intrerupt imediat si, daca este posibil, trebuie initiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

La pacientele dupa menarha, posibilitatea existentei sarcinii trebuie evaluata in mod regulat. Pentru prevenirea riscului de expunere in timpul sarcinii, trebuie prezentate informatii si/sau intreprinse actiuni adecvatei (vezi pct 4.3 si 4.6).

Atentionari generale

La pacientii al caror tonus vascular si a caror functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau o afectiune renala preexistenta, inclusiv stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care influenteaza acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rar, cu insuficienta renala acuta. Posibilitatea de aparitie a unor efecte similare nu poate fi exclusa in cazul utilizarii antagonistilor receptorilor angiotensinei II. Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea marcata a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cerebro-vasculara ischemica poate determina aparitia infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potentat de alte medicamente cu proprietati hipotensive, daca sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicatii.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Acest medicament contine lactoza monohidrat.

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Medicamentele investigate in cadrul studiilor clinice de farmacocinetica includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adica asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina si enalapril. Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.

Utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor care contin potasiu, substituentilor de sare care contin potasiu sau a altor medicamente care pot determina cresterea potasemiei (de exemplu heparina) poate determina cresterea concentratiei plasmatice a potasiului. Potasemia trebuie monitorizata (vezi pct. 4.4).

In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat cresteri reversibile ale litemiei si toxicitate consecutiva. Un efect similar poate sa apara in cazul utilizarii ARAII . Utilizarea concomitenta de candesartan si litiu nu este recomandata. Daca utilizarea concomitenta este necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului.

In cazul in care ARAII sunt administrati concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (cum sunt inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (peste 3g/zi) si AINS neselective), poate sa apara scaderea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitenta a ARAII si AINS poate determina cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si cresterea potasemiei, in special la pacientii cu disfunctie renala preexistenta. Administrarea concomitenta impune precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie sa fie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa initierea terapiei concomitente si, ulterior, periodic.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Sarcina:

Utilizarea ARA II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Datele epidemiologice referitoare la riscul aparitiei unor efecte teratogene ca urmare a expunerii la inhibitorii ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente. Cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In afara cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezinta siguranta stabilita in administrarea in timpul sarcinii. Cand este diagnosticata o sarcina, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este posibil, trebuie initiat un tratament alternativ.

Tratamentul cu ARAII in al doilea si al treilea trimestru de sarcina determina fetotoxicitate la om (scadere a functiei renale, oligohidroamnios, intarziere in osificarea craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la ARA II a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea:

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbis in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Karbis si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative, care prezinta siguranta stabilita in sarcina, in special in cazul alaptarii unui nou-nascut sau a unui prematur.

Condus auto
Nu au fost studiate efectele candesartanului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, trebuie avut in vedere faptul ca, ocazional, in timpul tratamentului cu Karbis, pot sa apara ameteli si stare de oboseala.

Reactii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale

In studiile clinice controlate, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Incidenta generala a evenimentelor adverse nu a evidentiat o relatie intre aparitia acestora si dozele administrate sau varsta pacientilor. Intreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse aparute a fost similara pentru candesartan cilexetil (3,1%) si placebo (3,2%) .

In analiza centralizata a datelor din studiile efectuate la pacientii hipertensivi, reactiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidentei evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel putin 1% mai mare fata de incidenta observata in cazul administrarii de placebo.

Conform acestei definitii, cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost ameteli/vertij, cefalee si infectii respiratorii.

Tabelul urmator prezinta reactiile adverse din studiile clinice si din perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului.

Urmatoarele frecvente sunt utilizate pentru clasificarea reactiilor adverse:

Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 si sub 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100)

- Rare (≥1/10000 si sub 1/1000)

Foarte rare (sub 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Investigatii de laborator

In general, nu au existat influente importante din punct de vedere clinic ale candesartan cilexetil asupra rezultatelor testelor de laborator uzuale. Similar altor inhibitori ai sistemului renina-angiotensina- aldosteron, s-au observat mici scaderi ale hemoglobinemiei. In general, nu este necesara monitorizarea analizelor de laborator uzuale la pacientii care utilizeaza candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei si creatininemiei.

Copii si adolescenti

Siguranta candesartanului cilexetil a fost monitorizata la 255 copii si adolescenti hipertensivi cu varsta de 6 ani pana la sub 18 ani, intr-un studiu clinic de eficacitate clinica, cu o durata de 4 saptamani si intr-un studiu deschis cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). Aproape la nivelul tuturor sistemelor si organelor, frecventele reactiilor adverse la copii si adolescenti sunt in categoria RA frecvente/mai putin frecvente. In timp ce tipul si severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor de la adulti (vezi tabelul de mai sus), frecventa tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii si adolescenti, in special in ceea ce priveste:

cefaleea, ametelile si infectia tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” (adica ≥1/10) la copii si adolescenti si frecvente (≥ 1/100 pana la sub 1/10) la adulti.

tusea este “foarte frecventa” (adica peste 1/10) la copii si adolescenti si ”foarte rara” (sub 1/10000) la adulti.

eruptia cutanata tranzitorie este “frecventa” (adica ≥1/100 pana la sub 1/10) la copii si adolescenti si “foarte rara” (sub 1/10000) la adulti.

hiperkaliemia, hiponatremia si tulburari ale functiei hepatice sunt ”mai putin frecvente” (≥ 1/1,000 pana la sub 1/100) la copii si adolescenti si ”foarte rare” (sub 1/10000) la adulti.

artimiile sinusale, rinofaringita, hipertermia sunt “frecvente” (adica ≥1/100 pana la sub 1/10) si durerea orofaringiana este “foarte frecventa” (adica ≥1/10) la copii si adolescenti, insa niciunul dintre aceste simptome nu au fost observate la adulti.Totusi, acestea sunt temporare si sunt manifestari obisnuite ale bolilor copilariei.

Profilul general de siguranta al candesartanului cilexetil la copii si adolescenti nu difera semnificativ de profilul de siguranta la adulti.

Tratamentul insuficientei cardiace

Evenimentele adverse observate in cazul administrarii de candesartan cilexetil la pacientii cu insuficienta cardiaca au fost in concordanta cu profilul farmacologic al medicamentului si cu statusul clinic al pacientilor. In cadrul programului clinic CHARM, comparand administrarea candesartanului cilexetil in doze de pana la 32 mg (n=3803) cu placebo (n=3796), 21% de pacienti din grupul tratat cu candesartan cilexetil si 16,1% din grupul la care s-a administrat placebo au intrerupt tratamentul ca urmare a evenimentelor adverse. Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost hiperpotasemie, hipotensiune arteriala si insuficienta renala. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacientii cu varsta peste 70 de

ani, pacientii cu diabet zaharat sau la pacientii care utilizau concomitent alte medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, in special, un inhibitor ECA si / sau spironolactona.

Tabelul urmator prezinta reactiile adverse din studiile clinice si din perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului:

Investigatii de laborator

Hiperkaliemia si insuficienta renala sunt frecvente la pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu Krabis. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de creatinina si potasiu (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Supradozaj
Simptome

Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestari ale supradozajului sunt cel mai probabil hipotensiunea arteriala simptomatica si ametelile. In raportarile individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de pana la 672 mg de candesartan cilexetil) recuperarea pacientilor s-a realizat fara evenimente deosebite.

Abordare terapeutica

In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic si trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie asezat in clinostatism, cu picioarele ridicate. Daca aceasta masura nu este suficienta, trebuie crescuta volemia prin administrarea de perfuzii, de exemplu, solutie salina izotona.

Daca aceste masuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra simpatomimetice. Candesartan cilexetil nu poate fi eliminat prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06. Mecanism de actiune

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron implicat in fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficientei cardiace si a altor afectiuni cardiovasculare. De asemenea, angiotensina II este implicata in patogeneza remodelarii organelor tinta. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstrictia, stimularea sintezei de aldosteron, reglarea echilibrului hidro-electrolitic si stimularea proliferarii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Efecte farmacodinamice

Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru administrare orala. Este rapid transformat in metabolitul sau activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, in timpul absorbtiei de la nivelul tractului gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al ARA II, selectiv pentru receptorii AT1 de care se leaga puternic si disociaza cu dificultate. Nu prezinta activitate agonista.

Candesartanul nu inhiba ECA, enzima care transforma angiotensina I in angiotensina II si degradeaza bradikinina. Nu prezinta efecte asupra ECA si nu potenteaza activitatea bradikininei sau a substantei P. In studiile clinice controlate care au comparat candesartanul si inhibitorii ECA, incidenta tusei a fost mai mica la pacientii in tratament cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga de si nu inhiba alti receptori hormonali sau canale ionice cunoscute a avea rol important pentru reglarea activitatii aparatului cardiovascular. Blocarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determina intr-o maniera dependenta de doza cresterea valorilor concentratiilor plasmatice de renina, angiotensina I si angiotensinei II si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipertensiune arteriala

In tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determina o scadere pe termen lung a tensiunii arteriale, dependenta de doza. Actiunea antihipertensiva se datoreaza scaderii rezistentei sistemice periferice, neinsotita de tahicardie reflexa. Nu exista date privind aparitia hipotensiunii arteriale grave sau marcate dupa administrarea primei doze de candesartan sau a unui efect de rebound ca urmare a intreruperii tratamentului.

Dupa administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, efectul antihipertensiv apare, in general, in decurs de 2 ore de la administrare. In timpul tratamentului continuu, scaderea tensiunii arteriale, indiferent de doza administrata, se obtine in general in decurs de patru saptamani si efectul se mentine pe parcursul tratamentului de lunga durata. In urma unei meta-analize, s-a constatat ca efectul aditional mediu obtinut in urma cresterii dozei de la 16 mg la 32 mg o data pe zi, este scazut. Luand in considerare variabilitatea interindividuala, la unii pacientii se asteapta un efect peste medie. Administrarea candesartanului cilexetil o data pe zi determina scaderea lenta si eficace a tensiunii arteriale pe durata a 24 de ore, cu mici diferente intre efectul maxim si cel minim obtinute in functie de doza administrata.

Efectul antihipertensiv si tolerabilitatea candesartanului si losartanului au fost comparate in doua studii randomizate, dublu-orb, care au inclus 1268 de pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Scaderea tensiunii arteriale (sistolica/diastolica) a fost de 13,1/10,5 mmHg in cazul administrarii de candesartan cilexetil in doza de 32 mg o data pe zi si de 10/8,7 mmHg in cazul administrarii a 100 mg losartan potasic o data pe zi (diferente in scaderea tensiunii arteriale de 3,1/1,8 mmHg, p sub 0,0001/p sub 0,0001). Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infectiile respiratorii (6,6% pentru candesartan, 8,9% pentru losartan), cefaleea (5,8% pentru candesartan, 5,6% pentru losartan) si ametelile (4,4% pentru candesartan, 1,9% pentru losartan).

Atunci cand candesartan cilexetil este administrat in asociere cu hidroclorotiazida, efectul antihipertensiv se cumuleaza. Cresterea efectului antihipertensiv este observata de asemenea si la utilizarea candesartanului cilexetil in asociere cu amlodipina sau felodipina.

Efectul antihipertensiv al medicamentelor care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra (care sunt, de obicei, populatie cu concentratie scazuta de renina) comparativ cu pacientii apartinand altor rase. Este si cazul candesartanului cilexetil. Intr-un studiu clinic experimental deschis, care a inclus 5156 pacienti cu hipertensiune arteriala diastolica, pe durata tratamentului cu candesartan cilexetil, reducerea tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra a fost semnificativ mai mica, comparativ cu pacientii apartinand altor rase (14,4/10,3 mmHg, comparativ cu 19/12,7 mmHg, p sub 0,0001/p sub 0,0001).

Candesartanul cilexetil creste fluxul sanguin renal si fie nu influenteaza, fie creste viteza de filtrare glomerulara, in timp ce rezistenta vasculara renala si fractia de filtrare sunt scazute. Intr-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienti hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 si microalbuminurie, administrarea candesartanului cilexetil a scazut albuminuria (raportul albumina/creatinina, in medie 30%, II 95%: 15-42%). Pana in prezent nu exista date referitoare la efectul candesartanului cilexetil asupra evolutiei nefropatiei diabetice.

Efectele administrarii candesartanului cilexetil in doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) zilnic, o data pe zi, asupra morbiditatii si mortalitatii cardio-vasculare au fost evaluate in studiul clinic SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), care a inclus 4937 pacienti varstnici cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata (cu varsta intre 70 si 89 de ani; 80% dintre pacienti avand varsta de 80 ani sau peste), care au fost monitorizati, in medie, timp de 3,7 ani. Pacientilor li s-au administrat candesartan cilexetil sau placebo, concomitent cu alte tratamente antihipertensive, utilizate la nevoie. Tensiunea arteriala a fost scazuta de la 166/90 la 145/80 mmHg in grupul de tratament cu candesartan cilexetil si de la 167/90 la 149/82 mmHg in grupul de control. Nu au existat diferente semnificative statistic in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare, evenimentele cardio-vasculare (mortalitatea de cauza cardio- vasculara, accidente vasculare cerebrale non-letale si infarct miocardic non-letal). In grupul de tratament cu candesartan cilexetil au fost raportate 26,7 evenimente/1000 pacienti-ani, comparativ cu 30 de evenimente/1000 pacienti-ani in grupul de control (risc relativ 0,89, II 95%: 0,75 pana la 1,06, p=0,19).

Copii si adolescenti - hipertensiune arteriala

Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 si sub 6 ani si copii si adolescenti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 6 la sub 17 ani in doua studii multicentrice, dublu-orb, randomizate, cu durata de 4 saptamani, pentru stabilirea intervalului de doze terapeutice.

La copiii cu varsta cuprinsa intre 1 si sub 6 ani, 93 de pacienti, dintre care 74% cu boli renale, au fost distribuiti randomizat pentru a li se administra oral o doza de candesartan cilexetil sub forma de suspensie de 0,05 mg, 0,20 mg sau 0,40 mg / kg greutate corporala, o data pe zi. Principala metoda de analiza a fost graficul modificarii valorilor tensiunii arteriale sistolice (TAS) in functie de doza. TAS si tensiunea arteriala diastolica (TAD) au scazut cu 6,0 / 5,2 – 12,0 / 11,1 mm Hg fata de valoarea initiala dupa administrarea celor trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, deoarece nu a existat un grup de control, cu administrare de placebo, amploarea reala a efectului asupra valorilor tensiunii arteriale ramane incerta, fapt ce face dificila evaluarea concludenta a raportului beneficiu/risc la aceasta grupa de varsta .

La copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 17 ani, 240 de pacienti au fost randomizati pentru a li se administra fie placebo fie doze mici, medii sau mari de candesartan cilexetil in raport de 1: 2: 2: 2. La copiii si adolescentii cu greutate corporala sub 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2 mg, 8 mg sau 16 mg, administrate o data pe zi. La copiii si adolescentii cu greutate corporala peste 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4 mg, 16 mg sau 32 mg, administrate o data pe zi. Dozele combinate de candesartan au redus SiSBP cu 10,2 mmHg (p sub 0,0001) si SiDBP (p = 0,0029) cu 6,6 mmHg, comparativ cu valorile bazale. In grupul placebo, au fost, de asemenea, o reducere cu 3,7 mmHg a valorilor SiSBP (p

= 0,0074) si de 1,80 mmHg a valorilor SiDBP (p = 0,0992), comparativ cu valorile initiale. In pofida efectului placebo extins, efectul tuturor dozelor individuale de candesartan (si al tuturor dozele combinate) a fost semnificativ superior, comparativ cu placebo. Efectul maxim de reducere a tensiunii

arteriale la copiii si adolescentii cu greutatea corporala sub si peste 50 kg a fost atins la dozele de 8 mg si, respectiv, 16 mg si efectul de platou dupa aceste doze. Dintre pacientii inscrisi in studiu, 47% au fost pacienti de rasa neagra si 29% au fost de sex feminin; varsta medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani.

La copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 17 ani de rasa neagra a existat tendinta unui efect mai mic asupra tensiunii arteriale, comparativ cu pacientii de alta rasa.

Insuficienta cardiaca

Programul CHARM (Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) a aratat ca administrarea candesartan cilexetil scade mortalitatea, durata spitalizarii in cazul insuficientei cardiace si amelioreaza simptomele pacientilor cu disfunctie sistolica a ventricului stang.

Acest program de studiu controlat placebo, dublu-orb, care a inclus pacientii cu insuficienta cardiaca cronica (ICC), clasa functionala II pana la IV NYHA a cuprins trei studii separate: CHARM-Alternative (n=2028) care a inclus pacienti cu FEVS ≤40% netratati cu un inhibitor al ECA din cauza intolerantei (in principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) care a inclus pacienti cu FEVS ≤40 % tratati cu un inhibitor al ECA si CHARM-Preserved (n=3023) care a inclus pacienti cu FEVS peste 40%. Pacientii cu tratament standard pentru ICC au fost randomizati in grupul cu administrare de placebo sau grupul de tratament cu candesartan cilexetil (dozele au fost crescute de la 4 mg sau 8 mg o data pe zi la 32 mg o data pe zi sau la doza maxima tolerata, in medie doza de 24 mg) si au fost monitorizati, in medie timp de 37,7 luni. Dupa 6 luni de tratament, 63% dintre pacientii care erau in continuare tratati cu candesartan cilexetil (reprezentand 89% din pacientii inrolati in studiu) au atins doza tinta de 32 mg.

In studiul CHARM-Alternative, criteriul principal compus de evaluare al mortalitatii de cauza cardio- vasculara sau prima spitalizare pentru ICC, a scazut semnificativ ca urmare a administrarii candesartan cilexetil, comparativ cu placebo (riscul relativ (RR) 0,77, II 95%: 0,67-0,89, p sub 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (II 95%: 30,1 pana la 36,0) dintre pacientii tratati cu candesartan si 40,0% (95% II: 37,0 pana la 43,1) dintre pacientii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenta absoluta de 7,0% (II 95%: 11,2 pana la 2,8). 14 pacienti au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul de cauza cardio-vasculara sau spitalizarea pentru tratamentul insuficientei cardiace. 36,6% (II 95%: 33,7 pana la 39,7) dintre pacientii tratati cu candesartan si 42,7% (95% II: 39,6 pana la 45,8) dintre pacientii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenta absoluta de 6,0% (II 95%: 10,3 pana la 1,8) De asemenea, criteriul final principal mixt de evaluare al mortalitatii de orice cauza sau prima spitalizare pentru ICC a scazut semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,80, II 95%: 0,70-0,92, p=0,001).

Ambele componente ale acestui criteriu final principal compus de evaluare, mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au reprezentat efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil. Administrarea candesartanului cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasa functionala NYHA superioara intr-una inferioara (p=0,008).

In studiul CHARM-Added, criteriul final principal de evaluare al mortalitatii de cauza cardio-vasculara sau prima spitalizare pentru ICC a scazut semnificativ ca urmare a administrarii de candesartan cilexetil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (RR 0,85, II 95%: 0,75-0,96, p=0,011), ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% (II 95%: 35,2 pana la 40,6) dintre pacientii tratati cu candesartan si 42,3% (II 95%: 39,6 pana la 45,1) dintre pacientii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenta absoluta de 4,4% (II 95%: 8,2 pana la 0,6). 23 pacienti au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul de cauza cardio-vasculara sau spitalizarea pentru tratamentul insuficientei cardiace. De asemenea, criteriul final principal mixt de evaluare al mortalitatii de orice cauza sau prima spitalizare pentru ICC a scazut semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,87, II 95%: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% (II 95%: 39,5 pana la 45,0) dintre pacientii tratati cu candesartan si 46,1% (II 95%: 39,5 pana la 45,0) dintre pacientii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenta absoluta de 3,9% (II 95%: 7,8 pana la 0,1). Ambele criterii ale acestui criteriu final principal mixt, mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au reprezentat efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil. Administrarea candesartanului cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasa functionala NYHA superioara intr-una inferioara (p=0,020).

In cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obtinut nicio reducere semnificativa statistic a criteriului final principal mixt de evaluare al mortalitatii cardio-vasculare sau prima spitalizare pentru pentru ICC (RR 0,89, II 95%: 0,77-1,03, p=0,118).

Analizata separat, mortalitatea de orice cauza nu a fost semnificativa statistic in niciunul din cele trei studii CHARM. Totusi, mortalitatea de orice cauza a fost, de asemenea, evaluata in cadrul populatiei generale, in studiul CHARM-Alternative si CHARM-Added (RR 0,88, II 95%: 0,79-0,98, p=0,018) si in toate cele trei studii (HR 0,91, II 95%: 0,83-1,00, p=0,055).

Efectele benefice ale candesartan cilexetil in ceea ce priveste mortalitatea cardio-vasculara si spitalizarea pentru ICC apar indiferent de varsta, sex si alte medicamente administrate concomitent. Candesartanul cilexetil a fost, de asemenea, eficace la pacientii tratati concomitent atat cu beta-blocante cat si cu inhibitori ai ECA si efectul benefic a fost obtinut indiferent daca pacientii au utilizat sau nu doza tinta de inhibitori ai ECA recomandata de ghidurile terapeutice.

La pacientii cu ICC si disfunctie sistolica a ventriculului stang (fractie de ejectie a ventriculului stang FEVS sub 40%), candesartanul scade rezistenta vasculara sistemica si presiunea capilara la nivel pulmonar, creste activitatea plasmatica a reninei si concentratia plasmatica a angiotensinei II si scade concentratiile plasmatice de aldosteron.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Dupa administrarea orala, candesartan cilexetil este transformat in substanta activa, candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a candesartanului dupa administrarea unei solutii orale de candesartan cilexetil este aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor de candesartan, comparativ cu aceeasi doza sub forma de solutie orala este de aproximativ 34%, cu foarte mici variatii. Ca urmare, biodisponibilitatea absoluta estimata a comprimatelor este de 14%. Concentratia maxima plasmatica

(Cmax) este atinsa in decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentratiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu cresterea dozelor, in intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferente in functie de sex, in ceea ce priveste profilul farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a candesartanului nu este influentata in mod semnificativ de consumul de alimente.

Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este 0,1 l/kg.

Metabolizare si eliminare

Candesartanul este eliminat, in principal, in forma nemetabolizata in urina si bila si doar intr-o mica masura prin metabolizare hepatica. (CYP2C9). Studiile de interactiune disponibile nu indica vreun efect asupra CYP2C9 si CYP3A4. In functie de datele in vitro, nu sunt de asteptat interactiuni in vivo cu medicamente a caror metabolizare este dependenta de izoenzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al candesartanului este aproximativ 9 ore. Nu exista acumulare, in urma administrarii de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min si kg, cu un clearance renal de aproximativ de 0,19 ml/min si kg. Eliminarea pe cale urinara a candesartanului se face atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. In urma administrarii orale a unei doze de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doza se excreta in urina sub forma de candesartan si aproximativ 7% din doza se excreta ca metabolit inactiv, in timp ce aproximativ 56% din doza se regaseste in materiile fecale sub forma de candesartan si 10% sub forma de metabolit inactiv.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

La varstnici (cu varsta peste 65 ani) Cmax si ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% si, respectiv 80%, comparativ cu pacientii tineri. Cu toate acestea, evolutia valorilor tensiunii arteriale si incidenta evenimentelor adverse dupa administrarea unei doze de candesartan cilexetil sunt similare la pacientii tineri si varstnici (vezi si pct. 4.2).

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, Cmax si ASC pentru candesartan cresc in timpul administrarii de doze repetate cu aproximativ 50% si, respectiv, 70%, dar t1/2 nu s-a modificat, comparativ cu pacientii cu functie renala normala. Modificarile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta renala severa au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta renala severa. ASC a candesartanului la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa a fost similara cu cea pentru pacientii cu afectiuni renale severe.

In doua studii clinice efectuate la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, s-a observat o crestere medie de aproximativ 20% a ASC pentru candesartan, intr-unul dintre studii, si de 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista date clinice privind pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Proprietatile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 an si sub 6 ani si la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 ani pana la sub 17 ani in doua studii de farmacocinetica cu administrare de doza unica.

La copiii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 an si sub 6 ani, la 10 copii cu greutatea corporala cuprinsa intre 10 kg si sub 25 kg s-a administrat o doza unica de 0,2 mg/kg greutate corporala sub forma de suspensie orala. Nu au fost observate relatii intre Cmax si ASC in raport cu varsta sau greutatea corporala. Nu au fost colectate date privind clearance-ul; de aceea, posibilitatea corelarii dintre clearance si varsta/greutatea corporala nu este cunoscuta la aceasta grupa de varsta.

La copiii si adolescentii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 6 ani pana la sub 17 ani, la 22 copii si adolescenti s-a administrat o doza unica de 16 mg, sub forma de comprimat. Nu au fost observate relatii intre Cmax si ASC in raport cu varsta. Totusi, greutatea coporala pare sa fie in relatie semnificativa cu Cmax (p=0,012) si ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date privind clearance-ul; de aceea, posibilitatea corelarii dintre clearance si varsta/greutatea corporala nu este cunoscuta la aceasta grupa de varsta.

Copiii si adolescentii cu varsta peste 6 ani au prezentat o concentratie plasmatica similara cu cea observata la adulti, im cazul administrarii de doze echivalente.

Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost studiata la copiii cu varsta sub 1 an.

Date preclinice de siguranta
Nu s-a evidentiat toxicitate sistemica peste nivelul asteptat sau la nivelul organelor tinta la doze semnificative clinic. In studiile preclinice de siguranta, administrarea candesartanului in doze mari a determinat efecte la nivelul rinichilor si asupra parametrilor eritrocitari la soareci, sobolani, caini si maimute. Candesartanul a determinat scaderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobina, hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul rinichilor (cum sunt nefrita interstitiala, dilatatie tubulara, cilindri bazofilici; crestere a uremiei si creatininemiei), modificari care pot fi consecinta efectului hipotensiv, care determina afectarea perfuziei la nivel renal. In plus, candesartanul a determinat hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat ca aceste modificari au fost determinate de actiunea farmacologica a candesartanului. La om, in cazul administrarii candesartanului in doze terapeutice, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare pare a nu avea vreo relevanta.

In studiile preclinice la sobolani nou-nascuti si pui normotensivi, candesartanul a determinat o reducere a greutatii corporale si greutatii inimii. Similar animalelor adulte, aceste efecte sunt considerate ca rezultat al actiunii farmacologice a candesartanului. La doza minima de 10 mg/kg greutate corporala, expunerea la candesartan a fost de 12 pana la 78 de ori mai mare decat cea obtinuta la copiii cu varsta cuprinsa intre 1 an si sub 6 ani carora li s-a administrat candesartan cilexetil in doza de 0,2 mg/kg greutate corporala si de 7- 54 ori mai mare decat cea obtinuta la la copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 6 ani si sub 17 ani carora li s-a administrat candesartan cilexetil in doza de 16 mg. Deoarece in aceste studii nu a fost identificate valori ale dozelor fara reactii adverse observabile, nivelul de siguranta pentru efectele asupra greutatii inimii, precum si relevanta clinica a acestei constatari nu este cunoscuta.

In cazul administrarii in perioada de gestatie avansata s-a observat toxicitate fetala (vezi pct. 4.6).

Datele provenite din testele de mutagenitate efectuate in vitro si in vivo au indicat faptul ca in cazul administrarii de doze terapeutice, candesartanul nu prezinta activitate mutagena sau clastogena. Nu au fost evidentiate efecte carcinogene.

Sistemul renina-angiotensina-aldosteron joaca un rol critic in dezvoltarea renala in timpul perioadei intrauterine. S-a dovedit ca blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron duce la dezvoltarea anormala a rinichilor la puii de soareci foarte tineri. Administrarea medicamentelor care actioneaza direct asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron poate modifica dezvoltarea renala normala. Prin urmare, la copiii cu varsta mai mica de 1 an nu trebuie administrat Karbis (vezi pct 4.3).