Indicatii
Silmilar altor antibiotice, inainte de prescrierea Klabax, se recomanda consultarea ghidurilor privind prevalenta rezistentei antibioticelor la nivel local precum si recomandarile din practica medicala privind prescrierea antibioticelor.
Klabax comprimate filmate sunt indicate la adulti si copii cu varsta de 12 ani si peste.
Klabax comprimate filmate sunt indicate in tratamentul urmatoarelor infectii bacteriene cauzate de germeni sensibili:
Infectii ale tractului respirator inferior, cum sunt bronsita si pneumonie. Infectii ale tractului respirator superior, cum sunt sinuzite, faringite.
Infectii cutanate si ale tesutului subcutanat (de exemplu foliculita, celulita, erizipel).
Eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori in asociere cu un alt antibiotic si cu un antisecretor, in caz de boala ulceroasa gastro–duodenala (dupa evidentierea endoscopica a leziunii si confirmarea infectiei).
Tratamentul curativ al infectiilor cu Mycobacterium avium la pacientii infectati cu HIV, cu o valoare a limfocitelor CD4 mai mica sau egala cu 100/mm³.
Claritromicina este adecvata pentru terapia initiala in infectiile respiratorii dobandite in comunitate si a fost dovedita activa in vitro impotriva agentilor patogeni respiratori obisnuiti si atipici cum sunt enumerati in sectiunea de microbiologie.
Dozaj
Adulti
Doza uzuala recomandata este de 250 mg claritromicina de doua ori pe zi. Ȋn cazul infectiilor severe, doza poate fi crescuta pana la 500 mg claritromicina de doua ori pe zi. Durata recomandata a tratamentului este de 6 pana la 14 zile.
Copii cu varsta peste 12 ani (adolescenti) Se recomanda aceleasi doze ca la adulti.
Copii cu varsta sub 12 ani
Nu este recomandata utilizarea Klabax comprimate filmate la copii mai mici de 12 ani. Studiile clinice au fost efectuate utilizand suspensie pediatrica de claritromicina la copii cu varste cuprinse intre 6 luni si 12 ani. Prin urmare, copiilor cu varsta sub 12 ani trebuie sa li se administreze claritromicina suspensie pediatrica (granule pentru suspensie orala).
Eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori la pacientii cu ulcer duodenal (adulti) Scheme terapeutice:
Tripla terapie (7 pana la 14 zile):
500 mg claritromicina de doua ori pe zi si 30 mg lansoprazol de doua ori pe zi trebuie administrate cu 1000 mg de amoxicilina de doua ori pe zi.
Tripla terapie (7 zile):
500 mg claritromicina de doua ori pe zi si 30 mg lansoprazol de doua ori pe zi trebuie administrate cu 400 mg de metronidazol de doua ori pe zi.
Tripla terapie (7 zile):
500 mg claritromicina de doua ori pe zi si 40 mg omeprazol pe zi trebuie administrate cu 1000 mg de amoxicilina de doua ori pe zi sau cu 400 mg metronidazol de doua ori pe zi.
Tripla terapie (10 zile):
500 mg claritromicina de doua ori pe zi trebuie administrata cu 1000 mg de amoxicilina de doua ori pe zi si cu 20 mg omeprazol pe zi.
Tripla terapie (14 zile):
Doza recomandata este de 500 mg claritromicina de trei ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie administrata cu 40 mg omeprazol pe cale orala o data pe zi. Studiul pivot a fost realizat cu omeprazol 40 mg o data pe zi, timp de 28 zile. Studiile de sustinere au fost efectuate cu omeprazol 40 mg o data pe zi timp de 14 zile.
Pentru mai multe informatii cu privire la doza de omeprazol vezi informatiile despre medicamentul omeprazol.
Prezenta Helicobacter pylori este asociata cu ulcer peptic. 90 pana la 100% dintre pacientii cu ulcer duodenal sunt infectati cu Helicobacter pylori. La acesti pacienti, eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori a determinat scaderea recurentei ulcerului duodenal si reducerea consecutiva a necesitatii menitinerii terapiei antisecretorii.
Tripla terapie in ulcerul duodenal
In cadrul unui studiu bine controlat, dublu-orb la pacienti cu ulcer duodenal infectati cu H. pylori s-a administrat tripla terapie cu claritromicina 500 mg de 2 ori pe zi, amoxicilina 1000 mg de 2 ori pe zi si omeprazol 20 mg pe zi, timp de 10 zile, sau dubla terapie cu claritromicina 500 mg de 3 ori pe zi si omeprazol 40 mg pe zi, timp de 14 zile. H. pylori a fost eradicat in proportie de 90% la pacientii care au primit tripla terapie, si in proportie de 60% la pacientii care au primit dubla terapie.
In cadrul unui studiu independent la pacienti infectati cu H. pylori s-a administrat tratament cu claritromicina 500 mg de 2 ori pe zi in asociere cu amoxicilina 1000 mg de 2 ori pe zi si omeprazol 20 mg pe zi (grupul A) sau omeprazol 20 mg de 2 ori pe zi (grupul B), timp de 7 zile. La pacientii care nu au primit anterior studiului tratament pentru infectia cu H. pylori, infectia a fost eradicata in proportie de 86% (95% II-69-95) la pacientii din grupul A si 75% (95% II=62-85) la pacientii din grupul B diferenta a fost nesemnificativa statistic.
In cadrul unui studiu deschis, la pacienti cu ulcer duodenal sau dispepsie ne-ulceroasa (DNU) infectati
cu H. pylori s-a administrat tratament de eradicare cu claritromicina 500 mg de 2 ori pe zi, lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi si amoxicilina 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 10 zile. Infectia cu H.pylori la acesti pacienti a fost eradicata in proportie de 91%.
Dubla terapie in ulcerul duodenal
In cadrul studiilor bine controlate, dublu-orb, la pacienti cu ulcer duodenal infectati cu H. pylori s-a administrat un tratament de eradicare cu claritromicina 500 mg de 3 ori pe zi si omeprazol 40 mg pe zi, timp de 14 zile, urmat de omeprazol 40 mg (studiul A) sau omeprazol 20 mg (studiile B, C si D) pe zi, timp de alte 14 zile. Pacientii din fiecare grup martor au primit doar omeprazol timp de 28 zile. In studiul A, infectia cu H. pylori a fost eradicata la peste 80% din pacientii care au primit claritromicina si omeprazol, si doar in proportie de 1% din pacientii care au primit doar omeprazol. In studiile B, C si D, rata de eradicare a fost de peste 70% (analiza evaluate clinic) la pacientii care au primit claritromicina si omeprazol, si mai putin de 1% la pacientii care au primit doar omeprazol. In cadrul fiecarui studiu, rata recurentei ulcerului la 6 luni a fost statistic mai mica la pacientii tratati cu claritromicina si omeprazol fata de pacientii tratati doar cu omeprazol.
Infectii micobacteriene:
La adulti, doza recomandata initial este de 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi.
Pacienti cu SIDA:
In cazul pacientilor cu SIDA, tratamentul infectiilor extinse cu doza maxima trebuie continuat atata timp cat se observa o ameliorare clinica si microbiologica. Claritromicina trebuie administrata in asociere cu alte medicamente antimicobacteriene.
Tratamentul infectiilor micobacteriene netuberculoase trebuie continuat la recomandarea medicului. La adulti, doza recomandata este de 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi.
La pacientii cu insuficienta hepatica la care sunt necesare doze de 1000 mg claritromicina pe zi, nu este recomandata utilizarea claritromicinei.
Varstnici
Ca si la adulti.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, se recomanda reducerea dozei la jumatate, de exemplu 250 mg o data pe zi sau 250 mg de doua ori pe zi in infectii mai severe. Tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile la acesti pacienti.
Contraindicatii
Claritromicina este contraindicata la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la claritromicina, la alte macrolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Administrarea concomitenta de claritromicina si alcaloizi din ergot (ergotamina sau dihidroergotamina) este contraindicata, deoarece acest lucru poate duce la toxicitate de tip ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea claritromicinei in asociere cu midazolam cu administrare orala este contraindicata (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de claritromicina cu urmatoarele medicamente este contraindicata: astemizol, cisaprida, pimozida si terfenadina deoarece acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT si la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire congenitala sau dobandita documentat a intervalului QT) sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Administrarea concomitenta cu ticagrelor sau cu ranolazina este contraindicata.
Claritromicina nu trebuie utilizata concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductaza (statine) care sunt metabolizati extensiv de CYP3A4 (lovastatina sau simvastatina) din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliza (vezi pct. 4.5).
Similar celorlalti inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii la care se administreaza colchicina (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii care sufera de insuficienta hepatica severa in combinatie cu insuficienta renala.
Atentionari
Medicul nu trebuie sa prescrie claritromicina la femeile gravide fara o atenta evaluare a beneficiilor in comparatie cu riscul, in special in primele trei luni de sarcina (vezi pct. 4.6).
Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2).
Claritromicina se excreta in principal prin ficat. Prin urmare, sunt necesare masuri de precautie in cazul administrarii acestui antibiotic la pacientii cu insuficienta hepatica.
Claritromicina trebuie de asemenea administrata cu precautie la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa.
Au fost raportate cazuri de insuficienta hepatica letala (vezi pct. 4.8). Unii pacienti pot avea boli hepatice pre-existente sau poate au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa tratamentul si sa se adreseze medicului lor daca apar semne si simptome de afectare hepatica, cum sunt anorexie, icter, urina inchisa la culoare, prurit sau distensie abdominala.
In timpul tratamentului cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv cu macrolide a fost raportata aparitia colitei pseudomembranoase care poate varia in ceea ce priveste gravitatea de la moderata pana la forme care pun in pericol viata. Diareea asociata cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportata la utilizarea a aproape a tuturor agentilor antibacterieni, inclusiv claritromicina si poate varia in severitate de la diaree usoara pana la colita fatala. Tratamentul cu agenti antibacterieni altereaza flora normala a colonului, care poate duce la cresterea exagerata a C. difficile. DACD trebuie luata in considerare la toti pacientii care prezinta diaree in urma utilizarii de antibiotice. Este necesar un istoric medical atent, deoarece DACD a fost raportata la mai mult de doua luni dupa administrarea agentilor antibacterieni. De aceea, la pacientii ce dezvolta diaree severa in timpul sau dupa tratament, este important de luat in considerare acest diagnostic. In cazul aparitiei colitei pseudomembranoase, tratamentul cu Klabax trebuie intrerupt. Trebuie efectuate testari microbiene si initiat tratamentul adecvat. Trebuie evitate medicamentele care inhiba peristaltismul.
Dupa punerea pe piata, au existat raportari de toxicitate la colchicina la utilizarea concomitenta de claritromicina si colchicina, mai ales la persoanele in varsta, iar unele dintre ele au aparut la pacientii cu insuficienta renala. Au fost raportate decese la astfel de pacienti (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de colchicina si claritromicina este contraindicata (vezi pct.4.3).
Se recomanda prudenta in administrarea concomitenta de claritromicina si triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam si midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Reactii cardiovasculare
A fost observata prelungirea repolarizarii cardiace si a intervalului QT care prezinta un risc de aparitie a aritmiei cardiace si a torsadei varfurilor in cazul tratamentului cu macrolide, inclusiv claritromicina (vezi pct 4.8). Prin urmare, deoarece urmatoarele situatii pot cauza un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada varfurilor), claritromicina trebuie utilizata cu prudenta la urmatorii pacienti;
Pacienti cu boala coronariana, insuficienta cardiaca severa, tulburari de conducere sau bradicardie relevanta clinic.
Pacienti cu tulburari electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct 4.3).
Pacienti la care s-au administrat concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de claritromicina cu astemizol, cisaprida, pimozida si terfendina este contraindicata (vezi pct 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizata la pacienti cu prelungire a intervalului QT dobandita, congenitala sau documentata sau cu antecedente de aritmie ventriculara (vezi pct. 4.3).
Studiile epidemiologice care investigheaza riscul aparitiei unor reactii adverse cardiovasculare asociate cu macrolidele au aratat rezultate variabile. Unele studii observationale au identificat un risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic si mortalitate cardiovasculara asociata cu macrolidele, inclusiv claritromicina. Luarea in considerare a acestor constatari trebuie pusa in balanta cu beneficiile tratamentului la prescrierea claritromicinei.
Pneumonie: Avand in vedere rezistenta Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important sa fie efectuata testarea sensibilitatii atunci cand se prescrie claritromicina pentru pneumonie dobandita in comunitate. In pneumonia dobandita in spital, claritromicina trebuie utilizata in asociere cu antibiotice suplimentare corespunzatoare.
Infectii cutanate si ale tesuturilor subcutanate, de severitate usoara pana la moderata: Aceste infectii sunt cel mai adesea cauzate de Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes, ambele putand fi rezistente la macrolide. Prin urmare, este important sa fie efectuata testarea sensibilitatii. In cazurile in care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu alergii), alte antibiotice, cum ar fi clindamicina, pot fi folosite ca medicament de prima alegere. In prezent, numai macrolidele sunt considerate ca pot fi utilizate in unele infectii cutanate si ale tesuturilor subcutanate, cum sunt cele cauzate de Corynebacterium minutissimum, acnee vulgara si erizipel si in situatiile in care tratamentul cu penicilina nu poate fi utilizat.
In caz de reactii de hipersensibilitate acute severe, cum sunt anafilaxie, reactii adverse cutanate severe (RACS) [de exemplu, pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA), sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si eruptii induse de medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)] tratamentul cu claritromicina trebuie intrerupt imediat si trebuie initiat urgent tratamentul corespunzator.
Claritromicina trebuie utilizata cu precautie atunci cand este administrata concomitent cu medicamente inductoare ale enzimei citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): Utilizarea concomitenta a claritromicinei cu lovastatina sau simvastatina este contraindicata (vezi pct. 4.3). Este necesara prudenta atunci cand se prescrie claritromicina cu alte statine. Rabdomioliza a fost raportata la pacientii tratati cu claritromicina si statine. Pacientii trebuie monitorizati privind semnele si simptomele de miopatie.
In situatiile in care utilizarea concomitenta de claritromicina cu statine nu poate fi evitata, se recomanda prescrierea celei mai mici doze disponibile (inregistrate) a statinei. Utilizarea unei statine care nu este dependenta de metabolizarea CYP3A (de exemplu fluvastatina) poate fi luata in considerare (vezi pct. 4.5).
Agentii hipoglicemici orali/insulina: Utilizarea concomitenta de claritromicina si medicamente hipoglicemiante orale (cum sunt sulfonilureice) si/sau insulina poate duce la hipoglicemie semnificativa. Este recomandata monitorizarea atenta a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: Exista un risc de hemoragii grave si de cresteri semnificative ale International Normalized Ratio (INR) si a timpului de protrombina atunci cand claritromicina este administrata concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR si timpul de protrombina trebuie monitorizate frecvent la pacientii care primesc concomitent claritromicina si anticoagulante orale.
Utilizarea pe termen lung, ca si in cazul altor antibiotice, poate duce la colonizarea cu un numar crescut de bacterii rezistente si fungi. Daca apar suprainfectii, trebuie instituita terapie adecvata.
O atentie deosebita trebuie acordata de asemenea posibilitatii de rezistenta incrucisata dintre claritromicina si alte macrolide, clindamicina si lincomicina.
Interactiuni
Utilizarea urmatoarelor medicamente este strict contraindicata datorita potentialului de efecte grave de interactiune medicamentoasa:
Cisaprida, pimozida, astemizol si terfenadina
Au fost raportate niveluri crescute de cisaprida la pacientii tratati cu claritromicina si cisaprida concomitent. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT si aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor. Efecte similare au fost observate la pacientii tratati cu claritromicina si pimozida concomitent (vezi pct. 4.3).
A fost raportat faptul ca macrolidele modifica metabolizarea terfenadinei rezultand concentratii plasmatice mari de terfenadina care se pot asocia ocazional cu aritmii cardiace cum ar fi prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.3). Intr-un studiu la 14 voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de claritromicina si terfenadina a dus la o crestere de 2-3 ori a nivelului seric al metabolitului acid de terfenadina si la prelungirea intervalului QT, care nu a dus la nici un efect detectabil clinic. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitenta de astemizol si alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoarte de dupa punerea pe piata au aratat ca utilizarea concomitenta a claritromicinei cu ergotamina sau dihidroergotamina a fost asociata cu intoxicatia acuta de tip ergot, caracterizata prin vasospasm, ischemia extremitatilor si a altor organe, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Utilizarea concomitenta a claritromicinei si a acestor medicamente este contraindicata (vezi pct.4.3).
Midazolam administrat pe cale orala
Cand midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicina comprimate (500 mg de doua ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori dupa administrare orala. Administrarea concomitenta de midazolam oral si claritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de HMG-CoA reductaza (statine)
Utilizarea concomitenta de claritromicina cu lovastatina sau simvastatina este contraindicata (vezi pct. 4.3), deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 si tratamentul concomitent cu claritromicina creste concentratia lor plasmatica, care creste riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliza. S-au primit rapoarte de rabdomioliza de la pacientii care au luat claritromicina concomitent cu aceste statine. Daca tratamentul cu claritromicina nu poate fi evitat, terapia cu lovastatina sau simvastatina trebuie intrerupta in timpul tratamentului.
Este necesara prudenta atunci cand se prescrie claritromicina cu statine.
In situatiile in care utilizarea concomitenta de claritromicina cu statine nu poate fi evitata, se recomanda sa se prescrie cea mai mica doza inregistrata a statinei. Poate fi luata in considerare utilizarea unei statine, care nu este dependenta de metabolismul CYP3A (de exemplu fluvastatin). Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de miopatie.
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamente care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, sunatoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate duce la niveluri sub- terapeutice de claritromicina ducand la scaderea eficacitatii.
In plus, ar putea fi necesara monitorizarea nivelurilor plasmatice ale inductorilor CYP3A, care ar putea fi crescute din cauza inhibarii CYP3A de catre claritromicina (vezi, de asemenea, informatiile relevante despre inhibitorul CYP3A4 administrat).
Administrarea concomitenta de rifabutina si claritromicina a dus la o crestere a concentratiei de rifabutina si la scaderea concentratiilor plasmatice de claritromicina, cu un risc crescut de uveita.
Urmatoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca afecteaza concentratiile circulante de claritromicina; poate fi necesara ajustarea dozelor de claritromicina sau luarea in considerare a tratamentelor alternative.
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina
Inductorii puternici ai sistemului de metabolizare a citocromului P450, cum sunt efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina pot accelera metabolismul claritromicinei reducand astfel concentratiile plasmatice de claritromicina, in timp ce cresc cele ale 14-OH-claritromicina, un metabolit care este, de asemenea, microbiologic activ. Avand in vedere ca activitatile microbiologice ale claritromicinei si ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru diferite bacterii, efectul terapeutic urmarit ar putea fi afectat in timpul administrarii concomitente de inductori de enzime si claritromicina.
Etravirina
Expunerea la claritromicina a fost scazuta de etravirina; cu toate acestea, concentratiile de metabolit activ 14-OH-claritromicina, au fost crescute. Deoarece 14-OH-claritromicina are o activitate redusa fata de complexul Mycobacterium avium (CMA), activitatea per ansamblu fata de acest agent patogen poate fi modificata, prin urmare trebuie luate in considerare tratamente alternative ale claritromicinei pentru tratamentul CMA.
Fluconazol
Administrarea concomitenta de 200 mg fluconazol pe zi si 500 mg claritromicina de doua ori pe zi la 21 de voluntari sanatosi a dus la cresteri a concentratiei minime la starea de echilibru a claritromicinei (Cmin) si a ariei de sub curba (ASC) de 33% si respectiv 18%. Concentratiile la starea de echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicina nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitenta de fluconazol. Nu este necesara ajustarea dozei de claritromicina.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetica a demonstrat ca administrarea concomitenta a 200 mg ritonavir la fiecare 8 ore si 500 mg claritromicina la fiecare 12 ore a dus la o inhibare marcata a metabolismului claritromicinei. Administrarea concomitenta a ritonavirului creste pentru claritromicina Cmax (concentratia plasmatica maxima) cu 31% si Cmin (concentratia plasmatica minima) cu 182% si ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) cu 77%. A fost remarcata o inhibare completa a formarii de 14-OH-claritromicina. Datorita indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la pacientii cu functie renala normala nu este necesara reducerea dozei. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, trebuie avute in vedere urmatoarele ajustari ale dozei:
la pacientii cu clearance-ul creatininei cuprins intre 30 si 60 ml/min, doza de claritromicina trebuie redusa cu 50%;
la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza de claritromicina trebuie redusa cu 75%.
Doze de claritromicina mai mare de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Ajustari similare ale dozei trebuie luate in considerare la pacientii cu functie renala redusa atunci cand este utilizat ritonavir ca potentiator farmacocinetic cu alti inhibitori de proteaza HIV, inclusiv atazanavir si saquinavir (a se vedea sectiunea de mai jos, interactiuni medicamentoase bi-directionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interactiunile mediate de CYP3A
Administrarea concomitenta de claritromicina, care se stie ca inhiba CYP3A si un medicament metabolizat in principal de catre CYP3A, poate fi asociata cu cresteri ale concentratiilor medicamentului
care ar putea creste sau prelungi atat efectele terapeutice cat si reactiile adverse ale medicamentului administrat concomitent.
Claritromicina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute a fi substraturi enzimatice pentru CYP3A, mai ales daca substratul CYP3A are o marja de siguranta ingusta (de exemplu carbamazepina) si/sau substratul este extensiv metabolizat de catre aceasta enzima.
Poate fi luata in considerare ajustarea dozelor, si atunci cand este posibil, monitorizarea indeaproape la pacientii care primesc concomitent claritromicina a concentratiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate in principal de catre CYP3A.
Urmatoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de catre acelasi izoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloizi de ergot, lovastatina, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu, warfarina, vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapina), pimozida, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam si vinblastina, dar aceasta lista nu este cuprinzatoare.
Medicamentele care interactioneaza prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime in sistemul citocromului P450 includ fenitoina, teofilina si valproat.
Antiaritmice
Au existat raportari ulterioare punerii pe piata de torsada varfurilor aparuta la utilizarea concomitenta de claritromicina si chinidina sau disopiramida. In timpul administrarii concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente, se impune monitorizare electrocardiografica pentru riscul de prelungire a intervalului QT. Nivelurile serice de chinidina si disopiramida trebuie monitorizate in timpul tratamentului cu claritromicina.
Au fost rapoarte de hipoglicemie dupa punerea pe piata la administrarea concomitenta de claritromicina si disopiramida. Prin urmare, nivelurile de glucoza din sange trebuie monitorizate in cazul administrarii concomitente de claritromicina si disopiramida.
Medicamente hipoglicemiante orale/insulina
Atunci cand claritromicina este utilizata concomitent cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida si repaglinida poate fi implicata inhibarea enzimei CYP3A de catre claritromicina si ar putea determina hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea atenta a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) a fost administrata in asociere cu omeprazol (40 mg pe zi) la subiecti adulti sanatosi. Concentratiile plasmatice la echilibru pentru omeprazol au fost crescute (Cmax, ASC0-24, si t1/2 a crescut cu 30%, 89% si respectiv 34%), prin administrarea concomitenta de claritromicina. Valoarea medie pe 24 de ore a pH-ul gastric a fost de 5,2 atunci cand omeprazolul a fost administrat in monoterapie si de 5,7 cand omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicina.
Sildenafil, tadalafil si vardenafil
Fiecare dintre acesti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel putin in parte, de catre CYP3A si CYP3A poate fi inhibat de catre claritromicina administrata concomitent. Administrarea concomitenta a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil ar duce probabil la cresterea expunerii la inhibitori de fosfodiesteraza. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil si vardenafil trebuie luata in considerare atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicina.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice indica existenta unei cresteri modeste, dar semnificativa statistic (p ≤ 0,05) a nivelurilor circulante de teofilina sau de carbamazepina atunci cand oricare dintre aceste medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicina. Poate fi necesara reducerea dozei.
Tolterodina
Calea principala de metabolizare pentru tolterodina este prin intermediul izoenzimei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, intr-un subgrup al populatiei de CYP2D6, calea de metabolizare este prin CYP3A. In acest subgrup de populatie, inhibarea CYP3A duce la concentratii serice de tolterodina
semnificativ mai mari. O reducere a dozei de tolterodina poate fi necesara in prezenta inhibitorilor de CYP3A, cum ar fi claritromicina in populatia slab metabolizanta prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Cand midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicina comprimate (500 mg de doua ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori dupa administrarea intravenoasa de midazolam. Daca midazolam intravenos este administrat concomitent cu claritromicina, pacientul trebuie sa fie monitorizat cu atentie pentru a permite ajustarea dozei. Administrarea pe cale bucofaringiana a midazolamului, care poate sunta metabolizarea presistemica a medicamentului, poate avea ca si rezultat probabil o interactiune similara cu cea observata dupa administrarea intravenoasa de midazolam comparativ cu administrarea orala. Aceleasi masuri de precautie trebuie sa se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv pentru triazolam si alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt dependente de CYP3A pentru eliminarea lor (temazepan, nitrazepam, lorazepam), este putin probabila o interactiune importanta semnificativa clinic cu claritromicina.
Au existat dupa punerea pe piata raportari de interactiuni medicamentoase si de efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenta si confuzie) la utilizarea concomitenta de claritromicina si triazolam. Este sugerata monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC.
Alte interactiuni medicamentoase
Colchicina
Colchicina este un substrat atat pentru CYP3A cat si pentru transportorului de eflux, glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina si alte macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai CYP3A si Pgp. Cand claritromicina si colchicina sunt administrate impreuna, inhibarea Pgp si/sau CYP3A de catre claritromicina poate conduce la cresterea expunerii la colchicina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Digoxina
Digoxina este considerata un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina este un cunoscut inhibitor al Pgp. Cand claritromicina si digoxina sunt administrate impreuna, inhibarea Pgp de catre claritromicina poate conduce la cresterea expunerii la digoxina.
Valori crescute ale concentratiilor plasmatice de digoxina la pacientii tratati cu claritromicina si digoxina concomitent, au fost raportate de asemenea in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata. Unii pacienti au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea la digoxina, inclusiv aritmii potential letale. Concentratiile serice de digoxina trebuie monitorizate cu atentie in timp ce pacientii sunt tratati cu digoxina si claritromicina simultan.
Zidovudina
Administrarea orala concomitenta de claritromicina si zidovudina la pacientii adulti infectati cu
virusul HIV poate determina scaderea concentratiei terapeutice active a zidovudinei. Deoarece claritromicina pare sa interfereze cu absorbtia de zidovudina, forma orala, administrata concomitent, aceasta interactiune poate fi evitata alternand dozele de claritromicina si zidovudina la intervale de 4 ore. Se pare ca aceasta interactiune nu se intalneste la copiii infectati cu HIV daca utilizeaza claritromicina suspensie orala concomitent cu zidovudina sau dideoxinozina. Aceasta interactiune este putin probabila atunci cand claritromicina este administrata prin perfuzie intravenoasa.
Fenitoina si valproatul
Au fost rapoarte spontane sau publicate ale unor interactiuni cu inhibitori de CYP3A, inclusiv claritromicina cu medicamente nemetabolizate de catre CYP3A (de exemplu, fenitoina si valproat). Sunt recomandate determinari ale nivelurilor serice pentru aceste medicamente atunci cand sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate cresteri ale concentratiei plasmatice.
Interactiuni medicamentoase bi-directionale
Atazanavir
Atat claritromicina cat si atazanavirul sunt substraturi si inhibitori de CYP3A si exista dovezi ale unei interactiuni medicamentoase bi-directionale. Administrarea concomitenta de claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o data pe zi) a determinat o crestere de 2 ori a expunerii la claritromicina si o scadere de 70% a expunerii la 14-OH-claritromicina, cu o crestere de 28% a ASC pentru atazanavir. Din cauza ferestrei terapeutice largi a claritromicinei, nu este necesara reducerea dozei
la pacientii cu functie renala normala. Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza de claritromicina trebuie redusa cu 50%. Pentru pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza de claritromicina trebuie redusa cu 75%, utilizand o forma farmaceutica corespunzatoare de claritromicina. Dozele de claritromicina mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori de proteaza.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomanda prudenta in ceea ce priveste administrarea concomitenta de claritromicina si blocante ale canalelor de calciu metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipina, diltiazem) din cauza riscului de hipotensiune arteriala. Concentratiile plasmatice de claritromicina precum si ale blocantelor canalelor de calciu pot creste datorita interactiunii. Hipotensiunea arteriala, bradiaritmia si acidoza lactica au fost observate la pacientii tratati concomitent cu claritromicina si verapamil.
Itraconazol
Atat claritromicina cat si itraconazolul sunt substraturi si inhibitori de CYP3A, ducand la o interactiune medicamentoasa bi-directionala. Claritromicina poate creste concentratiile plasmatice de itraconazol, in timp ce itraconazolul poate creste concentratiile plasmatice de claritromicina. Pacientii care iau itraconazol concomitent cu claritromicina trebuie monitorizati cu atentie pentru semne sau simptome ale efectului farmacologic crescut sau prelungit.
Saquinavir
Atat claritromicina cat si saquinavir sunt substraturi si inhibitori de CYP3A, si exista dovezi ale unei interactiuni medicamentoase bi-directionale. Administrarea concomitenta de claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) si saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sanatosi a dus la valori ale ASC si Cmax de saquinavir la starea de echilibru, care au fost de 177% si de 187% mai mari decat cele observate cu saquinavir in monoterapie. Valorile ASC si Cmax pentru claritromicina au fost de aproximativ 40% mai mari decat cele observate cu claritromicina in monoterapie. Nu este necesara ajustarea dozei atunci cand cele doua medicamente sunt administrate concomitent pentru o perioada limitata de timp la doze/formulari studiate. Observatiile din studiile de interactiune medicamentoasa utilizand formula de capsule gelatinoase moi nu pot fi reprezentative pentru efectele observate cu ajutorul saquinavir capsule gelatinoase tari. Observatiile din studiile de interactiune medicamentoasa efectuate cu saquinavir in monoterapie nu pot fi reprezentative pentru efectele observate cu saquinavir/ritonavir. Cand saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate in considerare efectele potentiale ale ritonavir pe claritromicina (vezi pct. 4.5: ritonavir).
S-a demonstrat ca claritromicina nu interactioneaza cu contraceptivele orale.
Sarcina
Sarcina
Siguranta utilizarii claritromicinei in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Pe baza rezultatelor obtinute din studii variabile la soareci, sobolani, iepuri si maimute posibilitatea unor efecte adverse asupra dezvoltarii embriofetale nu poate fi exclusa. Prin urmare, utilizarea claritromicinei in timpul sarcinii nu este recomandata fara evaluarea cu atentie a beneficiilor impotriva riscurilor.
Alaptarea
Siguranta utilizarii claritromicinei in timpul alaptarii nu a fost stabilita pentru copii. Claritromicina este eliminata in laptele matern uman.
Condus auto
Nu exista date privind efectul claritromicinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie luat in considerare potentialul de aparitie a ametelilor, vertijului, confuziei si a dezorientarii, care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
a.Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse legate de claritromicina atat pentru adulti cat si pentru copii si adolescenti sunt durerile abdominale, diaree, greata, varsaturi si tulburari ale gustului. Aceste reactii adverse sunt de obicei usoare in intensitate si sunt in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut pentru antibiotice macrolide (vezi sectiunea b din pct. 4.8).
Nu a fost nici o diferenta semnificativa a incidentei acestor reactii adverse gastrointestinale in timpul studiilor clinice privind populatia de pacienti cu sau fara infectii micobacteriene preexistente.
b.Tabel rezumativ al reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse din tabel au fost raportate din studii clinice si din experienta post-marketing cu claritromicina comprimate cu eliberare imediata, granule pentru suspensie orala, pulbere pentru solutie injectabila, comprimate cu eliberare prelungita si comprimate cu eliberare modificata.
Reactiile considerate cel putin posibil legate de claritromicina sunt enumerate pe clase de sisteme si organe si pe frecventa folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 la mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 la mai mic de 1/100) si cu frecventa necunoscuta (reactii adverse din experienta post-marketing; nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii cand gravitatea poate fi evaluata.
| Clase de sisteme si organe | Foarte frecvente≥1/10 | Frecvente≥ 1/100 si mai mic de 1/10 | Mai putin frecvente≥1/1000 si mai mic de 1/100 | Cu frecventa necunoscuta *(nu poate fi estimatadin datele disponibile) |
| Infectii si infestari | Celulita1, candidoza orala, gastroenterita2, infectii3, infectiivaginale | Colita pseudomembranoasa, erizipel | ||
| Tulburari hematologice si limfatice | Leucopenie, neutropenie4, trombocitemie3,eozinofilie4 | Agranulocitoza, trombocitopenie | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactieanafilactoida1, hipersensibilitate | Reactie anafilactica, angioedem | ||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Anorexie, scaderea apetitului | |||
| Tulburari psihice | Insomnie | Anxietate, nervozitate3 | Psihoze, confuzie 5, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinatii, viseanormale, manie | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Disgeuzie, cefalee, tulburari alegustului | Pierderea constientei1, diskinezie1, ameteli,somnolenta5, tremor | Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, paraestezii | |
| Tulburari acustice si vestibulare | Vertij, hipoacuzie, tinitus | Surditate | ||
| Tulburari | Stop cardiac1, | Torsada vârfurilor, |
| cardiace | fibrilatie atriala1, prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma, extrasistole1,palpitatii | tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara | ||
| Tulburari vasculare | Vasodilatie1 | Hemoragie | ||
| Tulburari respiratorii, toracice simediastinale | Astm1, epistaxis2, embolism pulmonar1 | |||
| Tulburari gastrointestinale | Diaree, varsaturi, dispepsie, greata, durere abdominala | Esofagita1, boala de reflux gastroesofagian 2, gastrita, proctalgie2, stomatita, glosita, distensie abdominala 4, constipatie, xerostomie, eructatii, flatulenta | Pancreatita acuta, modificari de culoare a limbii,modificari de culoare ale dintilor | |
| Tulburari hepatobiliare | Modificarea testelor functionale hepatice | Colestaza4, hepatita4, cresterea alanin aminotransferazei, cresterea aspartat aminotransferazei, cresterea gamma-glutamiltransferazei4 | Insuficienta hepatica, icter hepatocelular | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie, hiperhidroza | Dermatita buloasa1, prurit, urticarie, eruptie cutanata maculo-papulara3 | Sindrom Stevens- Johnson,necroliza epidermica toxica,eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS),acnee, pustuloza exantematicageneralizata acuta(PEGA) | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Spasme musculare 3, rigiditate musculoskeletala 1, mialgie2 | Rabdomioliza2, miopatie | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Crestere a creatininei serice 1, crestere a ureeiserice 1 | Insuficienta renala, nefrita interstitiala | ||
| Tulburari generale si la nivelul loculuide administrare | Flebita la locul de injectie1 | Durere la locul de injectie1,inflamatie la | Stare generala de rau 4, pirexie3, astenie, dureritoracice4, frisoane4, |
| locul de injectie1 | oboseala 4 | |||
| Investigatii diagnostice | Modificari ale raportului albumina globulina1, cresterea fosfatazei alcaline sanguine 4, cresterea lactat dehidrogenazei sanguine 4 | Cresterea raportului normalizat international (INR), prelungirea timpului de protrombina, culoare anormala a urinei |
1 Reactii adverse raportate numai pentru pulbere pentru solutie injectabila
2 Reactii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare modificata
3 Reactii adverse raportate numai pentru granule pentru suspensie orala
4 Reactii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare imediata
5,6 Vezi pct. c)
* Deoarece aceste reactii sunt raportate in mod voluntar la o populatie de marime incerta, nu este intotdeauna posibil sa se estimeze corect frecventa acestora sau sa se stabileasca o relatie de cauzalitate cu expunerea la medicament. Expunerea pacientului este estimata a fi mai mare de 1 miliard de zile de tratament pentru pacient pentru claritromicina.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Flebita la locul de injectare, durere la locul injectarii si inflamatie la locul de injectare sunt specifice pentru formularea intravenoasa de claritromicina.
In unele rapoarte de rabdomioliza, claritromicina a fost administrat concomitent cu statine, fibrati, colchicina sau alopurinol (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Au existat raportari dupa punerea pe piata de interactiuni medicamentoase si de efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenta si confuzie) la utilizarea concomitenta de claritromicina si triazolam. Se sugereaza monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenta in scaun a comprimatelor cu eliberare modificata de claritromicina, multe dintre ele aparand la pacientii cu tulburari gastrointestinale anatomice (inclusiv ileostomie sau colostomie) sau functionale cu tranzit gastrointestinal scurtat. In cateva rapoarte, reziduurile de comprimate au aparut in contextul diareei. Se recomanda ca pacientii care au experimentat reziduuri de comprimate in scaun si nu au avut nici o imbunatatire a starii lor sa fie trecuti pe o alta formulare diferita de claritromicina (de exemplu, suspensie) sau pe un alt antibiotic.
Populatii speciale: Reactii adverse la pacientii imunocompromisi (vezi pct. e)
Copii si adolecenti
Studiile clinice au fost efectuate folosind suspensie pediatrica de claritromicina la copii cu varsta intre 6 luni si 12 ani. Prin urmare, copiii cu varsta sub 12 ani trebuie sa foloseasca suspensie pediatrica de claritromicina.
Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii se asteapta sa fie aceeasi ca la adulti.
Alte grupe speciale de pacienti
Pacientii imunocompromisi
In SIDA si pentru alti pacienti imunocompromisi tratati cu doze mai mari de claritromicina pe perioade lungi de timp pentru infectii micobacteriene, a fost adesea dificil sa se distinga evenimentele adverse posibil asociate cu administrarea claritromicinei de semnele date de boala virusului imunodeficientei umane (HIV) sau de boli intercurente.
La pacientii adulti, cele mai frecvente reactii adverse raportate la pacientii tratati cu doze zilnice totale de claritromicina de 1000 mg si de 2000 mg au fost: greata, varsaturi, tulburari ale gustului, dureri abdominale, diaree, eruptii cutanate, flatulenta, dureri de cap, constipatie, tulburari de auz si cresteri ale aspartataminotransaminazei (ASAT) si alaninaminotransaminazei (ALAT).
Evenimente suplimentare mai putin frecvente au inclus dispnee, insomnie si xerostomie. Incidenta a fost comparabila pentru pacientii tratati cu 1000 mg si 2000 mg claritromicina, dar au fost, in general, de aproximativ 3-4 ori mai frecvente la pacientii care au primit doze zilnice totale de 4000 mg de claritromicina.
La acesti pacienti imunocompromisi, evaluarile valorilor de laborator au fost facute prin analiza acestor valori in afara nivelurilor anormale grave (de exemplu, limita superioara mare sau mica) pentru testul specific. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% pana la 3% din pacientii care au primit 1000 mg sau 2000 mg de claritromicina zilnic, au avut niveluri grave crescute de ALAT si ASAT si niveluri anormal de scazute de celule albe si de trombocite din sange. Un procent mai mic de pacienti din aceste doua grupuri de dozaj au avut, de asemenea, nivele crescute de azot si de uree in sange. Incidente usor crescute de valori anormale pentru toti parametrii cu exceptia leucocitelor s-au observat la pacientii care au primit zilnic 4000 mg claritromicina.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Rapoartele indica faptul ca ingestia unei cantitati mari de claritromicina poate produce simptome gastrointestinale. Un pacient care a avut antecedente de tulburare bipolara a ingerat 8 g de claritromicina si a prezentat alterarea statusului mental, comportament paranoic, hipokaliemie si hipoxemie.
Reactiile adverse care insotesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea prompta a medicamentului neabsorbit si prin masuri de sustinere. Similar altor macrolide concentratia plasmatica a claritromicinei nu poate fi redusa prin hemodializa sau dializa peritoneala.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: macrolide, lincosamide si streptogramine. Cod ATC: J01F A09.
Mecanism de actiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Actiunea antibacteriana este determinata de legarea selectiva de subunitatea ribozomala 50S a microorganismului sensibil, inhiband astfel sinteza proteica intracelulara. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene incluzand H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C. Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium si M. Intracellulare.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai putin activ fata de majoritatea microorganismelor, inclusiv fata de Mycobacterium spp. comparativ cu claritromicina. O exceptie o constituie Haemophilus Influenzae asupra caruia metabolitul este de 1 pana la 2 ori mai activ decat claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei fata de H. Influenzae este egala sau de doua ori mai mare decat CMI a claritromicinei.
Atat in vitro cat si in vivo, activitatea antibacteriana a claritromicinei este sinergica sau cumulative activitatii 14-OH claritromicinei, in functie de tulpina bacteriana.
Claritromicina este distribuita excesiv in tesuturile si lichidele organismului. Datorita penetrarii tisulare puternice, concentratiile tisulare de claritromicina sunt mai mari fata de concentratiile plasmatice.
Concentratiile claritromicinei la nivelul amigdalelor si tesuturilor pulmonare sunt de 2 pana la 6 ori mai mari fata de concentratiile plasmatice.
In urma studiilor efectuate cu claritromicina 250 mg administrata de 2 ori pe zi au fost observate urmatoarele concentratii tisulare si plasmatice medii:
| Tesut | Concentratie tisulara | Concentratie plasmatica |
| Amigdale Plamani | 1,6 μg/g8,8 μg/g | 0,8 μg/ml1,7 μg/ml |
Claritromicina se acumuleaza in concentratii mari in macrofagele alveolare, concentratiile de la acest nivel fiind de 100 pana la de 600 ori mai mari fata de concentratiile plasmatice si de 4 pana la de 8 ori mai mari fata de concentratiile de la nivelul lichidului interstitial. In unele cazuri concentratiile plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile si nu au putut fi masurate cu exactitate. Totusi, in general, concentratiile 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost similare in cazul administrarii comprimatelor filmate si a celor cu eliberare prelungita. Concentratiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face in procent mai mic fata de claritromicina.
Mecanisme de aparitie a rezistentei
Dezvoltarea rezistentei S. pneumoniae, S. Pyogenes si S. Aureus la macrolide apare, in principal, prin doua mecanisme (adica erm si mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomala este impiedicata prin metilarea enzimatica a acestei legaturi (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr) impiedica legarea claritromicinei de subunitatea ribozomala prin pomparea antibioticului in exteriorul celulei.
In cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobandire a rezistentei. Mecanismele de dezvoltare a rezistentei sunt eficace in mod similar fata de 14 pana la 15 antibiotice apartinand clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina si azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistentei la penicilina si la macrolide nu sunt similare. Trebuie acordata atentie rezistentei incrucisate dobandita prin mecanism erm, intre macrolide (cum este claritromicina) si lincosamide (cum sunt lincomicina si clindamicina).
Claritromicina are efect antibacterian antagonist fata de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in vitro, lincomicina si clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.
Praguri CMI (concentratia minima inhibitorie)
Comitetul European pentru Testarea Susceptibilitatii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru claritromicina urmatoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:
| Praguri CMI | ||
| Microorganism | Susceptibil (≤) | Rezistent (>) |
| Tulpini de Streptococcus | 0,25 μg/ml | 0,5 μg/ml |
| Tulpini de Staphylococcus | 1 μg/ml | 2 μg/ml |
| Tulpini de Haemophilus* | 1 μg/ml | 32 μg/ml |
| Moraxella catarrhalis | 0,25 μg/ml | 0,5 μg/ml |
* Claritromicina este utilizata pentru eradicarea H. Pylori; concentratia minima inhibitorie (CMI) ≤ 0,25 μg/ml care a fost stabilita de Institutul Standardelor Clinice si de Laborator (ISCL) ca punctul de referinta a susceptibilitatii.
Prevalenta dezvoltarii rezistentei poate varia pentru speciile selectate in functie de zona geografica si de timp si sunt de dorit informatii locale referitoare la rezistenta, mai ales in cazul infectiilor severe.
La nevoie, trebuie solicitata opinia expertilor cand prevalenta locala a rezistentei este atat de mare incat utilizarea antibioticului este discutabila, cel putin in cazul anumitor tipuri de infectii.
Claritromicina este activa fata de un spectru larg de germeni aerobi si anaerobi, gram-pozitivi si gram- negativi si rezistente la acidul clavulanic.
14-OH claritromicina este mai activa fata de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina. Studiile in vitro au aratat efectul cumulativ fata de H. influenzae al claritromicinei si a metabolitului sau activ. Concentratia minima inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de doua ori mai mica fata de concentratia minima inhibitorie a eritromicinei.
| Microorganisme sensibile | ||
| Gram-pozitive | Gram-negative | Altele |
| Listeria monocytogenes | Bordetella pertussis | Borrelia burgdorferi |
| Clostridium perfringens | Haemophilus influenzae§ | Chlamydia pneumoniae (TWAR) |
| Peptococcus niger | Legionella pneumophila | Chlamydia trachomatis |
| Propionibacterium acnes | Moraxella catarrhalis | Mycobacterium avium |
| Streptococcus grup F | Pasteurella multocida | Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium lepraeMycoplasma pneumoniae |
| Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistentei poate constitui o problema ulterioara# | ||
| Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) + Staphylococcus coagulazo negativ +Streptococcus pneumoniae*+ Streptococcus pyogenes* Streptococcus grup B, C, GTulpini de Streptococcus | ||
| Microorganisme rezistente în mod natural | ||
| EnterobacteriaceaeTulpini bacteriene Gram- negative si lactazo-negative | ||
| * tulpini fata de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (daca sunt sensibile) | ||
| § Praguri CMI pentru macrolide si antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca având sensibilitate intermediara. | ||
| + tulpini pentru care a fost observata o rata crescuta de aparitie a rezistentei (adica >50%) în una sau mai multe zone/tara/regiune(i) ale UE | ||
| # ≥10% rezistenta în cel putin o tara din UE | ||
Proprietati farmacocinetice
Dinamica antibioticului administrat oral a fost studiata in mod extensiv pe un numar de specii de animal si de persoane adulte. Aceste studii au aratat ca se absoarbe rapid si are biodisponibilitate absoluta de aproximativ 50%. Claritromicina nu se acumuleaza, iar metabolizarea in urma administrarii de doze multiple nu a fost modificata la nici o specie. Administrarea de alimente imediat inainte de administrarea dozei creste biodisponibilitatea claritromicinei cu aproximativ 25%. In total, aceasta crestere este minora si nu are decat o mica semnificatie clinica in schemele de tratament recomandate. Asadar, claritromicina poate fi administrata fie in prezenta, fie in absenta alimentelor.
In vitro
Studiile in vitro au aratat ca legarea de proteinele plasmatice este in medie de 70% la concentratii de 0,45 - 4,5 μg/ml. O scadere a legarii la 41% la concentratii de 45,0 μg/ml a sugerat faptul ca locurile de legare ar putea deveni saturate, dar acest lucru s-a produs doar la concentratii care depaseau cu mult concentratiile terapeutice.
In vivo
Rezultatele studiilor la animal au evidentiat ca concentratiile plasmatice de claritromicina in toate tesuturile, cu exceptia sistemului nervos central, au fost de cateva ori mai mari decat concentratiile plasmatice ale medicamentului in circulatie. De obicei cele mai mari concentratii au fost la nivelul ficatului si plamanilor unde raportul concentratiilor tisulare/concentratiile plasmatice (T/P) a atins
valori de 10 - 20.
Subiecti sanatosi
La administrarea a 250 mg claritromicina de doua ori pe zi, concentratia plasmatica maxima a fost obtinuta in 2 - 3 zile si a totalizat o medie de aproximativ 1 μg/ml pentru claritromicina si 0,6 μg/ml pentru 14-hidroxi-claritromicina, in timp ce timpul de injumatatire plasmatica al claritromicinei si al metabolitului sau au fost de 3 – 4 ore, respectiv 5 - 6 ore.
La administrarea a 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi, concentratia plasmatica maxima la starea de echilibru pentru claritromicina si metabolitul sau a fost atinsa la a cincea doza. Dupa dozele a cincea si a saptea, Cmax la starea de echilibru pentru claritromicina a fost in medie de 2,7 μg/ml, repectiv 2,9 μg/ml; Cmax a metabolitului sau hidroxilat a fost in medie de 0,88 μg/ml, respectiv 0,83 μg/ml. Timpul de injumatatire plasmatica al claritromicinei la doza de 500 mg a fost de 4,5 la 4,8 ore, in timp ce pentru 14- hidroxi-claritromicina a fost de 6,9 la 8,7 ore. La starea de echilibru concentratiile de 14-hidroxi- claritromicina nu au crescut proportional cu doza de claritromicina, iar timpul de injumatatire plasmatica al claritromicinei cat si al metabolitului sau hidroxilat, au tins spre a fi mai mari la doze mai mari (proportional cu doza).
Acest comportament farmacocinetic neliniar al claritromicinei, combinat cu scaderea, in general, a produsilor de metabolizare prin 14-hidroxilare si N-demetilare la doze mai mari, indica faptul ca metabolizarea neliniara a claritromicinei devine mai evidenta la doze mai mari.
La persoanele adulte carora li s-au administrat doze orale de 250 mg claritromicina sau 1200 mg claritromicina, excretia urinara a reprezentat 37,9% din prima doza si 46,0% din doza a doua.
Eliminarea prin materiile fecale a reprezentat 40,2%, respectiv 29,1% (aceasta include doar un subiect cu test de scaun continand 14,1%) din dozele respective.
Pacienti
Claritromicina si metabolitul sau 14-hidroxi-claritromicina se distribuie rapid in tesuturile si fluidele din organism. Date reduse prelevate de la un numar mic de pacienti sugereaza faptul ca antibioticul nu atinge concentratii semnificative in lichidul cefalorahidian dupa doze orale (in lichidul cefalorahidian se atinge doar 1% - 2% din concentratiile plasmatice la pacientii cu bariera hemato - encefalica integra). De obicei, concentratiile tisulare sunt de cateva ori mai mari decat concentratiile plasmatice. Tabelul de mai jos prezinta exemple din concentratiile tisulare si cele plasmatice.
| CONCENTRATIA(dupa 250 mg claritromicina la fiecare 12 ore) | ||
| Tipul de tesut | In tesut (μg/g) | In ser (μg/ml) |
| Amigdale | 1,6 | 0,8 |
| Plamani | 8,8 | 1,7 |
Afectiuni hepatice
In cadrul unui studiu comparativ asupra unui grup de subiecti umani sanatosi cu un grup de subiecti cu afectiuni hepatice, carora li s-au administrat 250 mg claritromicina de 2 ori pe zi, timp de 2 zile si o singura doza de 250 mg claritromicina in a treia zi, concentratiile plasmatice la starea de echilibru si eliminarea claritromicinei din organism nu au fost in mod semnificativ diferite intre cele doua grupuri.
In schimb, concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale metabolitului 14-hidroxi-claritromicina au fost semnificativ mai mici la grupul de subiecti cu afectiuni hepatice. Aceasta eliminare scazuta a metabolitului 14-hidroxi-claritromicina a fost partial compensata de o crestere a eliminarii renale a claritromicinei, evidentiata in concentratiile plasmatice la starea de echilibru comparabile pentru claritromicina la pacientii cu afectiuni hepatice si la cei sanatosi.
Aceste rezultate indica faptul ca nu este necesara ajustarea dozelor la subiectii cu afectiuni hepatice moderate sau severe dar care au functia renala normala.
Afectiuni renale
Urmatorul studiu a fost realizat pentru a evalua si a compara profilul farmacocinetic al dozelor orale
multiple la 500 mg claritromicina asupra subiectilor cu functie renala normala si scazuta.
Concentratiile plasmatice, timpul de injumatatire plasmatica, concentratiile plasmatice Cmax si Cmin atat pentru claritromicina cat si pentru metabolitul sau 14-hidroxi-claritromicina au fost mai mari, iar ASC
a crescut la subiectii cu afectiuni renale. Constanta de eliminare Kelim si excretia prin urina au fost mai mici. Masura in care acesti parametri au diferit a fost in legatura cu gradul de afectare renala; cu cat afectarea renala este mai severa, cu atat este mai semnificativa diferenta (vezi pct. 4.2).
Varstnici
De asemenea, s-a realizat un studiu pentru a evalua si compara siguranta si profilele farmacocinetice ale dozelor orale multiple la 500 mg claritromicina la subiectii varstnici sanatosi - barbati si femei, fata de subiecti tineri sanatosi - barbati adulti. In grupul varstnicilor, concentratiile plasmatice au fost mai mari iar eliminarea mai lenta decat in grupului subiectilor tineri, atat pentru claritromicina cat si pentru 14-hidroxi-claritromicina. Totusi, nu s-a inregistrat nicio diferenta intre cele doua grupuri la corelarea eliminarii renale cu clearance-ul creatininei. In urma acestor rezultate, s-a concluzionat ca orice efect asupra administrarii claritromicinei se datoreaza functiei renale si nu varstei in sine.
Infectii cu Mycobacterium avium
In urma administrarii unor doze de 500 mg claritromicina la fiecare 12 ore la pacienti adulti infectati cu HIV, s-a observat ca, concentratiile plasmatice ale claritromicinei si ale 14-OH-claritromicinei la starea de echilibru au fost similare cu cele observate la subiectii sanatosi. Totusi, la doze mai mari, care pot fi necesare pentru a trata infectiile cu Mycobacterium avium, concentratiile plasmatice ale claritromicinei au fost mult mai mari decat cele inregistrate la dozele recomandate.
La pacientii adulti infectati cu HIV si care au utilizat 1000 mg claritromicina si 2000 mg claritromicina pe zi in doua prize, limitele Cmax de claritromicina la starea de echilibru au variat de la 2 la 4 μg/ml, respectiv de la 5 la 10 μg/ml. Timpii de eliminare par sa fie crescuti la aceste doze mai mari comparativ cu cele observate la dozele recomandate administrate subiectilor sanatosi. Concentratiile plasmatice crescute si timpul de eliminare prelungit observate la aceste doze sunt in concordanta cu non-linearitatea cunoscuta a profilului farmacocinetic al claritromicinei.
Administrarea concomitenta a claritromicinei cu omeprazol
A fost realizat un studiu farmacocinetic cu 500 mg claritromicina de 3 ori pe zi si 40 mg omeprazol pe zi. Atunci cand claritromicina a fost administrata in monoterapie in doze de 500 mg la 8 ore, valoarea Cmax la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 μg/ml, iar valoarea medie Cmin a fost de aproximativ 1,8 μg/ml. ASC pentru claritromicina a fost de 22 μg/ml pe ora. Valoarea Tmax si timpul de injumatatire plasmatica au fost de 2,1 ore, respectiv 5,3 ore, in cazul administrarii claritromicinei in doza de 500 mg de 3 ori pe zi.
In cadrul aceluiasi studiu, atunci cand s-a administrat claritromicina 500 mg de 3 ori pe zi concomitent cu omeprazol 40 mg pe zi, s-au observat cresteri ale timpului de injumatatire plasmatica si a valorii ASC a omeprazolului. Pentru toti subiectii considerati, valoarea medie a ASC a omeprazolului a fost
cu 89% mai mare iar media armonica pentru omeprazol T½ a fost cu 34% mai mare atunci cand omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicina in comparatie cu administrarea de
omeprazol in monoterapie. In cazul administrarii concomitente de claritromicina cu omeprazol, valorile Cmax, Cmin si ASC la starea de echilibru pentru claritromicina au crescut cu 10%, 27%, respectiv 15% fata de valorile atinse atunci cand claritromicina a fost administrata cu medicamente placebo.
La starea de echilibru, concentratiile de claritromicina la nivelul mucoasei gastrice la 6 ore de la administrare au fost de aproximativ 25 ori mai mari in grupul tratat cu claritromicina si omeprazol, comparativ cu grupul tratat doar cu claritromicina. La 6 ore de la administrarea dozei, concentratiile medii de claritromicina la nivelul tesutului gastric au fost de aproximativ 2 ori mai mari fata de situatia cand claritromicina era administrata concomitent cu omeprazol sau atunci cand claritromicina era administrata cu medicamente placebo.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta, subcronica si cronica
S-au efectuat studii la soareci, sobolani, caini si/sau maimute cu claritromicina administrata pe cale
orala. Durata de administrare a variat de la o doza orala unica la administrare orala zilnica repetata timp de sase luni consecutive.
In studiile de scurta durata la soarece si sobolan, un sobolan, dar niciun soarece, a murit in urma unui gavaj unic de 5 g/ kg greutate corporala. Prin urmare, doza letala mediana, a fost mai mare de 5 g/kg, doza maxima posibila pentru administrare.
Nu au existat reactii adverse atribuite claritromicinei la primate expuse la o doza de 100 mg/kg/zi timp de 14 zile consecutive sau la o doza de 35 mg/kg/zi timp de o luna. In mod similar, nu s-au observat efecte adverse la sobolanii expusi la doze de 75 mg/kg/zi timp de o luna, la 35 mg/kg/zi timp de trei luni, sau la 8 mg/kg/zi timp de sase luni. Cainii au fost mai sensibili la claritromicina, tolerand doze de 50 mg/kg/zi timp de 14 zile, 10 mg/kg/zi pentru una si trei luni, si 4 mg/kg/zi timp de sase luni, fara efecte adverse.
Principalele semne clinice la dozele toxice din aceste studii descrise mai sus au inclus varsaturi, slabiciune, reducerea consumului de hrana si reducerea cresterii in greutate, salivatie, deshidratare, si hiperactivitate. Doua din zece maimute care au primit 400 mg/kg/zi au murit in ziua opt de tratament; la unele maimute care au supravietuit unei doze de 400 mg/kg/zi timp de 28 de zile s-au observat in cateva ocazii izolate decolorarea in galben a fecalelor.
Principalul organ tinta, la doze toxice a fost ficatul la toate speciile. Dezvoltarea hepatotoxicitatii la toate speciile a fost detectabila prin cresterea rapida a concentratiilor serice ale fosfatazei alcaline, alanin si aspartat aminotransferazei, gama-glutamil transferazei, si/sau lactic dehidrogenazei. In general, intreruperea medicamentului, a avut ca rezultat revenirea la sau spre concentratiile normale ale acestor parametri specifici.
Tesuturile suplimentare mai putin frecvent afectate in diverse studii au inclus stomacul, timusul si alte tesuturi limfoide si rinichii. Injectarea conjunctivei si lacrimarea, in urma dozelor aproape terapeutice, au aparut numai la caine. La o doza masiva de 400 mg/kg/zi, unii caini si maimute au dezvoltat opacitate corneana si/sau edem.
Fertilitate, reproducere si teratogenitate
Studiile de fertilitate si de reproducere au aratat ca dozele zilnice de 150 pana la 160 mg/kg/zi administrate la masculi si femele de sobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual, fertilitatii, parturitiei, precum si asupra numarului si viabilitatii puilor. Doua studii de teratogenitate la sobolani Wistar (p.o.) si Sprague-Dawley (p.o. si i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelanda si un studiu la maimute cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicina. Doar intr-un singur studiu suplimentar la sobolani Sprague-Dawley in doze similare si conditii aproape similare a aparut anomalii cardiovasculare cu o incidenta foarte mica, nesemnificativa statistic (aproximativ 6%). Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificari genetice in cadrul coloniei.
Doua studii la soareci au relevat, de asemenea, o incidenta variabila de palatoschizis (3 pana la 30%) dupa administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioara a dozei clinice zilnice obisnuite la om (500 mg b.i.d.), dar nu si la doze de 35 de ori peste doza clinica zilnica maxima la om, sugerand toxicitate materna si fetala, dar nu si teratogenitate.
S-a demonstrat ca administrarea de claritromicina produce pierderea embrionului la maimute, in doze de aproximativ zece ori peste limita superioara a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.), incepand din a-20-a zi gestationala. Acest efect a fost atribuit toxicitatii materne a medicamentului la doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimute gestante tratate cu doze de aproximativ 2,5 pana la
5 ori din doza zilnica maxima nu a relevat riscuri pentru produsul de conceptie.
Un test de letalitate dominanta la soareci in urma administrarii unei doze de 1000 mg/kg/zi (aproximativ 70 de ori doza clinica zilnica maxima la om) a avut rezultate clar negative pentru orice activitate mutagena, si, in cadrul unui studiu de segment I la sobolani tratati cu pana la 500 mg/kg/zi (aproximativ 35 de ori doza clinica zilnica maxima la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificata nicio dovada privind deprecierea functionala a fertilitatii masculine ca urmare a acestei expuneri pe termen lung la aceste doze foarte mari de claritromicina.
Mutagenitate
S-au efectuat studii pentru evaluarea potentialului mutagen al claritromicinei utilizand sisteme de testare atat fara activare cat si cu activare in microzomi hepatici de sobolan (testul Ames). Rezultatele acestor studii nu au furnizat nicio dovada privind potentialul mutagen la concentratii ale medicamentului de 25 μg/placa Petri sau mai putin. La o concentratie de 50 mg, medicamentul a fost toxic pentru toate tulpinile testate.