Klacid 125mg/5ml granule pentru suspensie orala, 100ml, Abbott

Indicatii 
Klacid 125 mg/5 ml este indicat in tratamentul infectiilor cauzate de microorganismele sensibile.

infectii ale cailor respiratorii inferioare (de exemplu bronsita, pneumonie);

infectii ale cailor respiratorii superioare (de exemplu faringoamigdalita streptococica, sinuzita);

infectii cutanate si ale tesutului subcutanat (de exemplu foliculita, celulita, erizipel).

otita medie acuta.

Inainte de prescrierea Klacid, similar altor antibiotice, se recomanda consultarea ghidurilor privind

prevalenta rezistentei antibioticelor la nivel local precum si recomandarile din practica medicala privind prescrierea antibioticelor.

Klacid este indicat la copii cu varsta intre 6 luni si 12 ani.

Dozaj
Copii cu varsta sub 12 ani
Studii clinice cu claritromicina suspensie pediatrica au fost efectuate la copii intre 6 luni si 12 ani. Prin urmare, copiii cu varsta sub 12 ani trebuie sa utilizeze claritromicina suspensie pediatrica (granule pentru suspensie orala).

La copii doza zilnica recomandata de claritromicina suspensie 125 mg/5 ml sau 250 mg/5ml este de 7,5 mg/kg de doua ori pe zi pana la o doza maxima de 500 mg de doua ori pe zi. Durata recomandata a tratamentului este de 5 pana la 10 zile, in functie de agentul patogen implicat si severitatea bolii.

Suspensia preparata se poate administra cu sau fara alimente si se poate lua cu lapte.

Tabelul de mai jos reprezinta un ghid pentru stabilirea dozei in functie de greutatea copilului si concentratia suspensiei (125 mg/5 ml sau 250 mg/5 ml).

Insuficienta renala
La copii cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min/1,73 m2, doza de claritromicina trebuie redusa cu o jumatate, adica, pana la 250 mg o data pe zi, sau 250 mg de doua ori pe zi in infectii mai severe. La acesti pacienti tratamentul nu trebuie sa depaseasca 14 zile.

Pregatirea pentru utilizare
Vezi pct. 6.6.

Durata administrarii
Durata recomandata a tratamentului este de 5 pana la 10 zile, in functie de agentul patogen implicat si de gravitatea afectiunii.

Contraindicatii 
hipersensibilitate la claritromicina, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

- administrarea claritromicinei in asociere cu urmatoarele medicamente este contraindicata:

- astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina, deoarece poate determina prelungirea intervalului QT si aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).

administrarea claritromicinei in asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamina sau dihidroergotamina) este contraindicata, deoarece poate sa apara toxicitate de tip ergot.

administrarea claritromicinei in asociere cu midazolam cu administrare orala este contraindicata (vezi pct. 4.5).

administrarea claritromicinei in asociere cu ticagrelor sau cu ranolazina este contraindicata.

claritromicina nu trebuie administrata la pacienti cu antecedente de interval QT prelungit (prelungirea intervalului QT, congenitala sau dobandita documentata) sau de aritmii cardiace, inclusiv torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

claritromicina nu trebuie administrata la pacienti cu hipopotasemie (risc de prelungire a intervalului QT).

claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii cu insuficienta hepatica severa, in asociere cu insuficienta renala.

administrarea in asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatina sau simvastatina), datorita riscului crescut de

aparitie a miopatiei, inclusiv rabdomioliza (vezi pct. 4.4).

similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizata in asociere cu colchicina.

Atentionari
Nu se recomanda administrarea claritromicinei la femei gravide, in special in primele trei luni de sarcina, fara evaluarea atenta a beneficiilor si a riscului (vezi pct. 4.6).

Claritromicina trebuie administrata cu precautie pacientilor cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2).

Claritromicina este eliminata in principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precautie pacientilor cu functie hepatica alterata. Claritromicina trebuie administrata de asemenea cu precautie pacientilor cu insuficienta renala moderata pana la severa.

S-au raportat cazuri de insuficienta hepatica letala (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienti sa fi avut afectiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Daca apar semne si simptome ale unei afectiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urina hipercroma, prurit sau abdomen sensibil, pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa tratamentul.

In timpul administrarii majoritatii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportata aparitia colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma usoara pana la forma grava care pune viata in pericol. In timpul administrarii majoritatii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree cauzata de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma usoara pana la colita care pune viata in pericol.

Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofita de la nivelul colonului ceea ce determina dezvoltarea excesiva a C. difficile. La toti pacientii la care in urma administrarii antibioticului apare diaree, trebuie

avuta in vedere diareea cauzata de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzata de C. difficile chiar si dupa doua luni de la administrarea antibioticelor, este necesar sa se faca o anamneza atenta.

Ca urmare, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu claritromicina indiferent de

indicatie. Trebuie sa se efectueze teste microbiene si sa se initieze un tratament adecvat. Trebuie evitate medicamentele antiperistaltice.

Colchicina

Dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicina in cazul administrarii

concomitente de claritromicina si colchicina, in special la varstnici, dintre care, unele cazuri au fost

raportate la pacienti cu insuficienta renala. In cazul acestor pacienti s-au raportat decese (vezi pct 4.5). Administrarea concomitenta de claritromicina si colchicina este contraindicata.

Se recomanda precautie atunci cand se administreaza concomitent claritromicina si triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam si midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).

Prelungirea intervalului QT

In tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicina, a fost observata prelungirea repolarizarii cardiace si a intervalului QT, dovedind prezenta riscului dezvoltarii aritmiei cardiace si a torsadei varfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare datorita riscului crescut de aparitie al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada varfurilor), claritromicina trebuie utilizata cu precautie la urmatorii pacienti:

Pacientii cu boala coronariana, insuficienta cardiaca severa, tulburari de conducere sau bradicardie relevanta clinic

Pacientii cu tulburari electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)

Pacientii carora li se administreaza concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct.4.5).

Este contraindicata administrarea concomitenta de claritromicina cu astemizol, cisaprida, pimozida si terfenadina (vezi pct. 4.3).

Claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii cu prelungirea intervalului QT congenitala sau dobandita documentata sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).

Pneumonie

Avand in vedere cresterea rezistentei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci cand se prescrie

claritromicina pentru pneumonia comunitara, este bine sa se efectueze teste pentru detectarea sensibilitatii la antibiotic. In pneumoniile intraspitalicesti, claritromicina trebuie utilizata in asociere cu alte antibiotice adecvate.

Infectii usoare pana la moderate ale pielii si tesutului subcutanat

Aceste infectii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus si de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenti la macrolide. De aceea, este important sa se efectueze teste pentru

detectarea sensibilitatii la antibiotic. Se recomanda alte antibiotice, de exemplu clindamicina, in cazul in care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenta alergiei). In prezent, se considera ca macrolidele au un rol in tratamentul unor infectii ale pielii si tesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris si erizipel si in cazurile in care nu se poate utiliza penicilina.

In cazul reactiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reactiile anafilactice, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, trebuie sa se intrerupa imediat tratamentul cu claritromicina si trebuie initiat urgent tratamentul adecvat.

Claritromicina trebuie sa se utilizeze cu precautie atunci cand se administreaza concomitent cu medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

Este contraindicata utilizarea concomitenta a claritromicinei cu lovastatina sau simvastatina (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 si tratamentul simultan cu claritromicina le creste acestora concentratia plasmatica, ceea ce conduce la cresterea riscului de miopatie, inclusiv de

rabdomioliza. In cazul pacientilor caror li s-a adiminstrat concomitent claritromicina si aceste statine, au existat raportari de rabdomioliza. Daca tratamentul cu claritromicina nu poate fi evitat, terapia cu lovastatina sau simvastatina trebuie suspendata pe durata curei de tratament.

Trebuie manifestata prudenta cand se prescrie claritromicina concomitent cu alte statine. In situatiile in care utilizarea concomitenta a claritromicinei si a statinelor nu poate fi evitata, se recomanda prescrierea

celei mai mici doze disponibile (inregistrata) de statina. Poate fi luata in considerare utilizarea unei statine a carei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatina) (vezi pct. 4.5).

Pacientii trebuie monitorizati in ceea ce priveste aparitia semnelor si simptomelor miopatiei.

Medicamente antidiabetice orale/Insulina

Utilizarea concomitenta a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) si/sau insulina poate determina hipoglicemie semnificativa. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale

Este un risc crescut de hemoragie si de crestere semnificativa a International Normalized Ratio (INR) si a timpului de protrombina atunci cand claritromicina se utilizeaza concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5).

La pacientii care utilizeaza concomitent claritromicina si anticoagulante, trebuie sa se monitorizeze frecvent INR si timpul de protrombina.

Utilizarea oricarui tratament antimicrobian, cum este si claritromicina, in tratamentul infectiei cu H. pylori, poate sa duca la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.

Ca si in cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioada mai lunga de timp determina cresterea numarului de bacterii rezistente la antibiotic si aparitia micozelor. Daca apar suprainfectii, trebuie instituit tratament adecvat.

De asemenea, trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei rezistentei incrucisate intre claritromicina si alte antibiotice macrolide, precum si intre lincomicina si clindamicina.

Excipienti

Klacid granule pentru suspensie orala contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu

trebuie sa utilizeze acest medicament.

Atunci cand se prescrie la pacientii cu diabet zaharat, continutul de zahar trebuie luat in considerare.

Interactiuni
Administrarea urmatoarelor medicamente este contraindicata datorita posibilitatii aparitiei unor reactii adverse grave:

Cisaprida, pimozida, astemizol si terfenadina

La pacientii care utilizeaza concomitent claritromicina si cisaprida s-a raportat cresterea concentratiei plasmatice de cisaprida. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT si aritmii cardiace inclusiv

tahicardii ventriculare, fibrilatii ventriculare si torsada varfurilor. S-au observat reactii adverse similare la pacientii care utilizeaza concomitent claritromicina si pimozida (vezi pct. 4.3).

S-a observat ca macrolidele influenteaza metabolizarea terfenadinei determinand cresterea concentratiilor plasmatice de terfenadina, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT,

tahicardii ventriculare, fibrilatii ventriculare si torsada varfurilor (vezi pct. 4.3). Intr-un studiu la 14 voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de claritromicina si terfenadina a determinat o crestere de doua pana la trei ori a concentratiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei si la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reactii adverse similare au fost observate la administrarea concomitenta a astemizolului cu alte macrolide.

Alcaloizi din ergot

Rapoartele de dupa punerea pe piata au aratat ca administrarea concomitenta a claritromicinei cu ergotamina sau dihidroergotamina a fost asociata cu toxicitate acuta de tip ergot caracterizata prin vasoconstrictie, ischemia extremitatilor si a altor tesuturi inclusiv a sistemului nervos central.

Administrarea concomitenta a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Midazolam administrat pe cale orala

Cand midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicina comprimate (500 mg de doua ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori dupa administrare orala. Administrarea concomitenta de midazolam oral si claritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Efectele altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicina, fenitoina,

carbamazepina, fenobarbital, sunatoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determina scaderea eficacitatii. In plus, poate fi necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentratii care pot sa creasca din cauza inhibitiei CYP3A de catre claritromicina (vezi de asemenea informatii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitenta de rifabutina si

claritromicina determina cresterea concentratiilor serice ale rifabutinei si scaderea concentratiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o crestere a riscului de aparitie a uveitei.

Urmatoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca influenteaza concentratiile plasmatice ale claritromicinei; se recomanda ajustarea dozei de claritromicina sau luarea in calcul a unui tratament alternativ:

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina

Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt

efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina, pot accelera metabolismul claritromicinei si astfel scade concentratia plasmatica a acesteia, in timp ce creste concentratia plasmatica a 14-OH-

claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activitatile

microbiologice ale claritromicinei si ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat in timpul administrarii concomitente a claritromicinei cu inductorii enzimatici poate fi afectat.

Etavirina

Expunerea la claritromicina a fost scazuta de etavirina; cu toate acestea, concentratiile de metabolit activ, 14-OH-claritromicina, au fost crescute. Intrucat 14-OH-claritromicina are o activitate redusa asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totala impotriva acestui patogen poate fi alterata; ca urmare, trebuie luate in considerare alternative la claritromicina pentru tratamentul MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitenta, la 21 voluntari sanatosi, de 200 mg fluconazol zilnic si 500 mg

claritromicina de doua ori pe zi, a determinat cresterea concentratiei minime a claritromicinei in starea de echilibru (Cmin) si a ariei de sub curba (ASC) cu 33% si respectiv 18 %. Concentratia in starea de echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicina nu a fost influentata semnificativ de administrarea

concomitenta de fluconazol. Nu este necesara ajustarea dozei de claritromicina.

Ritonavir

Un studiu farmacocinetic a demonstrat ca administrarea concomitenta de 200 mg ritonavir la opt ore si 500 mg claritromicina la 12 ore a avut ca rezultat inhibitia marcata a metabolismului claritromicinei.

Administrarea concomitenta a ritonavirului duce la cresterea concentratiei maxime (Cmax) a

claritromicinei cu 31%, a concentratiei minime (Cmin) cu 182% si a ariei de sub curba (ASC) cu 77%. S-a observat in primul rand o inhibitie completa a formarii 14-OH-claritromicinei. Deoarece claritromicina

are o fereastra terapeutica larga, nu este necesara ajustarea dozei de claritromicina la pacientii cu functie renala normala. Totusi, la pacientii cu insuficienta renala trebuie luate in considerare urmatoarele ajustari ale dozei: la pacientii cu ClCR intre 30 si 60 ml/minut, doza de claritromicina trebuie scazuta cu 50%. La pacientii cu ClCR sub 30 ml/minut doza de claritromicina trebuie scazuta cu 75%. Doza de claritromicina nu trebuie sa depaseasca 1g/zi atunci cand se administreaza concomitent cu ritonavir.

La pacientii cu functie renala redusa trebuie luata in considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci cand ritonavir se utilizeaza ca potentator farmacocinetic al altor inhibitori de proteaza HIV, inclusiv

atazanavir si saquinavir (vezi in continuare, Interactiuni medicamentoase bidirectionale).

Efectele claritromicinei asupra altor medicamente

Interactiuni legate de izoenzima CYP3A

Administrarea concomitenta a claritromicinei, care, se stie, inhiba CYP3A, cu un medicament metabolizat initial de CYP3A, poate fi asociata cu cresterea concentratiilor medicamentului, acestea determinand

cresterea sau prelungirea efectului terapeutic si aparitia reactiilor adverse ale medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie sa se administreze cu prudenta la pacientii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, mai ales daca substratul pentru CYP3A are un interval de siguranta redus (de exemplu carbamazepina) si/sau substratul este metabolizat preponderent de aceasta izoenzima.

La pacientii care utilizeaza claritromicina trebuie luata in considerare ajustarea dozei si, atunci cand este posibil, monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate initial de CYP3A.

Urmatoarele medicamente sau clasa de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeasi izoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloizii din ergot, lovastatina, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarina vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu: quetiapina), pimozida,

chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam si vinblastina dar aceasta lista nu este exhaustiva. Medicamente care interactioneaza printr-un mecanism similar prin intermediul

altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoina, teofilina si valproat.

Antiaritmice

Dupa punerea pe piata s-a raportat torsada varfurilor pusa in evidenta in timpul administrarii concomitente a claritromicinei cu chinidina sau disopiramida. In timpul administrarii concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizata electrocardiograma in ceea ce priveste

prelungirea intervalului QT. In timpul tratamentului cu claritromicina trebuie, de asemenea, monitorizate concentratiile serice ale chinidinei si disopiramidei.

Au existat raportari post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitenta de claritromicina si disopiramida. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrarii

concomitente de claritromicina si disopiramida. Medicamente antidiabetice orale/Insulina

Impreuna cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida si repaglinida, poate fi implicata inhibitia enzimei CYP3A de catre claritromicina si poate cauza hipoglicemie atunci cand sunt utilizate concomitent. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei.

Omeprazol

La subiectii adulti sanatosi s-a utilizat claritromicina (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg zilnic). Administrarea concomitenta de claritromicina a determinat concentratii plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru crescute (Cmax, ASC0-24 si t1/2 au crescut cu 30%, 89% si respectiv 34%). Valoarea medie a pH-ului gastric in 24 ore a fost de 5,2 atunci cand omeprazol s-a administrat in monoterapie si de 5,7 atunci cand omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicina.

Sildenafil, tadalafil si vardenafil

Fiecare dintre acesti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel putin partial, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibata de administrarea concomitenta de claritromicina.

Administrarea concomitenta a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o usoara crestere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesteraza. Trebuie luata in considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil si vardenafil atunci cand acestea sunt administrate concomitent cu

claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Rezultatele studiilor clinice arata o crestere mica, dar semnificativa statistic (p≤0,05) a concentratiei

plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci cand oricare dintre aceste medicamente se utilizeaza concomitent cu claritromicina. Trebuie luata in considerare reducerea dozei acestor medicamente.

Tolterodina

Metabolismul tolterodinei se face in prima faza prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).

Totusi, in subgrupul populational fara CYP2D6, calea identificata de metabolizare este prin intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populational, inhibarea CYP3A determina concentatii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. In prezenta inhibitorilor de CYP3A poate fi necesara o reducere a dozei de tolterodina, ca de exemplu in cazul utilizarii claritromicinei la populatia cu metabolism scazut prin CYP2D6.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

Atunci cand midazolam se administreaza concomitent cu claritromicina comprimate (500 mg de doua ori pe zi), ASC a midazolamului creste de 2,7 ori dupa administrarea intravenoasa a midazolamului.

Administrarea pe cale bucofaringiana a midazolamului, care poate sunta metabolizarea presistemica a medicamentului, poate avea ca si rezultat probabil o interactiune similara cu cea observata dupa

administrarea intravenoasa de midazolam comparativ cu administrarea orala.

In cazul in care midazolam intravenos se administreaza concomitent cu claritromicina, pacientii trebuie monitorizati atent pentru ajustarea dozei.

De asemenea, aceleasi precautii sunt necesare si pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam si alprazolam. Este putin probabila o interactiune intre benzodiazepinele care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) si claritromicina.

Dupa punerea pe piata, s-au raportat interactiuni medicamentoase si reactii adverse ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenta si confuzie) in cazul administrarii concomitente a claritromicinei cu triazolam. Se recomanda monitorizarea pacientilor in ceea ce priveste cresterea efectelor farmacologice asupra SNC.

Alte interactiuni medicamentoase

Colchicina

Colchicina este substrat atat pentru izoenzima CYP3A cat si pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se stie ca CYP3A si gpP sunt inhibate de claritromicina si de alte macrolide. Atunci cand se

administreaza concomitent claritromicina si colchicina, inhibarea gpP si/CYP3A de catre claritromicina poate duce la cresterea expunerii la colchicina. Utilizarea concomitenta de claritromicina si colchicina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Digoxina

Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se stie, claritromicina inhiba gpP. Atunci cand claritromicina si digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de catre

claritromicina duce la cresterea expunerii la digoxina. In studii de dupa punerea pe piata, s-au raportat

cresteri ale concentratiilor plasmatice ale digoxinei la pacientii care au primit concomitent claritromicina si digoxina. Unii pacienti au avut semne clinice specifice toxicitatii digoxinei, inclusiv aritmie cu

potential letal. La pacientii care primesc concomitent digoxina si claritromicina trebuie monitorizate atent concentratiile plasmatice ale digoxinei.

Zidovudina

La pacientii adulti infectati cu HIV, administrarea concomitenta de claritromicina si zidovudina poate determina concentratii scazute de zidovudina la starea de echilibru. Intrucat claritromicina pare sa interfereze cu absorbtia zidovudinei, forma orala, administrata concomitent, acest lucru poate fi evitat

alternand dozele de claritromicina si zidovudina la intervale de 4 ore. Se pare ca aceasta interactiune nu se intalneste la copiii infectati cu HIV daca utilizeaza claritromicina suspensie orala concomitent cu

zidovudina sau dideoxinozina. Este putin probabila aceasta interactiune atunci cand claritromicina se administreaza prin perfuzie intravenoasa.

Fenitoina si valproat

S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interactiunea intre inhibitorii CYP3A, inclusiv intre

claritromicina si medicamente care nu se considera ca sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu fenitoina si valproat). Se recomanda determinari ale concentratiilor serice ale acestor medicamente atunci cand sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate cresteri ale concentratiilor serice ale acestor medicamente.

Interactiuni medicamentoase bidirectionale

Atazanavir

Atat claritromicina cat si atazanavirul sunt substraturi si inhibitori ai CYP3A, existand dovada

interactiunii medicamentoase bidirectionale. Administrarea concomitenta a claritromicinei (500 mg de doua ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o data pe zi) a dus la cresterea de 2 ori a expunerii la claritromicina si o scadere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicina, cu o crestere cu 28% a ASC a atazanavirului. La pacientii cu functie renala normala, nu este necesara scaderea dozei, luand in considerare fereastra

terapeutica mare a claritromicinei.

La pacientii cu afectare moderata a functiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei intre 30 si 60 ml/min), doza claritromicinei trebuie scazuta cu 50%.

La pacientii cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scazuta cu 75%. Nu

trebuie sa se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicina concomitent cu inhibitorii de proteaza.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomanda precautie in ceea ce priveste administrarea concomitenta de claritromicina si blocante ale canalelor de calciu metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipina, diltiazem) datorita riscului de hipotensiune arteriala. Concentratiile plasmatice de claritromicina precum si cele ale blocantelor canalelor de calciu pot creste datorita interactiunii. La pacientii tratati concomitent cu

claritromicina si verapamil s-au observat hipotensiune arteriala, bradiaritmie si acidoza lactica.

Itraconazol

Atat claritromicina cat si itraconazolul sunt substraturi si inhibitori ai CYP3A, determinand interactiuni medicamentoase bidirectionale. Claritromicina poate creste concentratiile plasmatice ale itraconazolului, in timp ce itraconazolul poate creste concentratiile plasmatice ale claritromicinei. Pacientii care utilizeaza concomitent itraconazol si claritromicina trebuie sa fie monitorizati atent in ceea ce priveste semnele si simptomele determinate de cresterea sau prelungirea efectului farmacologic.

Saquinavir

Atat claritromicina cat si saquinavir sunt substraturi si inhibitori ai CYP3A si s-a dovedit interactiune medicamentoasa bidirectionala.

Administrarea concomitenta de claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) si saquinavir (capsule moi gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sanatosi, a dus la valori ale ariei de sub curba la

starea initiala (ASC) si ale concentratiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% si respectiv cu 187% fata de valorile acestora in cazul administrarii saquinavirului in monoterapie.

Valorile ASC si Cmax ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% fata de valorile acestora in cazul adminitrarii claritromicinei in monoterapie.

Nu este necesara ajustarea dozei atunci cand aceste medicamente in dozele/formele farmaceutice studiate sunt administrate concomitent pentru o perioada limitata de timp.

Observatiile obtinute in urma studiilor privind interactiunile medicamentoase in care s-au utilizat capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor in care se utilizeaza saquinavir capsule gelatinoase tari.

Observatiile obtinute in urma studiilor privind interactiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fara potentator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului in care se administreaza saquinavir concomitent cu ritonavir. Atunci cand saquinavir se administreaza concomitent cu ritonavir, trebuie luate in considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.

Sarcina 
Sarcina

Siguranta utilizarii claritromicinei in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Prin urmare, nu este recomandata utilizarea in timpul sarcinii, fara evaluarea atenta a beneficiilor in raport cu riscurile.

Alaptarea

Siguranta utilizarii claritromicinei in timpul alaptarii nu a fost stabilita. Claritromicina este excretata in laptele matern uman.

Condus auto
Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Inainte ca pacientul sa conduca vehicule sau sa folosesca utilaje, trebuie sa ia in considerare faptul ca in timpul tratamentului pot sa apara ameteala, vertij, confuzie si dezorientare.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Reactiile adverse cele mai frecvente si frecvente legate de tratamentul cu claritromicina, atat la adulti cat si la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greata, varsaturi si modificare a gustului. Aceste reactii adverse sunt de obicei de intensitate redusa si sunt consecvente cu profilul de siguranta cunoscut pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8)

In studii clinice, nu s-au observat diferente semnificative in ceea ce priveste incidenta acestor reactii

adverse gastrointestinale la populatia cu infectii micobacteriene preexistente comparativ cu populatia fara infectii micobacteriene preexistente.

Prezentarea sub forma de tabel a reactiilor adverse

In tabelul urmator sunt prezentate reactii adverse raportate in studii clinice si in experienta de dupa punerea pe piata in care s-a utilizat claritromicina comprimate cu eliberare imediata, granule pentru suspensie orala, pulbere pentru solutie injectabila, comprimate cu eliberare prelungita si comprimate cu eliberare modificata.

Reactiile adverse considerate ca fiind cel putin posibil in legatura cu claritromicina sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente

(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.

1Reactii adverse raportate numai la forma farmaceutica Pulbere pentru solutie injectabila 2Reactii adverse raportate numai la forma farmaceutica Comprimate cu eliberare prelungita 3Reactii adverse raportate numai la forma farmaceutica Granule pentru suspensie orala

4Reactii adverse raportate numai la forma farmaceutica Comprimate cu eliberare imediata

5,7,9,,10Vezi pct a)

6,8.11Vezi pct. c)

c) Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutica injectabila sunt flebita la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de punctionare a venei, inflamatie la locul de injectare.

In unele cazuri de rabdomioliza, claritromicina a fost administrata concomitent cu statine, fibrati, colchicina sau alopurinol (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dupa punerea pe piata, in cazul utilizarii concomitente de claritromicina si triazolam au fost raportate cazuri de interactiuni medicamentoase si efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenta si stare confuzionala). Se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a urmari cresterea efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri rare de prezenta a comprimatelor cu eliberare prelungita de claritromicina in fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacientii cu tulburari gastrointestinale anatomice (incluzand ileostomie sau colonostomie) sau functionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. In unele cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat in fecale in contextul diareei. Se recomanda ca pacientii la

care se gasesc comprimate reziduale in fecale si starea generala nu se amelioreaza, sa utilizeze alta forma farmaceutica de claritromicina (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.

Populatii speciale: Reactii adverse la pacientii imunocompromisi (vezi pct.e).

d. Copii

Studii clinice cu claritromicina suspensie pediatrica au fost efectuate la copii intre 6 luni si 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot sa utilizeze claritromicina suspensie pediatrica.

Este de asteptat ca frecventa, tipul si gravitatea reactiilor adverse la copii sa fie aceleasi cu cele intalnite la adulti.

e. Alte populatii speciale

Pacienti imunocompromisi

La pacientii cu SIDA si alti pacienti imunocompromisi care primesc pentru infectiile cu micobacterii doze mai mari de claritromicina timp indelungat, este deseori dificil sa se faca distinctia intre reactiile adverse asociate utilizarii claritromicinei si semnele determinate de infectia HIV sau de afectiunile intercurente.

La adulti, cele mai frecvente reactii adverse raportate de pacienti care au utilizat 1000 mg si 2000 mg claritromicina doza zilnica totala, au fost: greata, varsaturi, modificare a gustului, durere abdominala, diaree, eruptie cutanata tranzitorie, flatulenta, cefalee, constipatie, tulburari de auz, crestere a valorilor

concentratiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) si transaminazei glutamil piruvice (TGP). Alte evenimente mai putin frecvente au inclus dispnee, insomnie si xerostomie. Incidenta acestor reactii adverse a fost comparabila la pacientii care au utilizat 1000 mg si 2000 mg claritromicina, dar a fost in general de 3 pana la 4 ori mai mare la pacientii care au primit 4000 mg claritromicina doza zilnica totala.

La acesti pacienti imunocompromisi, evaluarile analizelor de laborator au fost efectuate analizand valorile medii fara sa se ia in calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai inalta si cea mai joasa).

Bazandu-se pe acest criteriu, aproximativ 2% pana la 3% dintre pacientii care au utilizat 1000 mg sau 2000 mg claritromicina zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO si TGP si valori anormal de scazute ale numarului de leucocite si trombocite. In cele doua grupuri, un procent mai mic de pacienti au avut, de asemenea, cresterea valorilor concentratiilor azotului ureic sanguin. O incidenta usor crescuta a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu exceptia leucocitelor, a fost observata la pacientii care au utilizat 4000 mg claritromicina zilnic.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj 
Simptome

Rapoartele indica faptul ca se astepta ca administrarea orala de cantitati mari de claritromicina sa produca manifestari gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolara care a ingerat 8 grame de claritromicina si a prezentat alterarea starii mentale, comportament paranoid, hipokalemie si hipoxemie.

Tratament

Reactiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea prompta a medicamentului neabsorbit si masuri de sustinere a functiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se asteapta ca hemodializa sau dializa peritoneala sa modifice semnificativ concentratiile serice de claritromicina.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, lincosamide si streptogramine, codul ATC: J01FA09.

Mecanism de actiune

Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Actiunea antibacteriana este determinata de legarea selectiva de subunitatea ribozomala 50S a microorganismului sensibil, inhiband astfel sinteza proteica intracelulara. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene incluzand

H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C. Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium si M. Intracellulare.

Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai putin activ fata de majoritatea microorganismelor, inclusiv fata de Mycobacterium spp. comparativ cu

claritromicina. O exceptie o constituie Haemophilus Influenzae asupra caruia metabolitul este de 1 pana la 2 ori mai activ decat claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei fata de H. Influenzae este egala sau de doua ori mai mare decat CMI a claritromicinei.

Atat in vitro cat si in vivo, activitatea antibacteriana a claritromicinei este sinergica sau cumulativa activitatii 14-OH claritromicinei, in functie de tulpina bacteriana.

Claritromicina este distribuita excesiv in tesuturile si lichidele organismului. Datorita penetrarii tisulare puternice, concentratiile tisulare de claritromicina sunt mai mari fata de concentratiile plasmatice.

Concentratiile claritromicinei la nivelul amigdalelor si tesuturilor pulmonare sunt de 2 pana la 6 ori mai mari fata de concentratiile plasmatice.

In urma studiilor efectuate cu claritromicina 250 mg administrata de 2 ori pe zi au fost observate urmatoarele concentratii tisulare si plasmatice medii:

Claritromicina se acumuleaza in concentratii mari in macrofagele alveolare, concentratiile de la acest nivel fiind de 100 pana la de 600 ori mai mari fata de concentratiile plasmatice si de 4 pana la de 8 ori mai mari fata de concentratiile de la nivelul lichidului interstitial. In unele cazuri concentratiile plasmatice ale 14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile si nu au putut fi masurate cu

exactitate. Totusi, in general, concentratiile 14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost similare in cazul administrarii comprimatelor filmate si a celor cu eliberare prelungita. Concentratiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea

metabolitului activ se face in procent mai mic fata de claritromicina. Mecanisme de aparitie a rezistentei

Dezvoltarea rezistentei S. pneumoniae, S. Pyogenes si S. Aureus la macrolide apare, in principal, prin doua mecanisme (adica erm si mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomala este impiedicata prin metilarea enzimatica a acestei legaturi (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr) impiedica legarea claritromicinei de subunitatea ribozomala prin pomparea antibioticului in exteriorul celulei. In cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobandire a rezistentei. Mecanismele de dezvoltare a rezistentei sunt eficace in mod similar fata de 14 pana la 15 antibiotice apartinand clasei macrolidelor , inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina si azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistentei la penicilina si la macrolide nu sunt similare.

Trebuie acordata atentie rezistentei incrucisate dobandita prin mecanism erm, intre macrolide (cum este claritromicina) si lincosamide (cum sunt lincomicina si lindamicina).

Claritromicina are efect antibacterian antagonist fata de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in vitro, lincomicina si clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.

Praguri CMI (concentratia minima inhibitorie)

Comitetul European pentru Testarea Susceptibilitatii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru

claritromicina urmatoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:

* Claritromicina este utilizata pentru eradicarea H. Pylori; concentratia minima inhibitorie (CMI) ≤ 0,25 µg/ml care a fost stabilita de Institutul Standardelor Clinice si de Laborator (ISCL) ca punctul de referinta a susceptibilitatii.

Prevalenta dezvoltarii rezistentei poate varia pentru speciile selectate in functie de zona geografica si de timp si sunt de dorit informatii locale referitoare la rezistenta, mai ales in cazul infectiilor severe. La nevoie, trebuie solicitata opinia expertilor cand prevalenta locala a rezistentei este atat de mare incat utilizarea antibioticului este discutabila, cel putin in cazul anumitor tipuri de infectii.

Claritromicina este activa fata de un spectru larg de germeni aerobi si anaerobi, gram-pozitivi si gram-negativi si rezistente la acidul clavulanic.

14- OH claritromicina este mai activa fata de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina. Studiile in vitro au aratat efectul cumulativ fata de H. influenzae al claritromicinei si a metabolitului sau activ. Concentratia minima inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de doua ori mai mica fata de

concentratia minima inhibitorie a eritromicinei.

Proprietati farmacocinetice 

Absorbtie

Datele initiale de farmacocinetica au fost obtinute cu formularile de claritromicina comprimate. Aceste date au indicat ca medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal iar biodisponibilitatea

absoluta a unui comprimat de 250 mg claritromic