Ketonal Retard 150mg, 20 comprimate cu eliberare prelungita, Sandoz

Indicatii
Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian, cu proprietati antiinflamatorii, analgezice si antipiretice. Ketoprofenul este utilizat pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii, degenerative si metabolice si ameliorarea durerii in anumite sindroame dureroase.

Indicatiile pentru utilizarea Ketonal Retard sunt urmatoarele:

Afectiuni reumatice:

• Artrita reumatoida
• Spondilartrite sero-negative (spondilita anchilozanta, artrita psoriazica, artrita reactiva)
• Guta, pseudoguta
• Osteoartrita
• Reumatism extraarticular (tendinite, bursite, capsulite ale umarului).

Durere:

• Dureri posttraumatice
• Dureri ortopedice postoperatorii

Dozaj
Mod de administrare
Administrare orala.

Doze
Adulti si copii cu varsta peste 15 ani:
Doza obisnuita este de 1 comprimat Ketonal retard (150 mg) zilnic.
Reactiile adverse se pot reduce prin utilizarea celei mai mici doze eficace, pe perioada cea mai scurta pentru controlul simptomelor (a se vedea cap. 4.4).

Doza maxima zilnica de ketoprofen este de 200 mg.
Inainte de a initia tratamentul cu 200 mg ketoprofen zilnic trebuie evaluat atent raportul risc-beneficiu si nu se recomana administrarea de doze mai mari decat doza maxima zilnica (vezi de asemenea pct. 4.4).
Comprimatele de Ketonal Retard trebuie luate cu sau fara alimente, cu cel putin 100 ml lapte sau apa. Pacientul poate lua antiacide in acelasi timp, pentru a scadea posibilitatea aparitiei reactiilor adverse ale ketoprofenului asupra tractului digestiv.

Pacienti varstnici:
Pacientii varstnici au un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse cu evolutie severa.
Daca administrarea AINS se considera necesara, trebuie administrata doza cea mai mica si pacientul trebuie monitorizat privind hemoragiile gastro-intestinale timp de 4 saptamani dupa initierea terapiei cu AINS.

Copii:
La copii, dozajul nu este stabilit.

Contraindicatii
Ketonal Retard este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la ketoprofen sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Ketoprofenul este contraindicat la pacientii cu antecedente de reactii de hipersensibilitate, cum ar fi bronhospasm, atacuri de astm bronsic, rinita, urticarie sau alte reactii de tip alergic la ketoprofen, ASA sau alte AINS. Reactiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la acesti pacienti (vezi pct. 4.8).

Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat in al treilea trimestru de sarcina. Ketoprofenul este contraindicat in urmatoarele cazuri:

• insuficienta cardiaca severa;
• ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceratie sau perforatie gastro-intestinala;
• diateza hemoragica;
• insuficienta renala severa;
• insuficienta hepatica severa;

Atentionari
Atentionari

Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurta perioada necesara controlarii simptomelor. Utilizarea ketoprofenului in asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenaza 2 trebuie evitata.

Reactii gastro-intestinale

Se recomanda prudenta la pacientii carora li se administreaza in asociere medicamente care pot creste riscul pentru ulceratii sau hemoragii cum sunt glucocorticoizi cu administrare orala, anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente antiplachetare ca acidul acetilsalicilic sau nicorandil (vezi pct.4.5).

Hemoragii, ulceratii si perforatii gastro-intestinale cu potential letal s-au raportat in orice moment in cursul tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), insotite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente de manifestari gastro-intestinale severe.

Pacientii varstnici au o frecventa crescuta a reactiilor adverse la AINS, in special sangerarile si perforatiile gastrointestinale, care pot fi letale (vezi pct. 4.2).

Cand apar sangerari gastro-intestinale sau ulceratii la pacientii carora li se administreaza ketoprofen, tratamentul trebuie intrerupt.

Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceratie sau perforatie creste cu cresterea dozelor de AINS, la pacientii cu antecedente de ulcer, in special daca este complicat cu hemoragii sau perforatii (vezi pct. 4.3), si la pacientii varstnici. Acesti pacienti ar trebui sa inceapa tratamentul cu cea mai mica doza disponibila. Tratamentul asociat cu agenti de protectie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice) trebuie luat in considerare pentru acesti pacienti si, de asemenea, pentru pacientii care necesita doze mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemanatoare care pot creste riscul de hemoragii gastro-intestinale (vezi mai jos si pct. 4.5).

La pacientii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinala, in special la pacientii varstnici, se recomanda raportarea oricarui simptom gastro-intestinal (in special sangerari gastro-intestinale), in special la inceputul tratamentului.

Unele date epidemiologice sugereaza ca ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate gastro-intestinala severa, in special in doze mari (vezi pct. 4.3).

AINS trebuie administrate cu prudenta pacientilor cu antecedente de afectiuni gastro-intestinale (colita ulcerativa, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8 ).

Reactii cardiovasculare si cerebrovasculare

Datele din studiile clinice si epidemiologice sugereaza ca utilizarea unor AINS (in special in doze mari si pe termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care sa excluda acest risc pentru ketoprofen sunt insuficiente.

Similar tuturor AINS, se recomanda prudenta in cazul pacientilor cu hipertensiune arteriala necontrolata, insuficienta cardiaca congestiva, boala cardiaca ischemica diagnosticata, arteriopatie periferica si/sau boala cerebrovasculara, precum si inainte de initierea tratamentului de lunga durata la pacientii cu factor de risc in ceea ce priveste aparitia de boli cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).

Un risc crescut de evenimente trombotice arteriale a fost raportat la pacientii tratati cu AINS, altele decat aspirina, pentru durerea perioperatorie in stabilirea interventiei chirurgicale de bypass coronarian.

Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala si/sau insuficienta cardiaca congestiva usoara sau moderata, deoarece raportarile au aratat ca tratamentul cu AINS poate determina retentie lichidiana si edem.

Reactii cutanate

La utilizarea AINS pot aparea foarte rar reactii cutanate grave, unele dintre acestea cu potential letal cum sunt dermatita exfoliativa, sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica (vezi pct. 4.8). Pacientii sunt expusi unui risc mai mare in stadiile initiale ale tratamentului, debutul acestor reactii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie intrerupt la primele semne de aparitie ale unei eruptii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt semn de hipersensibilitate.

Tulburari respiratorii

Pacientii cu astm bronsic asociat cu rinita cronica, sinuzita cronica si/sau polipoza nazala sunt mai expusi riscului pentru reactii alergice la acid acetilsalicilic si/sau AINS decat populatia generala. Administrarea acestui medicament poate declansa o criza de astm bronsic sau bronhospasm, in special la pacientii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).

Hiperkaliemia

Poate aparea hiperkaliemie, in special la pacientii cu diabet zaharat, insuficienta renala si / sau tratament concomitent cu agenti de promovare a hiperkaliemiei (vezi pct. 4.5). Nivelul de potasiu trebuie monitorizat in aceste circumstante.

Functia renala

La initierea tratamentului functia renala trebuie monitorizata cu atentie la pacientii cu insuficienta cardiaca, ciroza sau nefroza, celor carora li se administreaza tratament diuretic, cei cu insuficienta renala cronica, in special la pacientii varstnici. La acesti pacienti administrarea de ketoprofen poate determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducand la decompensare renala.

Functia hepatica

La pacientii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afectiune hepatica, trebuie evaluate periodic concentratiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung. S-au raportat cazuri rare de icter si hepatita in cazul administrarii ketoprofenului.

Alte efecte

In cazul unei boli infectioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obisnuite ale acesteia, precum febra, prin proprietatile sale antiinflamatorii, analgezice si antipiretice. Administrarea AINS poate afecta fertilitatea la femei si nu se recomanda la femeile care incearca sa ramana gravide. In cazul femeilor cu dificultati in a ramane insarcinate sau care sunt investigate pentru infertilitate, trebuie avut in vedere intreruperea tratamentului cu ketoprofen. In cazul in care apar tulburari ale vederii, in special vedere incetosata, se recomanda intreruperea tratamentului.

Interactiuni
Asocieri medicamentoase nerecomandate

Alte medicamente AINS (inclusiv ciclooxigenaza-2 inhibitori selectivi) si cu doze mari de salicilati cresc riscul de ulceratii sau sangerari gastro-intestinale

Anticoagulantele

Risc crescut de sangerare heparina

antagonisti ai vitaminei K (cum ar fi warfarina)

inhibitori de agregare a trombocitelor (cum ar fi ticlopidina, clopidogrelul)

inhibitori de trombina (cum ar fi dabigatranul)

inhibitori directi ai factorului Xa (cum ar fi apixaban, rivaroxaban, edoxaban) Daca administrarea concomitenta este inevitabila, pacientul trebuie monitorizat indeaproape.

Litiu: Risc de crestere a concentratiilor plasmatice ale litiului, uneori putand atinge valori toxice datorita reducerii excretiei renale a litiului. Daca este necesar, concentratiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate si valorile litiului trebuie ajustate corespunzator in timpul si dupa tratamentul cu AINS.

Metotrexat in doze mai mari de 15 mg/saptamana

Risc crescut de toxicitate hematologica a metotrexatului, in special daca este administrat in doze mari (>15 mg/saptamana), prin reducerea clearanceului renal si desfacerea acestuia de pe proteinele plasmatice unde este legat.

Medicamente a caror asociere necesita precautie

Medicamentele si categoriile terapeutice care pot promova hiperkaliemia (adica, sarurile de potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitorii ECA si antagonistii angiotensinei II, AINS, heparinele (cu greutate moleculara mica sau nefractionata), ciclosporina, tacrolimus si trimetoprim) Riscul de hiperkaliemie poate fi sporit atunci cand medicamentele mentionate mai sus sunt administrate concomitent.

Diuretice

Pacientii, in special cei deshidratati care utilizeaza diuretice sunt expusi unui risc mai mare de a dezvolta insuficienta renala secundara datorita reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinica. Acesti pacienti trebuie rehidratati inainte de administrarea tratamentului asociat si functia renala trebuie monitorizata la initierea tratamentului (vezi pct.4.4).

Inhibitori ECA si antagonisti ai angiotensinei II

La pacientii cu functie renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici, asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhiba ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea functiei renale, chiar pana la insuficienta renala acuta.

Metotrexat la doze mai mici de 15 mg / saptamana

In timpul primelor saptamani de tratament combinat, hemograma completa trebuie monitorizata saptamanal. Daca apar orice modificari ale functiei renale sau daca pacientul este in varsta, se recomanda monitorizarea stricta a pacientului.

Pentoxifilina

Exista un risc crescut de sangerare. Este necesara monitorizarea clinica mai frecventa si monitorizarea timpului de sangerare.

Tenofovir

Administrarea concomitenta de fumarat de tenofovir disoproxil si AINS poate creste riscul de insuficienta renala.

Nicorandil

Administrarea concomitenta a nicorandilului si AINS poate creste riscul complicatiilor grave, cum ar fi ulceratia gastrointestinala, perforatia si hemoragia (vezi pct. 4.4).

Glicozide cardiace

Nu a fost demonstrata o interactiune farmacocinetica intre ketoprofen si digoxin. Cu toate acestea, se recomanda prudenta, in special la pacientii cu insuficienta renala, deoarece AINS pot reduce functia renala si pot scadea clearance-ul renal al glicozidelor cardiace.

Corticosteroizii

Risc crescut de ulceratie sau hemoragie gastrointestinala (vezi pct. 4.4). Asocieri care trebuie luate in considerare

Antihipertensive (betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice)

Risc de reducere a efectului hipotensor (reducerea actiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de catre AINS).

Trombolitice

Risc crescut de hemoragie.

Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)

Risc crescut de hemoragie gastro-intestinala (vezi pct. 4.4).

Probenecid

Administrarea concomitenta de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al ketoprofenului.

Asocieri care trebuie luate in considerare:

Ciclosporina, Tacrolimus

Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la varstnici.

Sarcina
Sarcina

Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina si/sau dezvoltarea embrio-fetala.

Datele din studiile epidemiologice arata un risc crescut pentru avort, malformatii cardiace si gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la inceputul sarcinii. Riscul absolut pentru malformatii cardio-vasculare a crescut de la mai putin de 1% pana la aproximativ 1,5%. Riscul creste odata cu doza si durata tratamentului. La animale la care s-a administrat pe parcursul organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut sansa de avort pre- si post-nidare si mortalitatea embrio-fetala. In plus, au fost raportate cu incidenta crescuta diferite malformatii, inclusiv cardio-vasculare. Datele au fost raportate la animale care au primit un inhibitor de sinteza de prostaglandine in timpul perioadei de organogeneza. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul trimestrului intai si al doilea de sarcina decat daca este absolut necesar. Daca ketoprofenul este utilizat de o femeie care doreste sa aiba o sarcina sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcina, doza si durata tratamentului trebuie sa fie cat mai reduse.

Daca sunt administrati pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcina toti inhibitorii sintezei prostaglandinelor expun fatul la:

• toxicitate cardio-pulmonara (cu inchidere prematura a ductului arterial si hipertensiune pulmonara)
• disfunctie renala, care poate progresa catre insuficienta renala cu oligohidramnios Mama si nou-nascutul, la sfarsitul sarcinii:
• prelungirea posibila a timpului de sangerare, un efect antiagregant plachetar poate aparea chiar la doze mici
• inhibarea contractiilor uterine care determina travaliu intarziat sau prelungit Prin urmare, ketoprofenul este contraindicat in al treilea trimestru de sarcina.

Alaptarea

Nu sunt date disponibile referitoare la excretia ketoprofenului in laptele matern. Ketoprofenul nu se recomanda pe parcursul alaptarii.

Condus auto
Pacientii trebuie avertizati despre posibila aparitie a somnolentei, ametelilor sau convulsiilor si despre atentionarea de a nu conduce vehicule si de a folosi utilaje daca apar aceste simptome.

Reactii adverse
Clasificarea dupa frecventele asteptate: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Reactiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natura gastro-intestinala. Pot aparea ulcere peptice, perforatii sau sangerari gastro-intestinale, uneori letale, in mod special la varstnici (vezi pct. 4.4). Greata, varsaturi, diaree, flatulenta, constipatie, dispepsie, durere abdominala, melena, hematemeza, stomatita ulcerativa exacerbari ale colitelor si a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost raportate dupa administrare. Gastrita a fost observata mai putin frecvent.

La adulti, au fost raportate urmatoarele reactii adverse pentru ketoprofen:

Tulburari hematologice si limfatice:

rare: anemie prin hemoragie;

cu frecventa necunoscuta: agranulocitoza, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitica, insuficienta medulara.

Tulburari ale sistemului imunitar

cu frecventa necunoscuta: reactii anafilactice (inclusiv soc anafilactic).

Tulburari metabolice si de nutritie

Cu frecventa necunoscuta: Hiponatremie, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Tulburari psihice

cu frecventa necunoscuta: confuzie, tulburari ale dispozitiei.

Tulburari ale sistemului nervos

mai putin frecvente: cefalee, ameteli si somnolenta;

rare: parestezie;

cu frecventa necunoscuta: meningita aseptica, convulsii, disgeuzie, vertij.

Tulburari oculare

rare: vedere incetosata (vezi pct. 4.4).

Tulburari acustice si vestibulare

rare: tinitus.

Tulburari cardiace

cu frecventa necunoscuta: insuficienta cardiaca.

Tulburari vasculare

cu frecventa necunoscuta: hipertensiunea arteriala, vasodilatatie, vasculita (inclusiv vasculita leucocitoclastica).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

rare: astm bronsic;

cu frecventa necunoscuta: bronhospasm (mai ales la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la acid acetilsalicilic si la alte AINS), rinita.

Tulburari gastro-intestinale

frecvente: dispepsie, greata, durere abdominala, varsaturi;

mai putin frecvente: constipatie, diaree, flatulenta, gastrite;

rare: stomatite, ulcer gastro-duodenal;

cu frecventa necunoscuta: exacerbari de colita si de boala Crohn, hemoragie si perforatie gastro- intestinala, pancreatita;

La doze de 200 mg/zi pe cale orala, ketoprofenul accentueaza sangerarile oculte de la nivelul tractului gastro-intestinal: sangerarile sunt cu atat mai frecvente cu cat doza este mai mare. Cele mai grave reactii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinala si perforatia intestinala. Acestea pot fi letale, in special la varstnici (vezi pct. 4.4).

Tulburari hepatobiliare

rare: hepatita, cresteri ale valorilor transaminazelor, cresteri ale bilirubinemiei, determinate de tulburari hepatice.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

mai putin frecvente: eruptie cutanata, prurit;

cu frecventa necunoscuta: reactie de fotosensibilitate, alopecie, urticarie, edem angioneurotic si eruptii cutanate buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliza toxica epidermica, pustuloza exantematoasa generalizata acuta.

Tulburari renale si ale cailor urinare

cu frecventa necunoscuta: insuficienta renala acuta, nefrita tubulointerstitiala, sindrom nefritic, rezultate anormale la testele functiei renale.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

mai putin frecvente: edem;

cu frecventa necunoscuta: fatigabilitate.

Investigatii diagnostice

rare: crestere in greutate.

Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea anumitor AINS (in special in doze mari si in tratamentul pe termen lung) se poate asocia cu un risc crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de pana la 2,5 g ketoprofen. In cele mai multe cazuri simptomele observate au fost benigne si limitate la letargie, somnolenta, greata, varsaturi si durere epigastrica.

Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu ketoprofen. In cazul suspectarii unui supradozaj masiv, se recomanda lavaj gastric si tratament simptomatic si de sustinere pentru a compensa deshidratarea, monitorizarea excretiei urinare si corectarea acidozei daca aceasta este prezenta.

Daca este prezenta insuficienta renala pentru a indeparta medicamentul din circulatie se poate folosi hemodializa. Trebuie asigurata o diureza adecvata.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene, codul ATC: M01AE03.

Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian. Este un derivat de acid arilcarboxilic, apartinand grupului acidului propionic. Are urmatoarele proprietati:

• actiune analgetica periferica si centrala
• actiune antipiretica
• actiune antiinflamatorie
• actiune inhibitorie de scurta durata a agregarii plachetare.
• Toate aceste efecte sunt mediate de sinteza prostaglandinelor.

Mecanismul de actiune

S-a demonstrat ca administrarea ketoprofenului a inhibat sinteza prostaglandinelor si leukotrienelor prin inhibitia ciclooxigenazei (cel putin doua izo-enzime, ciclooxygenaza-1 si ciclooxygenaza-2 care catalizeaza sinteza prostaglandinelor in metabolismul acidului arahidonic.

Ketoprofenul stabilizeaza membranele lizozomale in vitro si in vivo, inhiba sinteza leukotrienelor la concentratii mari si are o activitate antibradikininica.

Mecanismul de actiune antipiretica a ketoprofenului nu se cunoaste, dar probabil inhiba sinteza prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central (cel mai probabil la nivelul hipotalamusului).

La anumite femei, ketoprofenul reduce simptomele principale de dismenoree, probabil datorita inhibarii sintezei si/sau eficacitatii prostaglandinei.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Ketoprofenul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. Dupa o doza orala de 100 mg ketoprofen, concentratia plasmatica de varf (10,4 micrograme/ml) este atinsa in 1 ora si 22 minute, iar dupa administrarea orala a comprimatelor cu eliberare prelungita (150 mg de doua ori pe zi) in 4-6 ore. Concentratia plasmatica de varf scade dupa 12 ore. Disponibilitatea ketoprofenului dupa administrarea orala a unei doze de 50 mg este de 90 % si creste liniar cu doza. Comparativ cu capsulele standard, biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungita este de 93%. Ketoprofenul este o mixtura racemica, dar farmacocinetica celor doi enantiomeri este similara.

Distributie

Ketoprofenul se leaga in proportie de 99% de proteinele plasmatice, in special de albumine. Volumul de distributie in tesuturi este de 0,1-0,2 l/kg. Ketoprofenul patrunde in lichidul sinovial. La trei ore dupa administrarea a 100 mg ketoprofen, concentratia sa plasmatica este de aproximativ 3 micrograme/ml iar concentratia in lichidul sinovial este de 1,5 micrograme/ml. Dupa noua ore, concentratia sa plasmatica este de 0,3 micrograme/ml iar concentratia in lichidul sinovial este de 0,8 micrograme/ml. Aceasta inseamna ca, ketoprofenul patrunde lent in lichidul sinovial si este eliminat lent, in timp ce concentratia plasmatica scade mai rapid. Concentratii stabile ale ketoprofenului sunt atinse dupa 24 ore de la inceperea tratamentului.

Concentratia comprimatelor cu eliberare prelungita ce contin ketoprofen este stabila chiar dupa prima doza. La varstnici, concentratia plasmatica stabila atinsa in 8,7 ore este de 6,3 μg/ml.

Nu exista diferente semnificative in parametrii farmacocinetici intre pacientii varstnici si tineri care folosesc ketoprofen comprimate cu eliberare prelungita.

Absorbtia ketoprofenului este incetinita si concentratia plasmatica este usor redusa daca ketoprofenul este administrat cu alimente, dar biodisponibilitatea este aceeasi.

Dupa administrarea orala de ketoprofen (50 mg de patru ori pe zi) impreuna cu alimente, concentratia plasmatica de varf de 3,9 micrograme/ml a fost obtinuta in 1,5 ore, comparativ cu 2 micrograme/ml la doua ore dupa ce ketoprofenul a fost administrat dupa masa.

Ketoprofenul nu se acumuleaza in tesuturi.

Metabolizare si eliminare

Ketoprofenul este metabolizat intens in ficat de catre enzimele microzomale hepatice.

El este legat de acidul glucuronic si eliminat din organism in aceasta forma. In urma administrarii orale concentratia sa plasmatica este de 1,16 ml/min/kg. Datorita metabolismului rapid, timpul de injumatatire este doar de doua ore. Pana la 80% din ketoprofen este excretat prin urina, in cea mai mare parte (peste 90%) sub forma de ketoprofen glucuronid; aproximativ 10% este excretat prin fecale.

Insuficienta hepatica:

La pacientii cu insuficienta hepatica, probabil datorita hipoalbuminemiei (nu se leaga biologic activ de ketoprofen), concentratia de ketoprofen este aproximativ dubla si necesita administrarea celei mai mici doze eficiente de ketoprofen.

La pacientii cu insuficienta renala clearance-ul ketoprofenului este redus. La pacientii cu insuficienta severa este necesara reducerea dozei.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta

DL50 a ketoprofenului la soareci dupa administrarea orala este de 360 mg/kg corp, la sobolani 160 mg/kg corp si la porcii de Guineea 1300 mg/kg corp. DL50 a ketoprofenului este de cateva ori mai mare decat a indometacinului.

Toxicitatea dupa doze repetate

Au fost administrate oral la sobolani doze de 2, 6 si respectiv 18 mg ketoprofen per kg corp, timp de 4 saptamani. Din ziua a 6-a si pana in a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg corp au murit; la unii sobolani au aparut ulceratii gastrice. La caini au fost raportate doar ulceratii gastrice asociate cu aceasta doza si nici unul dintre animale nu a murit. Dintre animalele care au primit 6 mg indometacin/kg corp, 50% au murit; toate animalele care au primit 18 mg/kg corp au murit, de asemeni.

Intr-un studiu de 6 luni efectuat pe sobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp. Dupa 8 saptamani, 53% dintre sobolanii masculi tratati cu 6 mg/kg au fost sacrificati, si 67% dintre masculi si 20% dintre sobolanii femela tratati cu 9 mg/kg au murit de asemeni. La animalele tratate cu 9 mg/kg corp concentratiile plasmatice ale proteinelor totale au scazut iar greutatea splinei si ficatului au crescut. Nu au fost raportate modificari patologice importante la grupul de animale care au supravietuit.

Carcinogenicitate, mutagenicitate, influenta asupra reproducerii

Toxicitatea orala cronica studiata la soareci care au primit ketoprofen pana la 32 mg/kg corp/zi nu a indicat efecte carcinogenice ale ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potential mutagenic la testul Ames. Ketoprofenul administrat la sobolanii masculi in doze pana la 9 mg/kg corp/zi, nu a afectat fertilitatea. La sobolanii femela administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp/zi a determinat scaderea numarului situsurilor de implantare. La sobolanii masculi si caini a fost inhibata spermatogeneza. Scaderea greutatii testiculelor a fost observata la caini si maimute care au primit doze crescute de ketoprofen.

Teratogenitate

Nu au fost demonstrate efecte teratogenice sau embriotoxice, la soareci ce au primit ketoprofen in doze pana la 12 mg/kg corp/zi si la sobolani, la doze pana la 9 mg/kg corp/zi.

In studiile pe iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitatea, dar nu au avut efect teratogenic.