Indicatii
Ketanov 10 mg este indicat in tratamentul pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderata pana la severa.
Tratamentul trebuie inceput numai in spital. Durata maxima a tratamentului este de 5 zile.
Dozaj
Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurta perioada necesara controlarii simptomelor (vezi pct.4.4).
Durata totala a tratamentului (administrare parenterala urmata de administrare orala) nu trebuie sa depaseasca 5 zile.
Adulti
Doza orala recomandata in mod obisnuit este de 10 mg la fiecare 4 sau 6 ore. Nu se recomanda administrarea unei cantitati mai mari de 40 mg pe zi.
In cazul in care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil:
pacientii cu varsta cuprinsa intre 16 – 64 ani, cu greutate corporala de minim 50 kg si cu functie renala normala – initial se administreaza 20 mg, urmata de administrarea a cate 10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 pana la 6 ore;
pacientii care cantaresc mai putin de 50 kg, varstnici sau pacienti cu disfunctie renala - 10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 pana la 6 ore.
La pacientii la care s-a administrat ketorolac pe cale parenterala si s-a trecut la administrare orala, doza combinata zilnica de ketorolac nu trebuie sa depaseasca 90 mg la adulti si 60 mg la varstnici, pacienti cu insuficienta renala si pacienti cu greutatea mai mica de 50 kg.
Varstnici
Varstnicii prezinta un risc crescut de reactii adverse severe. Daca administrarea antiinflamatoarelor este considerata necesara, trebuie administrata doza minima eficace pentru cea mai scurta perioada posibila. Pacientii trebuie monitorizati periodic pentru sangerare gastro-intestinala in timpul tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Copii si adolescenti
Ketanov este contraindicat la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la ketorolac trometamol, la alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Hipersensibilitate demonstrata anterior la alte AINS si la pacienti la care acidul acetilsalicilic sau alti inhibitori ai sintezei de prostaglandine induc reactii alergice de exemplu astm bronsic, rinite, angiodem sau urticarie (reactii anafilactice severe au fost observate la acesti pacienti).
Hemoragie gastro-intestinala sau perforatie activa sau in antecedente, legata de terapie anterioara cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Ulcer peptic recurent/hemoragie (doua sau mai multe episoade distincte de ulceratie sau hemoragie dovedita) activ sau in antecedente.
Ketorolac este contraindicat ca analgezic profilactic inainte de interventia chirurgicala, datorita inhibarii agregarii plachetare si este contraindicat intraoperator, din cauza riscului crescut de sangerare.
Ketorolac inhiba functia trombocitelor si, prin urmare, este contraindicat la pacientii cu hemoragii cerebrovasculare suspectate sau confirmate, la pacientii care au avut operatii cu un risc ridicat de hemoragie sau hemostaza incompleta si la cei cu risc crescut de sangerare cum sunt cei cu diateza hemoragica inclusiv cu tulburari de coagulare.
Ketorolac este contraindicat la pacienti cu sindrom partial sau complet de polipi nazali, angioedem sau bronhospasm.
Ketorolac este contraindicat la pacientii care primesc acid acetilsalicilic sau alte AINS (inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenaza-2), probenecid sau saruri de litiu.
Combinatia de ketorolac si oxpentifilina este contraindicata.
Tratament concomitent cu anticoagulante, inclusiv warfarina sau doze mici de heparina (2500 – 5000 u in 12 ore).
Ketorolac este de asemenea contraindicat in:
tulburari ale hematopoiezei de etiologie necunoscuta;
insuficienta cardiaca severa;
insuficienta hepatocelulara severa;
insuficienta renala moderata sau severa (creatinina serica peste 160 μmol / l) sau la pacientii cu risc de insuficienta renala din cauza depletiei de volum sau a deshidratarii;
copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani;
in timpul sarcinii, travaliului, nasterii sau alaptarii (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Dovezile epidemiologice sugereaza ca ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat de toxicitate severa gastro-intestinala, comparativ cu alte AINS, in special atunci cand este utilizat in afara indicatiilor autorizate si/sau pentru perioade lungi de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.1, 4.2 si 4.3).
Utilizarea de ketorolac concomitent cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenaza-2 trebuie evitata.
Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurta perioada necesara controlarii simptomelor (vezi pct. 4.2 si riscurile cardiovasculare si gastro-intestinale, prezentate mai jos).
Ulceratii gastro-intestinale, hemoragii si perforatii
Sangerarea, ulceratia sau perforatia gastro-intestinala, care pot fi letale, au fost raportate la toate antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv ketorolac, in orice moment al tratamentului, cu sau fara simptome prodromale sau antecedente de evenimente gastro-intestinale severe.
Varstnicii prezinta o frecventa crescuta a reactiilor adverse, la AINS, in special sangerari gastro- intestinale si perforatii care pot fi fatale (vezi pct. 4.2). Pacientii debilitati par sa tolereze mai putin bine ulceratiile sau sangerarile decat ceilalti. Majoritatea evenimentelor letale gastro-intestinale asociate cu administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroide (AINS) au avut loc la persoanele in varsta si/sau pacienti debilitati.
Riscul de hemoragie gastro-intestinala, ulceratie sau perforatie creste odata cu cresterea dozei de AINS, inclusiv la ketorolac i.v, la pacientii cu antecedente de ulcer, in special daca este complicat cu hemoragie sau perforatie (vezi pct. 4.3) si la pacientii varstnici. Riscul aparitiei unui episod de sangerare clinic semnificativa este dependent de doza. Acesti pacienti trebuie sa inceapa tratamentul cu cea mai mica doza disponibila. Trebuie luata in considerare asocierea cu medicamente protectoare gastro-intestinale (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompa de protoni) la acesti pacienti, si de asemenea, pentru pacientii carora li se administreaza doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot creste riscul de reactii adverse gastro-intestinale (vezi mai jos si pct. 4.5). Acest risc de sangerare sau perforatie gastro-intestinala legat de varsta este comun tuturor AINS. Comparativ cu populatia tanara, varstnicii au un timp de injumatatire plasmatica prelungit si un clearance scazut al ketorolacului. Este recomandat un interval de dozare mai larg (vezi pct. 4.2).
AINS trebuie administrate cu precautie pacientilor cu boala inflamatorie a colonului (colita ulcerativa, boala Crohn) deoarece aceste boli pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8).
Pacientii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinala, in special cei varstnici, trebuie sa raporteze orice simptome abdominale neobisnuite (in special sangerare gastro-intestinala) mai ales in etapele initiale ale tratamentului. Cand apare sangerare sau ulceratie gastro-intestinala la pacientii carora li se administreaza ketorolac intravenos, tratamentul trebuie intrerupt.
Se recomanda precautie la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente care pot creste riscul de ulceratie sau sangerare, cum ar fi corticosteroizi orali, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Este contraindicata administrarea la pacientii aflati in tratament cu anticoagulante cum ar fi warfarina (vezi pct. 4.3).
Ca si in cazul altor AINS incidenta si severitatea complicatiilor gastro-intestinale poate creste cu cresterea dozei si a duratei de tratament cu ketorolac. Riscul de hemoragie gastro-intestinala clinic grava este dependenta de doza. Acest lucru este valabil mai ales la pacietii varstnici, care au primit
i.v. o doza medie mai mare de 60 mg/zi ketorolac.
Prezenta antecedentelor de ulcer peptic creste posibilitatea de a dezvolta complicatii grave gastro-intestinale in timpul tratamentului cu ketorolac.
Efecte hematologice
Utilizarea ketorolac la pacientii cu tulburari de coagulare trebuie sa se faca cu foarte mare precautie, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie. Desi studiile nu indica o interactiune semnificativa intre ketorolac si warfarina sau heparina, utilizarea concomitenta a ketorolacului cu tratamentul care afecteaza hemostaza, inclusiv cu doze terapeutice de tratament anticoagulant, de exemplu, warfarina, heparina in doze mici profilactic (2500-5000 unitati la 12 ore) si dextran, poate fi asociata cu un risc crescut de sangerare. Administrarea de ketorolac la astfel de pacienti trebuie sa se faca cu prudenta extrema, iar acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie.
Ketorolac trometamol inhiba agregarea plachetara si prelungeste timpul de sangerare. La pacientii cu parametrii de sangerare normala, a crescut timpul de sangerare, dar nu peste valoarea limitelor normale de 2-11 minute. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, functia plachetara revine la normal in decurs de 24-48 ore dupa intreruperea tratamentului cu ketorolac.
Din experienta de dupa punerea pe piata, au fost raportate hemoragii ale ranilor post-operatorii in asociere cu utilizarea perioperatorie a ketorolac trometamol administrat intramuscular sau intravenos. Din aceasta cauza ketorolac nu trebuie administrat pacientilor care au suferit interventii chirurgicale cu un risc crescut de hemoragie sau hemostaza incompleta. Hematomul si alte semne de hemoragie sau epistaxis au fost raportate la administrarea preoperatorie a ketorolacului trometamol solutie injectabila, din experienta de dupa punerea pe piata. Medicii trebuie sa fie constienti de riscul potential de sangerare atunci cand hemostaza este critica in cazuri cum sunt, dar fara a se limita la, rezectie de prostata, amigdalectomie sau interventii chirurgicale cosmetice. Medicii trebuie avertizati despre similaritatea farmacologica a ketorolac cu alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene care inhiba ciclooxigenaza si despre riscul de sangerare, mai ales la varstnici.
Reactii cutanate
Reactii cutanate grave, unele dintre ele fatale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens- Johnson, si necroliza toxica epidermica, au fost raportate foarte rar in asociere cu utilizarea AINS (vezi pct. 4.8).
Pacientii par sa prezinte un risc crescut pentru aceste reactii la inceputul tratamentului: aparitia acestor reactii apar in majoritatea cazurilor in prima luna de tratament. Tratamentul trebuie intrerupt la prima aparitie a eruptiei cutanate, a leziunilor mucoaselor sau la oricare alt semn de hipersensibilitate.
Lupus eritematos diseminat si boala mixta de tesut conjunctiv
La pacientii cu lupus eritematos sistemic si boala mixta de tesut conjunctiv poate exista un risc crescut de meningita aseptica (vezi pct. 4.8).
Retentia de sodiu/de lichide in afectiuni cardiovasculare si edeme periferice
Este necesara prudenta la pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala si/sau insuficienta cardiaca pentru ca au fost raportate retentia de lichide si edem in asociere cu terapia cu AINS.
Retentia de lichide, hipertensiunea arteriala si edemul periferic au fost observate la unii pacienti care au luat antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv ketorolac trometamol si, prin urmare, ketorolac trometamol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu decompensare cardiaca, hipertensiune arteriala sau conditii similare.
Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare
La pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala si/sau insuficienta cardiaca congestiva usoara pana la moderata, sunt necesare monitorizare si recomandari adecvate, deoarece raportarile au aratat ca tratamentul cu AINS se asociaza cu retentie lichidiana si edeme.
Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea coxibilor si a anumitor AINS (in special in doze mari) se poate asocia cu un risc usor crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Desi tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat cresterea incidentei evenimentelor trombotice, cum ar fi infarctul
miocardic, nu exista date suficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac trometamol.
Pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata, insuficienta cardiaca congestiva, boala cardiaca ischemica diagnosticata, arteriopatie periferica si/sau boala cerebrovasculara trebuie tratati cu ketorolac trometamol numai dupa o evaluare atenta. O evaluare similara trebuie efectuata inainte de initierea tratamentului de lunga durata la pacientii cu factori de risc in ceea ce priveste aparitia de boli cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Insuficienta cardiovasculara, renala si hepatica
Se recomanda precautie in cazul pacientilor care prezinta conditii ce pot determina scaderea volumului sanguin si/sau a fluxului sanguin renal, in care prostaglandinele renale au un rol de sustinere in mentinerea perfuziei renale. La acesti pacienti, administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene poate determina o scadere a formarii prostaglandinelor renale dependenta de doza si pot precipita insuficienta renala. Pacientii cu cel mai mare risc pentru aceasta reactie sunt cei care prezinta depletie volemica determinata de pierderea de sange sau deshidratare severa, pacientii cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca, disfunctie hepatica, varstnicii si cei carora li se administreaza diuretice. La acesti pacienti trebuie monitorizata functia renala. Intreruperea tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene este de obicei urmata de revenirea la starea dinaintea inceperii tratamentului. Inlocuirea inadecvata a fluidelor/sangelui in timpul interventiilor chirurgicale, care determina hipovolemie, poate determina disfunctie renala care poate fi exacerbata la administrare de ketorolac trometamol. De aceea, depletia volemica trebuie corectata si se recomanda monitorizarea atenta a ureei si creatininei serice si a volumului de urina pana in momentul in care pacientul este normovolemic. La pacientii dializati renal, clearance-ul ketorolacului a fost scazut pana la aproximativ jumatate din rata normala si timpul de injumatatire crescut de trei ori (vezi pct 4.3).
Efecte renale
Ca si la alte AINS, ketorolac trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala sau antecedente de boala de rinichi, deoarece este un inhibitor puternic al sintezei de prostaglandine.
Administrarea trebuie facuta cu precautie datorita toxicitatii renale observate la administrarea de alte AINS si de ketorolac, la pacientii cu alte conditii care conduc la o reducere a volumului de sange si/sau a fluxului sanguin renal unde prostaglandinele renale au un rol de sustinere in mentinerea perfuziei renale.
La acesti pacienti, administrarea de alte AINS si de ketorolac poate provoca o reducere dependenta de doza, in formarea de prostaglandine renale si pot precipita decompensarea sau insuficienta renala. Pacientii cu cel mai mare risc pentru aceste reactii sunt cei cu hipovolemie cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca, disfunctie hepatica, pacientii care iau diuretice si persoanele in varsta. Intreruperea tratamentului cu ketorolac sau cu alte AINS, este urmata de obicei de revenirea la starea dinaintea inceperii tratamentului.
Ca si in cazul altor medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine, cresteri ale concentratiilor plasmatice de uree, creatinina si potasiu au fost raportate cu ketorolac trometamol si pot sa apara dupa o doza.
Pacientii cu insuficienta renala
Deoarece ketorolacul trometamol si metabolitii lui se excreta in principal prin rinichi, pacientilor cu insuficienta renala moderata pana la severa (creatinina serica peste 160 micromoli/l) nu trebuie sa li se administreze Ketanov. Pacientilor cu insuficienta renala mai putin severa trebuie sa li se administreze o doza mai mica de ketorolac (maxim 60 mg/zi intramuscular sau intravenos) si trebuie sa li se monitorizeze functia renala.
Utilizarea la pacientii cu functie hepatica afectata
Pacientii cu functie hepatica afectata din cauza cirozei nu prezinta modificari importante clinic ale clearance-ului ketorolacului sau ale timpului de injumatatire.
Poate aparea cresterea la limita a unuia sau a mai multor teste ale functiei hepatice. Aceste anomalii pot fi tranzitorii, pot ramane neschimbate sau pot progresa odata cu continuarea tratamentului. In
studiile clinice controlate au aparut cresteri semnificative (mai mari de trei ori decat normalul) ale glutamat piruvat transaminazei (GPT/ALAT) serice sau ale glutamat oxaloacetat transaminazei (GOT/ASAT) serice la mai putin de 1% din pacienti. Daca apar semne si simptome clinice de afectare hepatica, sau daca apar manifestari sistemice, tratamentul cu ketorolac trometamol trebuie intrerupt.
Reactii anafilactice (anafilactoide)
Reactii anafilactice (anafilactoide) (inclusiv, dar nu limitat la anafilaxie, bronhospasm, inrosirea fetei, eruptii cutanate, hipotensiune arteriala, edem laringian si angioedem) pot sa apara la pacientii cu sau fara antecedente de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, la alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la ketorolac trometamol intravenos. Acestea pot aparea, de asemenea, si la persoanele cu antecedente de angioedem, reactivitate bronchospastica (de exemplu, astm) si polipi nazali. Reactiile anafilactoide, cum ar fi anafilaxia, pot avea o evolutie letala. Prin urmare, ketorolac trometamol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de astm bronsic si la pacientii cu sindrom complet sau partial de polipi nazali, angioedem si bronhospasm.
Efecte asupra fertilitatii
Utilizarea ketorolac intravenos, ca si utilizarea medicamentelor care inhiba ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine poate afecta fertilitatea. De aceea nu este recomandata utilizarea ketorolac de catre femeile care vor sa ramana gravide. Tratamentul cu ketorolac trebuie intrerupt la femeile care au dificultati in a ramane gravide sau la femeile care efectueaza teste de fertilitate.
Retentie de lichide si edem
Retentia de lichide, hipertensiunea arteriala si edemul au fost raportate la utilizarea de ketorolac si, prin urmare, trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu decompensare cardiaca, hipertensiune arteriala sau conditii similare.
Se recomanda prudenta atunci cand este administrat concomitent probenecid, deoarece au fost raportate modificari ale farmacocineticii ketorolacului in aceasta combinatie.
Se recomanda prudenta atunci cand este administrat concomitent metotrexat cu medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine deoarece acestea scad clearance-ul renal al metotrexatului si, prin urmare, sporesc toxicitatea sa.
Varstnici
Este necesara monitorizarea atenta a pacientilor din aceasta grupa de varsta. Se vor administra doze mai mici, deoarece excretia medicamentului este scazuta prin insuficienta functionala hepatica si/sau renala la aceasta categorie de pacienti. Este crescut riscul reactiilor toxice gastro-intestinale.
Copii si adolescenti
Ketorolac comprimate nu este recomandat pentru administrare la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani.
Abuzul si dependenta de medicamente
Ketorolac nu are potential de dependenta. Nu au fost observate simptome de intrerupere dupa oprirea brusca a ketorolacului intravenos.
Interactiuni
Ketorolacul trometamol se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (in medie 99,2%), legarea fiind independenta de concentratia plasmatica.
Asocieri contraindicate
Ketorolacul trometamol nu trebuie administrat concomitent cu alte antiinflamatoare nesteroidiene inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 sau la pacienti carora li se administreaza acid acetilsalicilic din cauza riscului de reactii adverse grave (vezi pct. 4.3).
Ketorolac inhiba agregarea plachetara, reduce concentratiile tromboxanului si prelungeste timpul de sangerare. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, functia plachetara revine la normal dupa 24-48 de ore de la intreruperea administrarii de ketorolac.
Ketorolac trometamol este contraindicat in asociere cu anticoagulante, cum este warfarina deoarece administrarea concomitenta poate determina o crestere a efectului anticoagulant (vezi pct. 4.3).
Desi studiile nu indica o interactiune semnificativa intre ketorolac si warfarina sau heparina, utilizarea concomitenta a ketorolac si a terapiei care afecteaza hemostaza, incluzand doze terapeutice de tratament anticoagulant (warfarina), heparina in doze mici profilactice (2500 - 5000 unitati la 12 ore) si dextrani poate fi asociata cu un risc crescut de sangerare.
Inhibarea clearance-ului renal al litiului de catre unele medicamente ce inhiba sinteza prostaglandinelor, a dus la o crestere a concentratiei plasmatice de litiu. Au fost raportate cazuri de crestere a concentratiilor plasmatice de litiu in timpul tratamentului cu ketorolac.
Probenecidul nu trebuie administrat concomitent cu ketorolac din cauza scaderii clearance-ului plasmatic si a volumului de distributie a ketorolac, a cresterii concentratiilor plasmatice ale ketorolac si a timpului plasmatic de injumatatire.
Antiinflamatoarele nesteroidiene nu trebuie utilizate 8-12 zile dupa administrarea de mifepristona deoarece antiinflamatoarele nesteroidiene pot scadea efectul mifepristonei.
Cand ketorolac este administrat impreuna cu oxpentifilina, exista o tendinta crescuta la sangerare.
Asocieri care necesita precautii in utilizare
Similar tuturor antiinflamatoarelor nesteroidiene, se recomanda precautie la administrarea concomitenta cu corticosteroizi din cauza riscului crescut de ulceratie sau sangerare gastro- intestinala (vezi pct 4.4).
Exista un risc crescut de sangerare gastro-intestinala cand sunt administrate antiagregante plachetare si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei concomitent cu antiinflamatoarele nesteroidiene.
Se recomanda precautie cand se administreaza concomitent cu metotrexat, deoarece unele medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine scad clearance-ul metotrexatului si astfel ii pot creste toxicitatea.
Ketorolac trometamol nu modifica legarea de proteinele plasmatice ale digoxinei. Studiile in vitro indica faptul ca la concentratii terapeutice de salicilat (300 µg / ml), legarea ketorolacului a fost redusa de la aproximativ 99,2 – 97,5%, reprezentand un potential de crestere de doua ori a concentratiilor plasmatice ale ketorolacului nelegat. Concentratiile terapeutice de digoxina, warfarina, ibuprofen, naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoina si tolbutamida nu altereaza legarea ketorolacului de proteine.
La subiectii normovolemici sanatosi, ketorolac solutie injectabila scade raspunsul diuretic la furosemida cu aproximativ 20%, de aceea se recomanda precautie la pacientii cu decompensare cardiaca.
Administrarea concomitenta cu diuretice poate determina scaderea efectului diuretic si cresterea riscului de nefrotoxicitate al antiinflamatoarelor nesteroidiene.
Similar altor antiinflamatoare nesteroidiene se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente cu ciclosporina din cauza riscului crescut de nefrotoxicitate.
Exista riscul de nefrotoxicitate in cazul administrarii antiinflamatoarelor nesteroidiene administrate concomitent cu tacrolimus.
AINS pot reduce efectul diureticelor si al antihipertensivelor. Riscul de insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila, poate fi crescut la unii pacienti cu functie renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici), atunci cand inhibitori ai ECA si/sau antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II sunt combinati cu AINS. Prin urmare, combinatia trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. La acesti pacienti dozele trebuie ajustate in mod adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa inceperea tratamentului concomitent si periodic dupa aceea.
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot exacerba insuficienta cardiaca, scadea FFR (fractia de filtrare glomerulara) si cresc concentratiile plasmatice ale glicozidelor cardiotonice cand sunt administrate concomitent cu acestea.
S-a dovedit ca ketorolac reduce nevoia de analgezice opioide concomitente atunci cand este administrat pentru ameliorarea durerii postoperatorii.
Administrarea orala a comprimatelor de ketorolac dupa o masa bogata in grasimi a dus la scaderea si la intarzierea atingerii concentratiei maxime a ketorolacului cu aproximativ o ora. Antiacidele nu afecteaza gradul de absorbtie.
Studiile la animale indica faptul ca antiinflamatoarele cresc riscul de convulsii asociate cu antibioticele chinolone. Pacientii carora li se administreaza antiinflamatoare nesteroidiene si chinolone pot prezenta un risc crescut de aparitie a convulsiilor.
Antiinflamatoarele nesteroidiene administrate concomitent cu zidovudina cresc riscul de toxicitate hematologica. Exista dovezi ale unui risc crescut de hemartroze si hematom la pacientii HIV pozitivi hemolitici carora li se administreaza ibuprofen concomitent cu zidovudina.
In studiile efectuate la animale sau om nu s-a evidentiat inducerea sau inhibarea enzimelor hepatice de catre ketorolac trometamol, enzime capabile sa il metabolizeze pe el sau alte medicamente. De aceea nu se asteapta afectarea de catre ketorolac a farmacocineticii altor medicamente din cauza mecanismelor de inductie sau inhibitie enzimatica.
Sarcina
Sarcina
Avand in vedere efectele cunoscute ale AINS asupra sistemului cardiovascular fetal (risc de inchidere a canalului arterial) ketorolac este contraindicat in timpul sarcinii, travaliului sau nasterii. Siguranta ketorolacului in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Nu au existat dovezi de teratogenitate la sobolani sau iepuri studiati la doze materne toxice de ketorolac. Prelungirea perioadei de gestatie si/sau nasterea intarziata au fost observate la sobolan. Anomalii congenitale au fost raportate in asociere cu administrarea de AINS la om, insa acestea sunt mici ca frecventa si nu urmeaza nici un model.
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ desfasurarea sarcinii si dezvoltarea embrio-fetala. Datele din studiile epidemiologice sugereaza un risc crescut de avort spontan si de malformatii cardiace si gastroschizis dupa utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la inceputul sarcinii. Riscul absolut de malformatii cardio-vasculare creste de la sub 1% la aproximativ 1,5%.
Se considera ca riscul creste o data cu doza si durata tratamentului.
Administrarea la animale de medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor este asociata cu pierderea embrionului pre- si postimplantare precum si cu letalitate embrio-fetala.
Mai mult, administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine la animale, in timpul perioadei organogenetice, creste incidenta malformatiilor, inclusiv a celor cardiovasculare.
In timpul sarcinii, toti inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fatul la:
toxicitate cardio-pulmonara (inchiderea prematura a ductului arterial cu hipertensiune pulmonara);
disfunctie renala, care poate evolua catre insuficienta renala cu oligohidramnios;
mama si copilul, la sfarsitul sarcinii, la:
posibila prelungire a timpului de sangerare, efect antiagregant care poate apare chiar si la doze foarte mici;
inhibitia contractiilor uterine cu prelungirea travaliului si intarzierea nasterii.
Pentru efecte asupra fertilitatii la femei vezi si pct. 4.4. Ketorolac traverseaza placenta in proportie de aproximativ 10%.
Travaliu si nastere
Ketorolac este contraindicat in timpul nasterii si travaliului, deoarece, datorita inhibarii sintezei de prostaglandine, poate influenta negativ circulatia fetala si poate inhiba contractiile uterine si consecutiv poate creste riscul de hemoragie uterina.
Tendinta de crestere a riscului de sangerare este prezenta atat la mama cat si la copil (vezi si pct. 4.3).
Alaptarea
Ketorolac si metabolitii acestuia trec in circulatia fetala si in laptele matern la animale. Ketorolac a fost identificat in laptele matern uman in concentratii minime, prin urmare este contraindicat in timpul alaptarii.
Condus auto
Unii pacienti pot prezenta ameteli, somnolenta, oboseala, tulburari vizuale, cefalee, vertij, insomnie sau depresie pe durata tratamentului cu Ketanov. Daca pacientii prezinta acestea, sau alte efecte adverse similare, nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Dupa punerea pe piata
Urmatoarele efecte adverse pot sa apara la pacientii ce primesc ketorolac intravenos; frecventele evenimentelor raportate nu sunt cunoscute, deoarece au fost raportate in mod voluntar la o populatie de marime incerta.
Tulburari gastro-intestinale
Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt de natura gastro-intestinala.
ulcere peptice, ulceratii, sangerari si perforatii gastro-intestinale, uneori fatale, mai ales la varstnici (vezi pct. 4.4);
greata, varsaturi, diaree, constipatie, dispepsie, durere abdominala, disconfort abdominal, melena, hematemeza, stomatita, stomatita ulcerativa, eructatii, flatulenta, esofagita, ulceratii gastro-intestinale, rectoragii, pancreatita, xerostomie, senzatie de plenitudine, exacerbarea colitei sau bolii Crohn (vezi pct. 4.4);
gastrita a fost observata mai putin frecvent.
Infectii si infestari
Meningita aseptica (in special la pacientii cu afectiuni autoimune existente, cum ar fi lupus eritematos sistemic, boala mixta de tesut conjunctiv), cu simptome cum ar fi rigiditatea gatului, cefalee, greata, emeza, febra sau dezorientare (vezi pct. 4.4).
Tulburari hematologice si limfatice
Trombocitopenie.
Au mai fost observate purpura, neutropenie, agranulocitoza, anemie aplastica si anemie hemolitica.
Tulburari ale sistemului imunitar
Anafilaxie, reactii anafilactoide, cum este anafilaxia, care pot avea o evolutie letala, reactii de hipersensibilitate cum sunt bronhospasm, eritem facial, eruptii cutanate, hipotensiune arteriala, edem laringian.
Acestea pot, de asemenea, sa apara la persoanele cu angioedem, reactivitate bronhospastica (de exemplu astm bronsic si polipi nazali) in antecedente.
Tulburari metabolice si de nutritie
Anorexie, hiperkaliemie, hiponatriemie.
Tulburari psihice
Tulburari de gandire, depresie, insomnie, anxietate, nervozitate, reactii psihotice, vise anormale, halucinatii, euforie, confuzie, incapacitate de concentrare, somnolenta.
Au fost observate confuzie si excitabilitate.
Tulburari ale sistemului nervos
Cefalee, ameteli, convulsii, parestezii, hiperkinezie, disgeuzie.
Tulburari oculare
Vedere anormala, tulburari de vedere, nevrita optica.
Tulburari acustice si vestibulare
Tinitus, surditate, vertij.
Tulburari cardiace
Palpitatii, bradicardie, insuficienta cardiaca.
Tulburari vasculare
Hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala, hematom, bufeuri, paloare, hemoragia plagii postoperatorii.
Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea coxibilor si a anumitor AINS (in special in doze mari) se poate asocia cu un risc usor crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Desi tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat cresterea incidentei evenimentelor trombotice, cum este infarctul miocardic, nu exista date suficiente pentru a exclude un astfel de risc pentru ketorolac.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Astm, dispnee, edem pulmonar. A fost observat epistaxis.
Tulburari hepatobiliare
Hepatita, icter colestatic, insuficienta hepatica.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Dermatita exfoliativa, eruptie cutanata maculo-papulara, prurit, urticarie, purpura, angioedem, transpiratii, dermatite buloase (sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica – foarte rare).
Au mai fost observate eritem polimorf si fotosensibilitate cutanata.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mialgie, tulburari functionale.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Insuficienta renala acuta, cresterea frecventei urinare, nefrita interstitiala, sindrom nefrotic, retentie urinara, oligurie, sindrom hemolitic uremic, durere in flanc (cu sau fara hematurie, cu sau fara azotemie).
Ca si in cazul altor medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor renale pot aparea semne de insuficienta renala, cum sunt, dar nu numai, cresteri ale creatininei si potasiului, dupa o singura doza de ketorolac intravenos.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Infertilitate la femei.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Sete excesiva, astenie, edem, reactii la locul injectarii si durere, febra, dureri in piept. Au mai fost raportate stare de rau, fatigabilitate si crestere in greutate.
Investigatii diagnostice
Timp de sangerare prelungit, cresterea nivelului seric al ureei, creatininei, teste functionale hepatice modificate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptomatologie
Supradoza de ketorolac a fost asociata cu dureri abdominale, greata, varsaturi, hiperventilatie, ulcer peptic si/sau gastrita eroziva care s-au remis dupa intreruperea administrarii.
Poate apare hemoragie gastro-intestinala. Hipertensiune arteriala, insuficienta renala acuta, deprimare respiratorie si coma pot sa apara dupa ingestia de AINS, dar sunt rare.
Au mai fost raportate cefalee, durere epigastrica, dezorientare, stare de excitatie, somnolenta, ameteli, tinitus si sincopa.
Au fost observate cazuri rare de diaree si convulsii ocazionale.
Au fost raportate reactii anafilactoide la ingestia de AINS in doze terapeutice si pot aparea si in urma unei supradoze.
Tratament
Pacientilor li se administreaza tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Nu exista antidoturi specifice. Dializa nu elimina semnificativ ketorolacul din sange.
Daca supradozarea este depistata in prima ora poate fi luata in considerare administrarea de carbune activ. Alternativ, la adulti, lavajul gastric trebuie sa fie luat in considerare in termen de o ora de la ingestia unei supradoze ce poate pune viata in pericol.
De asemenea, trebuie asigurata o diureza adecvata. Monitorizarea functiei hepatice si a functiei renale trebuie de asemenea efectuate si pacientul trebuie tinut sub observatie cel putin 4 ore dupa ingestia unor cantitati potential toxice.
Convulsiile repetate sau prelungite trebuie tratate cu diazepam intravenos. In functie de starea clinica a pacientului mai pot fi luate si alte masuri terapeutice.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene, derivati ai acidului acetic si substante inrudite, codul ATC: M01AB15
Ketorolac trometamol este un analgezic puternic din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene. Nu este un analgezic opioid si nu are efecte cunoscute asupra receptorilor opioizi. Mecanismul de actiune consta in inhibarea sistemului enzimatic al ciclooxigenazei si prin urmare a sintezei prostaglandinelor si prezinta un efect minim antiinflamatoriu la doza analgezica.
Substanta actioneaza ca antiinflamator, analgezic, antipiretic si ca antiagregant plachetar.
Proprietati farmacocinetice
Ketorolacul este rapid si complet absorbit atunci cand este administrat pe cale orala. Dupa administrarea orala a 10 mg ketorolac, concentratie plasmatica maxima (Cmax) de 0,87 mg/l este atinsa in aproximativ 45 minute. Administrarea medicamentului in timpul meselor cu mancare greu digerabila si consistenta va determina scaderea dar nu disparitia fenomenului de absorbtie. Absorbtia nu este afectata de administrarea concomitenta de antiacide.
Ketorolac este legat de proteinele plasmatice in proportie de maxim 99 %. Ketorolac trece foarte greu din sange in encefal. Cantitati mici de substanta se pot gasi in laptele matern. Mai putin de 50
% din doza administrata este metabolizata. Metabolitii importanti sunt glucuronid conjugat si para- hidroxi ketorolac, metaboliti care sunt farmacologic inactivi. Aproape 90 % din doza administrata este eliminata nemetabolizata in urina, iar restul in materii fecale. Timpul de injumatatire plasmatica este de 4 – 6 ore. Timpul de injumatatire plasmatica creste la pacientii cu disfunctie renala precum si la varstnici.
Date preclinice de siguranta
Un studiu cu durata de 18 luni efectuat la soareci cu doze orale de ketorolac trometamol de 2 mg/kg si zi (de 0,9 ori expunerea sistemica umana la doza recomandata de 30 mg ketorolac administrat intramuscular sau intravenos de 4 ori pe zi, bazata pe aria de sub curba concentratiei in functie de timp) si un studiu cu durata de 24 luni efectuat la sobolan cu doze de 5 mg ketorolac trometamol/kg si zi (de 0,5 ori aria de sub curba concentratiei in functie de timp) nu au evidentiat efecte carcinogene.
Ketorolacul trometamol nu a prezentat efecte mutagene la testul Ames, in sinteza si repararea neprogramata a ADN-ului si in testul de transmitere a mutatiei. Ketorolacul trometamol nu a determinat ruptura cromozomiala in testul in vivo a micronucleilor la soareci. La doze de 1590 mcg/ml si la concentratii mai mari, ketorolacul trometamol creste incidenta aberatiilor cromozomiale ale celulelor ovariene la hamsterul chinezesc.
Afectarea fertilitatii nu apare la masculul sau femela de sobolan la doze orale de 9 mg ketorolac trometamol/kg (de 0,9 ori aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp la om) si de 16 mg ketorolacul trometamol/kg (de 1,6 ori aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp la om).