Kivexa 600/300mg, 30 comprimate, GSK

Indicatii
Kivexa este indicata in terapia antiretrovirala combinata pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei umane (HIV) la adulti, adolescenti si copii cu greutatea de cel putin 25 kg (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Inaintea inceperii tratamentului cu abacavir, trebuie realizata o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toti pacientii infectati cu HIV, indiferent de originea rasiala (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat in cazul pacientilor cunoscuti ca purtatori ai alelei HLA- B*5701.

Dozaj
Terapia trebuie recomandata de catre un medic cu experienta in tratamentul infectiei cu HIV. Doze

Adulti, adolescenti si copii cu greutatea de cel putin 25 kg

Doza de Kivexa recomandata este de un comprimat o data pe zi.

Copii cu greutatea mai mica de 25 kg

Kivexa nu trebuie administrata la copiii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un comprimat ce contine o doza fixa, care nu poate fi scazuta.

Kivexa se prezinta sub forma de comprimate cu doza fixa si nu trebuie prescris la pacienti la care sunt necesare ajustari ale dozelor. Sunt disponibile preparate individuale de abacavir sau lamivudina, destinate cazurilor in care este indicata intreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substantele active. In aceste cazuri, medicul trebuie sa citeasca informatiile specifice fiecarui medicament in parte.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Pana in prezent, nu sunt disponibile date de farmacocinetica la pacienti cu varsta peste 65 ani. Se recomanda precautie la aceasta grupa de varsta, din cauza modificarilor asociate varstei, cum ar fi scaderea functiei renale si modificari ale parametrilor hematologici.

Insuficienta renala

Nu se recomanda utilizarea Kivexa la pacientii cu clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min (vezi pct. 5.2). Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Cu toate acestea, expunerea la lamivudina este semnificativ mai crescuta la pacientii cu clearance-ul creatininei mai putin de 50 ml/min (vezi punctul 4.4).

Insuficienta hepatica

Abacavir este metabolizat in principal la nivel hepatic. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, prin urmare utilizarea Kivexa nu este recomandata decat daca este considerata necesara. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6) este necesara monitorizarea atenta, inclusiv monitorizarea valorilor concentratiei plasmatice ale abacavirului, daca este posibil (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii

Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea Kivexa la copiii cu greutate sub 25 kg .

Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, insa nu se pot face recomandari cu privire la doze.

Mod de administrare

Administrare orala.

Kivexa poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Vezi pct.4.4 si 4.8.

Atentionari
La acest punct sunt incluse precautiile si atentionarile speciale legate de utilizarea abacavirului si a lamivudinei. Nu exista precautii si atentionari suplimentare legate de utilizarea Kivexa.

Reactii de hipersensibilitate (vezi si pct. 4.8)

Abacavir este asociat cu un risc de reactii de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct 4.8) caracterizate prin manifestari ca febra si/sau eruptii cutanate cu alte simptome indicand implicarea mai multor organe. Au fost observate RHS la abacavir, unele dintre acestea punand viata in pericol, si in cazuri rare fiind letale, daca nu au fost controlate corespunzator.

Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacientii purtatori ai alelei HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecventa scazuta si la pacientii care nu sunt purtatori ai acestei alele.

Ca urmare, urmatoarele reguli trebuie respectate:

Trebuie verificat intotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 inaintea initierii terapiei

Tratamentul cu Kivexa nu trebuie niciodata initiat la pacientii cu alela HLA-B*5701 pozitiva, nici la pacientii cu alela HLA-B*5701 negativa care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Tratamentul cu Kivexa trebuie intrerupt imediat, chiar in absenta alelei HLA- B*5701, daca este suspectata o RHS. Intarzierea intreruperii tratamentului cu Kivexa dupa declansarea hipersensibilitatii poate determina o reactie care sa puna viata in pericol.

Dupa oprirea tratamentului cu Kivexa ca urmare a suspectarii unei RHS, tratamentul cu Kivexa sau cu orice alt medicament care contine abacavir (de exemplu Ziagen, Trizivir, Triumeq) nu mai trebuie reinitiat niciodata.

Reluarea administrarii de medicamente care contin abacavir, in urma unei RHS datorate abacavir, poate determina o revenire imediata a simptomelor, in decurs de cateva ore. De regula, revenirea este mult mai severa decat manifestarea initiala si poate include hipotensiune arteriala, care pune viata in pericol, si deces.

Pentru a evita reinceperea tratamentului cu abacavir, pacientii care s-au confruntat cu o RHS trebuie sfatuiti sa arunce comprimatele de Kivexa ramase.

Descrierea clinica a RHS la abacavir RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate in cadrul studiilor clinice si pe parcursul expunerii de dupa punerea pe piata. De regula, simptomele au aparut in primele sase saptamani (durata medie pana la debut este de 11 zile) de la inceperea tratamentului cu abacavir, desi aceste reactii pot aparea oricand in timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febra si/sau eruptie cutanata. Alte semne si simptome observate ca manifestari ale RHS la abacavir sunt prezentate in detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reactiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii si gastro- intestinale. Este important de stiut ca astfel de simptome pot determina diagnosticarea gresita a RHS ca boala respiratorie (pneumonie, bronsita, faringita), sau gastroenterita.

Simptomele legate de RHS sunt agravate de continuarea terapiei si pot pune in pericol viata. Aceste simptome dispar in mod obisnuit la intreruperea abacavirului.

Rareori, pacientii care au intrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decat simptomele

RHS s-au confruntat cu reactii care pun viata in pericol, in decurs de cateva ore de la re- initierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea rectiilor adverse selectate).

Reinceperea administrarii de abacavir la astfel de pacienti trebuie efectuata intr-un cadru in care se poate acorda asistenta medicala de urgenta.

Greutate corporala si parametri metabolici

In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale, a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Pancreatita

S-a raportat aparitia pancreatitei, dar o legatura cauzala cu lamivudina si abacavirul este incerta.

Risc de esec terapeutic din punct de vedere virusologic

Tripla terapie cu analogi nucleozidici: s-au raportat rate mari de esec terapeutic din punct de vedere virusologic si aparitia rezistentei precoce cand abacavirul si lamivudina au fost asociate cu tenofovir disoproxil fumarat, cu administrare o data pe zi.

Riscul de esec virusologic cu Kivexa poate fi mai mare decat cu alte optiuni terapeutice (vezi pct. 5.1).

Afectiuni hepatice

Nu s-a stabilit profilul de siguranta si eficacitate al administrarii Kivexa la pacientii cu afectiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Kivexa nu este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

In timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacientii cu disfunctie hepatica preexistenta, inclusiv hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta de aparitie a tulburarilor functiei hepatice si trebuie monitorizati conform ghidurilor de practica medicala curente. Daca la acesti pacienti exista dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie avuta in vedere intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.

Pacienti cu infectie concomitenta cu virus hepatitic B si C

Pacientii cu hepatita cronica B sau C, tratati cu terapie antiretrovirala combinata, prezinta un risc crescut de reactii adverse hepatice severe si potential letale. In cazul folosirii concomitente a terapiei antivirale pentru hepatita B sau C, va rugam sa cititi si informatiile despre aceste medicamente.

Daca lamivudina este utilizata concomitent pentru tratamentul infectiei cu HIV si cu virus hepatitic B (VHB), informatii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei in tratamentul infectiei cu virusul hepatitic B pot fi gasite in Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care contin lamivudina si sunt indicate pentru tratamentul infectiei cu VHB.

Daca administrarea Kivexa este intrerupta la pacientii cu infectie concomitenta cu VHB, se recomanda monitorizarea periodica atat a testelor functionale hepatice, cat si a markerilor de replicare a VHB, deoarece intreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acuta a hepatitei (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care contin lamivudina si sunt indicate pentru tratamentul infectiei cu VHB).

Disfunctie mitocondriala in urma expunerii in utero

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta functia mitocondriala in grade variabile, afectarea fiind cea mai pronuntata in cazul stavudinei, didanozinei si zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfunctie mitocondriala la copiii HIV seronegativi expusi la analogi nucleozidici in utero si/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care contin zidovudina. Principalele reactii adverse observate sunt tulburarile hematologice (anemie, neutropenie) si tulburarile metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburari neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Pana in prezent, nu se stie daca aceste tulburari neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatari trebuie luate in considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezinta constatari clinice severe de etiologie necunoscuta, in special constatari neurologice. Aceste constatari nu afecteaza recomandarile curente la nivel national privind utilizarea tratamentului antiretroviral de catre gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infectiei cu HIV.

Sindromul de reactivare imuna

La pacientii infectati cu HIV, cu deficienta imuna severa la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (combination antiretroviral therapy - CART) poate apare o reactie inflamatorie la germenii patogeni asimptomatici sau oportunisti reziduali, care poate provoca afectare clinica grava sau agravarea simptomelor. De regula, aceste reactii se pot observa in primele saptamani sau luni de la initierea CART. Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infectii localizate si/sau generalizate cu mycobacterii si pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumita adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate si, daca este necesar, trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) au fost de asemenea raportate in cadrul sindromului de reactivare imuna; cu toate acestea, timpul raportat pana la debut este variabil si aceste evenimente pot apare la cateva luni de la initierea tratamentului.

Osteonecroza

Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la TARC. Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Infectii oportuniste

Pacientii trebuie informati ca tratamentul cu Kivexa sau alte terapii antiretrovirale nu vindeca infectia cu HIV si pot dezvolta in continuare infectii oportuniste si alte complicatii alte infectiei cu HIV. De aceea, pacientii trebuie sa ramana in continuare sub supravegherea stricta a medicilor cu experienta in tratarea acestor afectiuni asociate infectiei cu HIV.

Infarct miocardic

Studiile observationale au evidentiat o relatie intre infarctul miocardic si utilizarea abacavirului. Subiectii studiului au fost in principal pacienti tratati anterior cu antiretrovirale. Datele obtinute in urma studiilor clinice au evidentiat un numar limitat de cazuri de infarct miocardic, neputandu-se astfel exclude o usoara crestere a riscului. In ansamblu, datele obtinute din studii observationale si studii clinice randomizate prezinta unele neconcordante, neputand confirma sau infirma o relatie cauzala intre tratamentul cu abacavir si riscul de infarct miocardic. Pana in prezent nu a fost stabilit un mecanism biologic care sa explice o potentiala crestere a riscului. In momentul prescrierii Kivexa se vor lua masuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificati (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala, dislipidemie).

Administrarea la subiecti cu insuficienta renala moderata

Pacientii cu clearance-ul creatininei intre 30 si 49 ml/min carora li se administreaza Kivexa pot prezenta o expunere la lamivudina (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare comparativ cu pacientii cu clearance-ul creatininei ≥50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranta din studii randomizate, controlate, de comparare a Kivexa cu componentele individuale la pacientii cu clearance-ul creatininei intre 30 si 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudina. In studiile initiale pentru acordarea autorizatiei de punere pe piata, in cazul administrarii de lamivudina in asociere cu zidovudina, expunerile mai mari la lamivudina au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologica (neutropenie si anemie), desi intreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportata la mai putin de 1% dintre subiecti. Este posibil sa apara si alte evenimente adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburari gastro-intestinale si hepatice).

Pacientii cu valori persistente ale clearance-ului la creatinina intre 30 si 49 ml/min tratati cu Kivexa trebuie sa fie monitorizati pentru aparitia evenimentelor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, in special pentru toxicitatea hematologica. In cazul aparitiei sau agravarii neutropeniei sau anemiei, este indicata ajustarea dozei de lamivudina, conform informatiilor de prescriere pentru lamivudina, ceea ce nu se poate realiza cu Kivexa.

Tratamentul cu Kivexa trebuie intrerupt si trebuie utilizate componentele individuale pentru

• asigurarea schemei terapeutice.
• Interactiuni medicamentoase

Kivexa nu trebuie administrat in asociere cu alte medicamente care contin lamivudina sau medicamente care contin emtricitabina.

Combinatia lamivudina cu cladribina nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Kivexa contine un colorant azoic, galben amurg, care poate determina reactii alergice.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic “nu contine sodiu”.

Interactiuni
Kivexa contine abacavir si lamivudina si, de aceea, orice interactiune identificata individual pentru aceste substante este importanta pentru Kivexa. In studii clinice s-a demonstrat ca nu exista interactiuni semnificative clinic intre abacavir si lamivudina.

Abacavirul este metabolizat de enzimele UDP-glucuroniltransferaza (UGT) si alcooldehidrogenaza; administrarea concomitenta de inductori sau inhibitori enzimatici ai UGT sau cu compusi eliminati prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimina renal. Secretia renala activa a lamivudinei in urina este mediata prin intermediul transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitenta a lamivudinei cu inhibitori ai TCO sau medicamente nefrotoxice poate creste expunerea la lamivudina.

Abacavirul si lamivudina nu sunt metabolizate semnificativ de catre enzimele citocromului P450 (cum ar fi CYP 3A4, CYP 2C9 sau CYP 2D6) si nici nu produc inducerea acestui sistem enzimatic. Lamivudina si zidovudina nu inhiba izoenzimele citocromului P450.

Abacavir prezinta un potential limitat de inhibare a metabolismului mediat de catre izoenzima CYP3A4 si s-a demonstrat in vitro ca nu inhiba izoenzimele CYP2C9 sau CYP2D6. Studiile in vitro au aratat ca abacavirul are potentialul de a inhiba citocromul P450 1A1 (izoenzima CYP1A1). Prin urmare, riscul de interactiuni cu inhibitori de proteaza antiretrovirali, analogi nonnucleozidici si alte medicamente metabolizate de catre enzimele citocromului P450 este scazut.

Kivexa nu trebuie administrat in asociere cu alte medicamente care contin lamivudina (vezi pct. 4.4).

Lista interactiunilor prezentata mai jos nu este exhaustiva, dar este reprezentativa pentru clasele de medicamente studiate.

Abrevieri: ↑ =Crestere; ↓=Scadere; ↔= nicio modificare semnificativa; ASC=aria de sub curba concentratiei plasmatice fata de timp; Cmax=concentratia maxima observata; CL/F=clearance-ul oral aparent

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Ca regula generala, cand se decide sa se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infectiei cu HIV la gravide si, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticala a virusului HIV la nou-nascut, trebuie sa se tina cont de datele obtinute din studiile la animale si de experienta clinica la gravide.

Studiile cu abacavir efectuate la animale au aratat efecte toxice asupra dezvoltarii embrionului si fetusului la sobolan, dar nu si la iepure. Studiile cu lamivudina efectuate la animale au aratat o crestere a numarului de decese embrionare precoce la iepure, dar nu si la sobolan (vezi pct. 5.3). Substantele active din Kivexa pot inhiba replicarea celulara a ADN-ului, iar abacavirul s-a dovedit a fi carcinogen pe modele animale (vezi pct. 5.3). Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta. La om, s-a demonstrat ca are loc transferul placentar al abacavirului si lamivudinei.

Rezultatele obtinute la femeile gravide tratate cu abacavir, cu mai mult de 800 de expuneri ale femeilor gravide in primul trimestru de sarcina si mai mult de 1000 de expuneri in al doilea si al treilea trimestru de sarcina, nu au indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal. Rezultatele obtinute la femeile gravide tratate cu lamivudina, cu mai mult de 1000 de expuneri ale femeilor gravide in primul trimestru de sarcina si mai mult de 1000 de expuneri in al doilea si al treilea trimestru de sarcina, nu au indicat un efect malformativ sau un efect feto/neonatal. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Kivexa in sarcina, cu toate acestea, pe baza datelor, riscul malformativ la om este improbabil.

Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic care sunt tratate cu medicamente care contin lamivudina precum Kivexa, si care raman gravide ulterior, trebuie avuta in vedere posibilitatea recurentei hepatitei la intreruperea tratamentului cu lamivudina.

Disfunctia mitocondriala

S-a demonstrat in vitro si in vivo, ca analogii nucleozidici si nucleotidici provoaca un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfunctie mitocondriala la feti/nou-nascuti cu HIV-negativ, expusi in utero si/sau in perioada postnatala la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alaptarea

Abacavirul si produsii sai de metabolism sunt excretati in laptele femelelor de sobolan. Abacavirul este de asemenea excretat in laptele matern.

Pe baza observatiilor la peste 200 perechi mama/copil tratati pentru infectia cu HIV a fost demonstrat ca concentratiile serice de lamivudina la sugarii alaptati de mame tratate pentru infectia cu HIV sunt foarte mici (mai putin de 4% din concentratia serica materna) si scad progresiv pana la niveluri nedetectabile cand copii alaptati ajung la varsta de 24 saptamani. Nu sunt disponibile date privind siguranta administrarii abacavirului si lamivudinei la copii cu varsta mai mica de trei luni.

Se recomanda ca femeile care sunt in evidenta cu HIV sa nu isi alapteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Studiile la animale au evidentiat ca nici abacavirul, nici lamivudina nu afecteaza fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinica a pacientului si profilul de siguranta pentru Kivexa trebuie avute in vedere cand se evalueaza capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate dupa administrarea Kivexa au fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut pentru abacavir si lamivudina, administrate ca medicamente separate.

Pentru multe dintre aceste reactii adverse nu este sigur daca au sau nu legatura cu substanta activa, cu varietatea de medicamente folosite in tratamentul infectiei cu HIV sau daca reprezinta rezultatul evolutiei unei boli subiacente.

Multe dintre reactiile adverse enumerate in tabelul de mai jos apar frecvent (greata, varsaturi, diaree, febra, letargie, eruptii cutanate) la pacienti cu hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacientii care prezinta oricare dintre aceste simptome trebuie evaluati cu atentie pentru identificarea unei eventuale reactii de hipersensibilitate (vezi pct.4.4). S-au raportat cazuri foarte rare de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliza epidermica toxica in situatii in care nu s-a putut exclude hipersensibilitatea la abacavir.

In astfel de cazuri, trebuie intrerupta definitiv administrarea medicamentelor care contin abacavir.

Lista reactiilor adverse in format tabelar

Reactiile adverse considerate cel putin posibil legate de folosirea abacavirului sau lamivudinei sunt enumerate pe aparate, sisteme, organe si in functie de frecventa absoluta. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (> 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (> 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii de hipersensibilitate la abacavir

Semnele si simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie in urma studiilor clinice, fie in timpul monitorizarii dupa punerea pe piata. Cele raportate la cel putin 10% dintre pacientii cu reactie de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere ingrosate.

Aproximativ toti pacientii care dezvolta reactii de hipersensibilitate vor prezenta febra si/ sau eruptii cutanate (de regula, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, desi au fost observate si reactii de hipersensibilitate fara eruptii cutanate sau febra. Alte simptome cheie includ simptome gastrointestinale, respiratorii sau constitutionale cum ar fi letargia si starea generala de rau.

Cutanat Eruptii cutanate (de regula, de tip maculopapular sau urticarian) Tract gastrointestinal Greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale, ulceratii bucale Tract respirator Dispnee, tuse, durere in gat, sindrom de detresa respiratorie la adult , insuficienta respiratorie Diverse Febra, letargie, stare generala de rau, edem, limfadenopatie, hipotensiune arteriala, conjunctivita, anafilaxie Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie Hematologice Limfopenie Ficat/pancreas Cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice, hepatita, insuficienta hepatica Musculo - scheletice Mialgie, rar mioliza, artralgie, concentratie crescuta a creatinfosfokinazei Urologice Cresterea valorilor creatininei, insuficienta renala

Simptomele asociate acestor RHS se agraveaza in cazul continuarii terapiei si pot pune viata in pericol, putand fi chiar letale.

Reluarea terapiei cu abacavir dupa o RHS determinata de abacavir, determina o revenire a simptomelor in termen de cateva ore. De regula, aceasta revenire a RHS este mai severa decat manifestarea initiala si poate include hipotensiune arteriala care pune viata in pericol si deces. Reactii similare s-au produs in mod frecvent dupa reinceperea administrarii de abacavir la pacientii care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) inainte de intreruperea abacavir, si in cazuri foarte rare au fost, de asemenea intalnite la pacientii care au reinceput terapia fara simptome anterioare de RHS (adica, pacienti considerati anterior avand toleranta la abacavir).

Parametri metabolici

In timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc cresteri ale greutatii corporale, a concentratiilor lipidelor plasmatice si a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivarii imune

La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imuna severa la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate, poate aparea o reactie inflamatorie la infectiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) au fost de asemenea raportate in cadrul sindromului de reactivare imuna; cu toate acestea, timpul raportat pana la debut este variabil si poate sa apara la cateva luni de la initierea tratamentului

(vezi pct. 4.4).

Osteonecroza

Au fost raportate cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti, boala HIV avansata sau dupa expunere indelungata la TARC. Frecventa acestora este necunoscuta (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Datele referitoare la siguranta care sustin administrarea in doza unica zilnica la copii si adolescenti provin din studiul clinic ARROW (COL105677), in care 669 subiecti copii infectati cu HIV-1 (avand varste cuprinse intre 12 luni si ≤ 17 ani) au primit abacavir si lamivudina fie o data pe zi, fie de doua ori pe zi (vezi pct. 5.1). In cadrul acestei populatii, la 104 pacienti copii infectati cu HIV-1, avand greutatea de cel putin 25 kg, s-a administrat abacavir si lamivudina (sub forma de Kivexa) o data pe zi. Nu au fost identificate probleme de siguranta suplimentare la subiectii copii si adolescenti la care s-a administrat doza o data pe zi sau de ori pe zi, comparativ cu adultii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V

Supradozaj
Nu s-au identificat semne sau simptome specifice in caz de supradozaj dupa doza unica de abacavir sau de lamivudina, cu exceptia celor enumerate ca reactii adverse.

Daca apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru evidentierea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) si trebuie instituit tratamentul de sustinere standard conform necesitatilor. Deoarece lamivudina este dializabila, hemodializa continua poate fi folosita in tratamentul supradozajului, insa acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaste daca abacavirul poate fi indepartat prin dializa peritoneala sau prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica

Antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infectiei cu HIV, combinatii, codul ATC: J05AR02

Mecanism de actiune

Abacavirul si lamivudina sunt analogi nucleozidici inhibitori de revers transcriptaza (INRT) si sunt inhibitori selectivi potenti ai replicarii HIV-1 si ai HIV-2 (LAV2 si EHO). Atat abacavirul, cat si lamivudina, sunt metabolizati secvential de catre kinazele intracelulare in

5’-trifosfatii (TP) corespondenti, care reprezinta formele active. Lamivudina – TP si carbovirul – TP (forma de trifosfat activ a abacavirului) reprezinta substraturi si inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, actiunea lor principala

antivirala este realizata prin incorporarea formei monofosfat in lantul de ADN viral, ducand la oprirea formarii lantului. Trifosfatii de abacavir si lamivudina au afinitate semnificativ mai mica pentru ADN polimerazele celulelor gazda.

Pentru medicamentele care contin lamivudina sau alte antiretrovirale, nu au fost evidentiate efecte antagoniste in vitro (substante active testate: didanozina, nevirapina si zidovudina). Activitatea antivirala a abacavirului in culturile celulare nu a avut actiune antagonista atunci cand a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptaza (INRT) didanozina, emtricitabina, stavudina, tenofovir sau zidovudina, non-inhibitorul nucleozidic de revers transcriptaza (NINRT) nevirapina sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.

Activitatea antivirala in vitro

S-a demonstat ca atat abacavirul cat si lamivudina inhiba replicarea tulpinilor de HIV obtinute in laborator sau izolate clinic intr-un numar de celule tip incluzand liniile celulare T transformate, monocite/macrofage derivate din linii si culturi primare de lifocite activate din sangele periferic si monocite/macrofage. Concentratia de medicament necesara pentru a impiedica replicarea virala cu 50% (CE50) sau concentratie inhibitorie 50% (CI50) a variat in functie de tipul de virus si de tipul celulei gazda.

Pentru abacavir, CE50 medie contra tulpinilor de laborator de HIV-1IIIB si HIV-1HXB2 a variat de la 1,4 la 5,8 µM.. Valoarea mediana sau valorile medii ale CE50 pentru lamivudina impotriva tulpinilor de laborator de HIV-1 a variat de la 0,07 la 2,3 µM. Valoarea medie a CE50 impotriva tulpinilor de laborator de HIV-2 (LAV2 si EHO) a variat de la 1,57 la 7,5 µM pentru abacavir si de la 0,16 la 0,51 µM pentru lamivudina.

Valorile CE50 de abacavir impotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la 1,179 µM, impotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 µM, si impotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la 0,49 µM. Pentru lamivudina, valorile CE50 impotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la 0,170 µM, impotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 µM si impotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la 0,120 µM in celulele mononucleate din sangele periferic.

Probele initiale de HIV-1, provenite de la subiecti netratati anterior cu niciun substituent de aminoacid asociat cu rezistenta, au fost evaluate folosind fie cicluri multiple de testare Virco Antivirogram™ (n = 92 de la COL40263), fie un singur ciclu de testare Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 de la ESS30009). Acestea au determinat valori mediane ale CE50 de 0,912 µM (interval: 0,493–5,017 µM) si de 1,26 µM (interval: 0,72–1,91 µM), pentru abacavir si valori mediane ale CE50 de 0,429 µM (interval: 0,200–2,007 µM ) si de 2,38 µM (1,37–3,68 µM) pentru lamivudina.

Analiza susceptibilitatii fenotipice a izolatelor clinice provenite de la pacienti netratati anterior cu antiretrovirale, cu subtipuri non-B din grupul M de HIV-1 in cadrul a trei studii a raportat ca toate virusurile au fost complet susceptibile atat la abacavir cat si la lamivudina; un studiu pe 104 izolate, care a inclus subtipurile A si A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) si formele circulante recombinate (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) si un complex recombinant de inter-subtip cpx (n = 1), un al doilea studiu pe 18 izolate, incluzand subtipul G (n = 14) si CRF_AG (n = 4) din Nigeria, si un al treilea studiu pe sase izolate (n = CRF_AG, n = 1 A si n = 1 nedeterminat) de la Abidjan (Coasta de Fildes).

Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; si Subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37 pacienti netratati, din Africa si Asia, au fost susceptibile la abacavir (CI50 modificari < 2,5 ori), si lamivudina (CI50 modificari < 3,0 ori), cu exceptia a doua izolate CRF02_AG cu modificari de 2,9 si 3,4 ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienti netratati anterior cu antivirale testate pentru activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile.

Combinatia de abacavir si lamivudina a prezentat activitate antivirala pe culturi celulare impotriva izolatelor din non-subtipul B si HIV-2, cu activitate antivirala echivalenta prezentata pentru izolatele din subtipul B.

Rezistenta

Rezistenta in vivo

Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro din tulpina de tip salbatic HIV-1 (HXB2) si sunt asociate cu modificari genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V, K65R, L74V si Y115). Mai intai a aparut selectia mutatiei M184V si a determinat cresterea de doua ori a CI50. Incubarea virala continua la concentratii crescande de medicament a determinat selectia mutantei duble RT 65R/184V si 74V/184V sau mutantei triple RT 74V/115Y/184V. Doua mutatii au determinat modificari de 7 pana la 8 ori ale sensibilitatii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult de 8 ori a sensibilitatii au fost necesare combinatii de trei mutatii. Incubarea virala cu o rezistenta la zidovudina izolata clinic, RTMC, a avut de asemenea afinitate pentru mutatia 184V.

Rezistenta HIV-1 la lamivudina implica aparitia unei inlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai frecvent, din regiunea M184V, in apropiere de situsul activ al RT virale. Incubarea HIV-1 (HXB2) in prezenta concentratiilor crescatoare 3TC determina virusuri rezistente la concentratii mari de lamivudina (> 100 pana la > 500 ori) si o selectie rapida a mutatiei M184I RT sau mutatiei V. CI50 pentru tipul salbatic de HXB2 este 0,24 pana la 0,6 µM, in timp ce CI50 pentru HXB2 continand M184V este de > 100 pana la 500 µM.

Activitatea antivirala in conformitate cu rezistenta genotipica/fenotipica

Rezistenta in vivo (Pacienti care nu au urmat tratament anterior)

Variantele M184V sau M184I apar la pacienti infectati cu HIV-1 tratati cu regimuri antiretrovirale care contin lamivudina.

Izolatele de la majoritatea pacientilor care au prezentat esec virusologic cu un regim continand abacavir in studiile clinice pivot au demonstrat fie modificari nelegate de INRT fata de momentul initial (45%), fie numai selectia mutatiilor M184V sau a M184I (45%).

Frecventa globala de selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%), dar mai putin frecventa a fost selectia L74V (5%), K65R (1%) si a Y115F (1%) (vezi tabelul de mai jos). Includerea zidovudinei in regimul de tratament a demonstrat reducerea frecventei de selectare a L74V si a K65R in prezenta abacavir (cu zidovudina: 0/40, fara zidovudina: 15/192, 8%).

1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină
2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate
3. Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT)

MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar s-au selectat în cazul regimurilor conţinând abacavir şi analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).

Rezistenţa in vivo (Pacienţii care au urmat tratament anterior)

Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină şi conferă un grad foarte ridicat de rezistenţă la lamivudină. Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu este disponibil.

A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care ABC a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D67N. K65R a fost absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). Suplimentar, complexul inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.

Rezistenta fenotipica si rezistenta incrucisata

Rezistenta fenotipica la abacavir necesita prezenta mutatiei M184V cu cel putin o alta mutatie selectiva la abacavir sau mutatia M184V cu MAT multiple. Rezistenta fenotipica incrucisata cu alti INRT asociata doar cu mutatia M184V sau M184I este limitata. Zidovudina, didanozina, stavudina si tenofovirul isi mentin proprietatile lor antiretrovirale impotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenta M184V cu K65R determina rezistenta incrucisata intre abacavir, tenofovir, didanozina si lamivudina, iar M184V cu L74V determina rezistenta incrucisata intre abacavir, didanozina si lamivudina. Prezenta M184V cu Y115F determina rezistenta incrucisata intre abacavir si lamivudina. Algoritmii de interpretare a rezistentei genotipice la medicament disponibili in prezent si testele de detectie si monitorizare a susceptibilitatii existente pe piata au stabilit limitele clinice pentru activitatea redusa pentru abacavir si lamivudina considerate ca entitati medicamentoase distincte cu ajutorul carora se poate determina susceptibilitatea, susceptibilitatea partiala sau rezistenta fenotipica fie prin masurarea directa a susceptibilitatii, fie prin calcularea rezistentei fenotipice la genotipul viral HIV-1. Abacavirul si laivudina pot fi utilizate adecvat luand in considerare algoritmii de rezistenta recomandati in prezent.

Este putin probabila aparitia rezistentei incrucisate intre abacavir sau lamivudina si alte clase de antiretrovirale de exemplu IP sau INNRT.

Experienta clinica

Experienta clinica utilizand combinatia abacavir si lamivudina cu administrare o data pe zi se bazeaza in principal pe rezultatele obtinute din patru studii clinice care au inclus subiecti netratati anterior, CNA3002, EPZ104057 (studiul HEAT), ACTG5202, si CNA109586 (studiul ASSERT) si din doua studii clinice la subiecti tratati anterior, CAL30001 si ESS30008.

Pacienti netratati anterior

Folosirea combinatiei de abacavir si lamivudina, cu administrare o data pe zi, este sustinuta de rezultatele unui studiu controlat, dublu - orb, multicentric, cu durata de 48 saptamani (CNA30021) efectuat la 770 pacienti infectati cu HIV si netratati anterior. Acestia au fost in principal pacienti infectati cu HIV, asimptomatici (CDC stadiul A). Pacientii au fost randomizati sa utilizeze fie abacavir (ABC) 600 mg o data pe zi sau 300 mg de doua ori pe zi, in asociere cu lamivudina 300 mg o data pe zi si efavirenz 600 mg o data pe zi. Rezultatele sunt prezentate succint pe subgrupuri in tabelul de mai jos:

Criteriul final de evaluare a eficacitatii la saptamana 48 in studiul CNA30021 cu categoriile initiale ARN HIV-1 si CD4 (Populatie in intentie de tratament- TSPRV, subiecti netratati anterior cu antiretrovirale).